Фармакологическое лечение верхних желудочно-кишечных кровотечений при портальной гипертензии началось в 1980 году с применения Преналола. За последние 20 лет тысячи случаев были изучены в отношении различных методов и препаратов для профилактики и лечения верхних желудочно-кишечных кровотечений при портальной гипертензии, с замечательными результатами, устанавливающими место лекарств в профилактике и лечении верхних желудочно-кишечных кровотечений при портальной гипертензии. В данной статье рассматривается фармакологическое лечение разрыва варикозного пищеводного кровотечения при портальной гипертензии. Фармакологическое лечение кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при портальной гипертензии состоит из трех основных компонентов: профилактика начального кровотечения, лечение острого кровотечения и профилактика повторного кровотечения. I. Профилактика первого кровотечения Согласно статистическим данным, ежегодная частота новых варикозных вен пищевода при циррозе составляет около 8%, а кровотечение из разорвавшейся пищеводной вены возникает примерно у 1/3 пациентов с циррозом, а повторное кровотечение может возникнуть у 70% пациентов. Факторы риска, связанные с варикозным кровотечением, включают степень нарушения функции печени, размер варикозных вен и характерные эндоскопические находки, такие как красный знак. Смертность при варикозном кровотечении при циррозе может достигать 50% через месяц после кровотечения, хотя с развитием эндоскопических методов и фармакологического лечения и улучшением условий интенсивной терапии смертность в настоящее время все еще составляет 20%. Профилактика включает хирургическое, фармакологическое и эндоскопическое лечение, из которых хирургическая профилактика кровотечения используется уже редко. Неселективные бета-блокаторы наиболее широко используются в фармакологической профилактике. Неселективные бета-блокаторы (пропранолол, надолол) являются первым выбором профилактической лекарственной терапии, которая действует путем блокирования бета-рецепторов. Надолол имеет более длительный период полувыведения, чем пропранолол, более прост в применении и имеет дополнительное преимущество — не пересекает гематоэнцефалический барьер. Роль неселективных бета-блокаторов в профилактике варикозного кровотечения сравнивалась по меньшей мере в 9 рандомизированных контролируемых исследованиях. Из них одно исследование с 2-летним наблюдением показало снижение относительного риска кровотечения на 45% и снижение заболеваемости и смертности на 20% в группе неселективных бета-блокаторов по сравнению с группой плацебо. Дозу препарата следует определять по изменению артериального давления и частоты сердечных сокращений пациента после приема препарата. Идеально поддерживать частоту сердечных сокращений не менее 55 ударов в минуту и артериальное давление не менее 90 мм рт. ст. для снижения частоты сердечных сокращений пациента на 25%. Однако было высказано предположение, что изменение частоты сердечных сокращений не является критерием эффективности препарата, так как по крайней мере у 30% пациентов, у которых после приема препарата достигается снижение частоты сердечных сокращений, не происходит снижения портального давления, достаточного для предотвращения венозного кровотечения. Увеличение дозы до максимально переносимой в этой группе пациентов повысит эффективность лечения. Примерно у 30% пациентов печеночное венозное клиновидное давление (ПВКД) существенно не снижается при применении пробенецида. Поскольку частота сердечных сокращений не точно отражает изменения ПВКД, было предложено отслеживать изменения ПВКД во время начальной профилактики кровотечений с помощью этого препарата, чтобы убедиться в эффективности лечения. Противопоказаниями к применению неселективных бета-блокаторов являются умеренная или тяжелая застойная сердечная недостаточность, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких и заболевания периферических сосудов, а также относительные противопоказания при инсулинозависимом сахарном диабете. Частота побочных реакций колеблется от 3% до 27%, при этом примерно половине пациентов требуется прекращение приема препарата. К распространенным побочным реакциям относятся недомогание, одышка (обычно связанная с замедлением сердечного ритма), нарушения сна и т.д. Они обычно слабо выражены и улучшаются после прекращения приема препарата. Защитный эффект неселективных бета-блокаторов исчезает после прекращения приема, а риск венозного кровотечения повышается, что требует пожизненного приема. Исследования на животных моделях портальной гипертензии показали, что раннее применение пробенецида улучшает формирование коллатерального кровообращения, предполагая, что использование неселективных бета-блокаторов может помочь предотвратить развитие варикозного расширения вен пищевода. На сегодняшний день нет доказательств того, что лекарства могут предотвратить развитие и прогрессирование варикозного расширения вен пищевода. Помимо неселективных бета-блокаторов, в исследованиях по предотвращению первого кровотечения использовались различные вазодилататоры. Нитраты снижают портальное венозное давление за счет венодилатации, опосредованной оксидом азота, и снижения печеночного синусоидального сопротивления. Одним из наиболее изученных является изосорбида 5-мононитрат, вазодилататор длительного действия, который способен преходящим образом снижать ВРВПГ и варикозное давление в пищеводе. Однако несколько исследований подтвердили, что неселективные бета-блокаторы более эффективны, чем изосорбида 5-мононитрат, в профилактике варикозного кровотечения из пищевода. Поэтому нитраты сами по себе в основном не рекомендуются для профилактики первого варикозного кровотечения, и их применение часто сочетается с неселективными бета-блокаторами. Празозин является блокатором α1-адренергических рецепторов, который значительно снижает печеночное сосудистое сопротивление и, таким образом, HVPG у пациентов с циррозом. Некоторые исследования показали, что при использовании в комбинации с неселективными β-блокаторами его эффект по снижению портального давления более выражен, чем при использовании нитратов в комбинации с неселективными β-блокаторами, но его значительные побочные эффекты, такие как снижение артериального давления, задержка жидкости и повышение давления в правом предсердии Опять же, его использование ограничено. Колистин — центральный альфа2-адренергический агонист, снижающий портальное венозное давление за счет уменьшения портального кровотока и снижения портального сопротивления. Он оказывает несколько более сильное влияние на ВРВПГ, чем пранолол, и о его роли в профилактике варикозного кровотечения известно немного. Комбинация препаратов, которые эффективно снижают портальное венозное давление и уменьшают частоту возникновения кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, может дать лучшие результаты. Наиболее часто используемой комбинацией является неселективный бета-блокатор плюс нитрат, который, вероятно, является одним из наиболее эффективных методов профилактики варикозного кровотечения из пищевода. Эта комбинация дает преимущества в поддержании печеночной перфузии и защите функции печени без снижения кровотока в непарной вене. Исследование, сравнивающее надолол и надолол плюс изосорбида 5-мононитрат, показало снижение риска кровотечения в комбинированной группе без разницы в выживаемости. Другое исследование, в котором сравнивались понеролол и понерол плюс изосорбида 5-мононитрат, не выявило разницы в частоте кровотечений между двумя группами в течение 2 лет наблюдения. Однако все эти исследования подтвердили безопасность комбинации, и лечение не привело к почечной декомпенсации или значительной задержке воды и натрия после длительного применения. Исследования, сравнивающие эффективность неселективных бета-блокаторов, изосорбида 5-мононитрата и эндоскопического лигирования, показали, что неселективные бета-блокаторы и эндоскопическое лигирование одинаково эффективны в предотвращении первого венозного кровотечения, тогда как изосорбид 5-мононитрат несколько менее эффективен. В целом, лечение для предотвращения кровотечения должно быть рассмотрено у пациентов с цирротическими варикозными расширениями пищевода, которые имеют высокий риск кровотечения. Лечением выбора является применение неселективных бета-блокаторов, которые следует назначать на длительный срок пациентам, не имеющим противопоказаний. Для тех, у кого есть противопоказания, кто не переносит неселективные бета-блокаторы или не реагирует на фармакологическое лечение, может быть рассмотрена возможность эндоскопического лечения. Лечение острого кровотечения При лечении кровотечения из разорвавшегося варикозного узла первоочередной задачей является реанимация и все усилия по поддержанию гемодинамической стабильности. Конкретное управление здесь не описывается. Одновременно с реанимацией следует начать целенаправленную фармакологическую терапию. Цель фармакологического лечения — снизить портальное венозное давление и/или вызвать вазоконстрикцию для уменьшения варикозного кровотечения. Препараты, обычно используемые для лечения острого кровотечения при варикозном расширении вен, включают вазопрессин и ингибиторы роста. Вазопрессин уменьшает портальный венозный кровоток и снижает портальное венозное давление за счет сужения висцеральных сосудов. Он контролирует около 60% кровотечений, но не помогает предотвратить повторное кровотечение или улучшить выживаемость. Неблагоприятные эффекты вазопрессина включают гипертонию, брадикардию, сужение коронарных сосудов и снижение сердечного выброса [16]. В этом случае совместное назначение нитроглицерина противодействует сосудосуживающему эффекту вазопрессина на кровообращение организма, а также снижает портальное венозное давление. Триглицерид-лизиновый прессор (терлипрессин) имеет большую продолжительность действия, чем вазопрессин, и меньшую частоту побочных эффектов. Несколько исследований подтвердили значительный гемостатический эффект терлипрессина при венозном кровотечении, который совпадает с эффектом баллонной компрессии. Некоторые данные подтверждают, что применение терлипрессина снижает смертность у пациентов с острым кровотечением при разрыве варикозного узла, причем разница статистически значима по сравнению с применением вазопрессина. Кроме того, терлипрессин оказывает защитное действие на функцию почек и показан пациентам с варикозным расширением вен пищевода при гепаторенальном синдроме. Механизм действия ингибиторов роста и их аналога октреотида до конца не выяснен и может быть направлен на снижение портального кровотока путем блокирования сосудорасширяющего эффекта глюкагона. Другие возможные факторы включают уменьшение объема циркулирующей крови, предотвращение постпрандиального висцерального сосудистого застоя и повышение висцерального сосудистого тонуса. Исследования показали, что ингибиторы роста более эффективны, чем вазопрессин в борьбе с кровотечением, и не уступают по эффективности баллонной компрессионной терапии, эндоскопической склеротерапии и терлипрессину в борьбе с острым венозным кровотечением, при этом частота побочных эффектов значительно ниже, чем у последних. Комбинация ингибиторов роста и эндоскопической склеротерапии оказалась более эффективной, чем лекарства, инъекции склеротерапии или только эндоскопические лигатуры. В целом, преимущество ингибиторов роста заключается в том, что они более безопасны в использовании, поскольку имеют мало противопоказаний и побочных эффектов. Бактериальная инфекция может быть важным предрасполагающим фактором для острого венозного кровотечения. У пациентов с тяжелым варикозным расширением вен и высоким тонусом сосудов высвобождение эндотоксина во время инфекции может спровоцировать кровотечение, вызывая высвобождение эндотелиальных вазоконстрикторных пептидов и циклооксигеназы, что приводит к дальнейшему повышению портального давления и подавлению агрегации тромбоцитов. Наличие инфекции до кровотечения было зарегистрировано у 20% цирротических пациентов, у которых развивается кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а вторичная инфекция после кровотечения — примерно в 50% случаев. Мета-анализ большого количества случаев показал, что профилактическое применение антибиотиков привело к снижению смертности от кровотечений. Поэтому всем пациентам с кровоточащими варикозными расширениями пищевода рекомендуется назначать профилактические антибиотики. В случаях, когда при варикозном расширении вен пищевода существует риск кровотечения, необходимо как можно раньше начать прием вазоактивных препаратов до начала эндоскопического лечения. Лекарственная терапия должна проводиться, даже если эндоскопия не выявила активного кровотечения. Поскольку применение ингибиторов роста так же эффективно, как и склеротерапия, и имеет меньшую частоту побочных эффектов, эндоскопическое лечение может использоваться только в тех случаях, когда медикаментозная терапия не дала результатов, а при необходимости для остановки кровотечения можно временно использовать баллонную компрессию, после чего можно рассмотреть возможность эндоскопического лечения или TIPS. Лечение пациентов с острым кровотечением из разорвавшихся варикозно расширенных вен пищевода в последние годы достигло большого прогресса благодаря развитию медикаментозных и эндоскопических методов лечения. Их лечение начинается с адекватной реанимационной терапии и коррекции коагуляционной дисфункции, а также гемостаза с помощью вазопрессина в сочетании с нитроглицерином или таких препаратов, как ингибиторы роста. Эндоскопические лигатуры и инъекции склеротерапии в основном используются в качестве последующего лечения. Пациентам с варикозным кровотечением из пищевода рекомендуется профилактическое применение антибиотиков. III. Профилактика повторного кровотечения У пациентов с портальной гипертензией варикозно расширенных вен пищевода и желудка вероятность повторного кровотечения после первого кровотечения достигает 70%. Более 50% таких повторных кровотечений происходят в течение 10 дней после первого кровотечения, особенно в течение первых 72 часов. Риск повторного кровотечения постепенно снижается до исходного уровня через 6 недель. К факторам высокого риска повторного кровотечения относятся высокая степень варикозного расширения вен, большой объем первого кровотечения и возраст >60 лет. Смертность через год после первого кровотечения может достигать 70%, а основными причинами смерти являются повторное кровотечение, печеночная недостаточность и вторичная инфекция. Поэтому долгосрочной целью лечения является предотвращение повторного кровотечения и защита функции печени. Неселективные бета-блокаторы не только эффективны в предотвращении первого кровотечения у пациентов с варикозным расширением вен, но и играют важную роль в предотвращении повторного кровотечения у пациентов. Неселективные бета-блокаторы значительно снижают риск раннего повторного кровотечения и должны быть начаты как можно раньше после кровотечения. Результаты мета-анализа показали, что неселективные бета-блокаторы значительно снижают риск повторного кровотечения и улучшают выживаемость. Двухлетнее последующее исследование показало, что риск повторного кровотечения был снижен на 40% при использовании неселективных бета-блокаторов по сравнению с плацебо, от 21% до 72% и от 50% до 80% соответственно, а двухлетняя выживаемость была улучшена на 20%, от 64% до 96% и от 44% до 95% соответственно. В то же время неселективные бета-блокаторы могут аналогичным образом предотвращать повторные кровотечения при кровотечениях, вызванных портальной гипертензивной гастропатией. Согласно современным данным, нет уверенности в том, что сочетание лекарственного и эндоскопического лечения будет более эффективным, а также следует рассмотреть вопрос о стоимости эндоскопического лечения в связи с рецидивами. 459 мета-анализов случаев показали, что лечение неселективными бета-блокаторами плюс склеротерапия оказались более эффективными, чем только неселективные бета-блокаторы, но разница не достигла статистической значимости, и не было разницы в смертности. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование показало, что комбинация эндоскопических лигатур с неселективными бета-блокаторами и тиогликоллатом алюминия была более эффективной в снижении частоты повторных кровотечений, чем эндоскопические лигатуры. В заключение следует отметить, что применение неселективных бета-блокаторов для профилактики варикозного кровотечения значительно снижает риск повторного кровотечения, улучшая при этом выживаемость, и должно приниматься длительно, если у пациента нет противопоказаний. Было высказано предположение, что в начале лечения достаточно только неселективных бета-блокаторов. В качестве профилактики повторного кровотечения более эффективным может быть эндоскопическое лечение в сочетании с неселективным бета-блокатором.