Интерферон-альфа (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2) используются для лечения распространенного рака почки с 1990-х годов. Хотя в целом эти цитокиновые методы лечения менее эффективны, чем таргетные препараты, они все же эффективны у большинства пациентов с метастатической светлоклеточной карциномой. В сочетании с относительно низким уровнем побочных эффектов, относительно низкой ценой и возмещением расходов медицинским страхованием, интерферон-альфа и интерлейкин-2 по-прежнему рекомендуются для лечения распространенного рака почки в Китае.
Интерферон-альфа (ИФН-альфа)
ИФН-α — это естественный гликопротеин, вырабатываемый организмом в ответ на вирусные инфекции и чужеродные антигены, и это первый геномный цитокин, применяемый в клинической практике.
Клинические исследования показали, что средние и высокие дозы ИФН-α (9 млн единиц и более) могут более чем в два раза увеличить выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с плацебо у пациентов с метастатическим раком почки. Клинические результаты особенно хороши у пациентов с почечной светлоклеточной карциномой низкого и промежуточного риска.
Однако эффективность одного только IFN-α в лечении прогрессирующего рака почки ограничена. Зарубежные исследования показали, что бевацизумаб в комбинации с ИФН-α имеет лучшие показатели ремиссии и выживаемости без прогрессирования, чем только ИФН-α. В результате ведущие руководства Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) и Европейской ассоциации урологов (EAU) рекомендовали бевацизумаб в сочетании с ИФН-α в качестве первой линии лечения метастатического рака почки.
Интерлейкин-2 (IL-2)
IL-2 — это лимфоцитарный фактор, вырабатываемый в основном зрелыми Т-лимфоцитами и зависящий от роста и созревания Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Его биологические свойства и клиническое применение широко изучались в течение последних 20 лет. Основные функции IL-2 в иммунной системе включают следующие
IL-2 связывается с рецепторами на поверхности мембраны и активирует Т-лимфоциты и моноциты, что приводит к клональной экспансии антиген-специфических Т-клеток и усилению иммунного ответа.
Стимулирует экспрессию моноцитами других цитокинов, таких как IFN и фактор некроза опухоли (TNF), и способствует секреции других цитокинов.
Усиливает противоопухолевое действие NK-клеток, LAK-клеток (лимфокин-активированных киллерных клеток) и других киллерных клеток.
В клиническом исследовании 255 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получавших высокодозную терапию IL-2, общая частота ответов составила 15%, при этом частота полной ремиссии (полное исчезновение опухоли) составила 7%, а частичной ремиссии (уменьшение опухоли на 30% по сравнению с предшествующим лечением) — 8%.
Стоит отметить, что большинство пациентов, достигших полной ремиссии, выжили в течение длительного времени, т.е. эквивалентно излечению! Можно сказать, что IL-2 является важной вехой в истории прогрессирующего рака почки, поскольку все предыдущие методы лечения, включая химиотерапию, радиотерапию, гормональную терапию и т.д., не дали таких хороших результатов. Благодаря доказанной эффективности высоких доз IL-2 при раке почки, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило «высокие дозы IL-2» в качестве первой линии лечения прогрессирующего рака почки.
Однако для достижения такой эффективности пациенты должны быть достаточно смелыми, чтобы получать высокие дозы IL-2, при этом внутривенные инъекции должны составлять от 600 000 до 720 000 единиц IL-2 на килограмм массы тела каждые 8 часов, в общей сложности 14 инъекций; и лечение должно быть повторено после 10-дневного перерыва. Это очень тяжелая физическая нагрузка, и обычно только очень крепкие пациенты могут выдержать такое лечение.
Побочные эффекты и меры по их устранению
Тяжесть побочных эффектов цитокинов зависит от метода введения, дозы и схемы лечения. Побочные эффекты низких доз IL-2 или IFN-α обычно исчезают сами по себе после прекращения приема препарата или завершения лечения.
К общим клиническим побочным эффектам цитокиновой терапии относятся
Гриппоподобные симптомы: высокая температура, озноб, головная боль, боли в мышцах и т.д. Противовоспалительные болеутоляющие средства и парацетамол могут назначаться в качестве дополнительного лечения или профилактики во время лечения.
Желудочно-кишечные симптомы: тошнота и рвота, которые можно лечить противорвотными препаратами.
Синдром капиллярной утечки: Это наиболее серьезный и пугающий побочный эффект высоких доз IL-2, в основном из-за повышенной сосудистой проницаемости, вызывающей перенос жидкостей организма из внутрисосудистого в межтканевое пространство, что приводит к снижению объема циркулирующей крови, гипотензии, тахикардии, олигурии, асциту, отеку легких, и должен быть оперативно дополнен кристаллоидами, но ограничен до 1~2 литров в день, при необходимости используя альфа-адренергические агонисты Возникновение почечной недостаточности следует предотвращать с помощью альфа-адренергических агонистов, таких как фенилэфрин для повышения артериального давления и допамин для улучшения перфузии крови к почкам.
Инфекция: Заболеваемость составляет 10%-30%, для профилактики инфекции можно использовать антибиотики.
Фатальные побочные реакции, такие как инфаркт миокарда, аритмии и дыхательная недостаточность, возникают у очень небольшого числа пациентов, поэтому перед началом лечения необходимо провести тщательную оценку состояния сердечно-легочной системы пациента, а высокие дозы IL-2 или IFN-α не следует вводить при плохой сердечно-легочной функции в целях безопасности пациента.