Во время полового акта вирус попадает в нормальные клетки через прямой контакт между слизистой поверхностью кожи нормального человека и слизистой поверхностью кожи или выделениями пациента, и вирус размножается и распространяется внутри клеток; этот процесс, острая фаза инфекции, может протекать без каких-либо осознанных симптомов. Местное размножение вируса приводит к инфицированию сенсорных нервных окончаний, после чего происходит ретроаксональное перемещение вируса по сенсорным нервам к нейронам и в дорсальные корешковые ганглии, где он реплицируется в течение короткого времени (2-3 дня), а затем переходит в латентное состояние инфекции. На этом этапе инфицированные клетки не погибают, вирусные гены присутствуют в инфицированных клетках в подавленном состоянии, а выживание и функционирование клеток не нарушается и может продолжаться годами или даже всю жизнь. При соответствующих условиях, таких как травма, менструация и иммуносупрессия, вирус может активироваться и высвобождаться из дорсального корешкового ганглия, инфицируя и разрушая клетки кожи или слизистой оболочки, образуя язвы. Поскольку вирус инфицируется межклеточно и может находиться в латентном состоянии в дорсальном корешковом ганглии, он может в значительной степени уклоняться от иммунного ответа организма, что приводит к рецидивирующим поражениям. Модель латентной инфекции HSV может заключаться в том, что после попадания HSV в нейрон экспрессия важного транскрипционного регулятора, α гена, подавляется, и различные стимулы могут активировать латентный вирусный геном в цикл репликации, который требует участия транскрипционных факторов хозяина в дополнение к увеличению числа копий вирусной ДНК для полной активации вирусного генома, и что активация вирусной репликации приводит к инфекции или нет, зависит от того. Способность вирусной репликации приводить к инфекции зависит от того, есть ли у штамма все необходимые для репликации гены и адекватна ли экспрессия этих генов. Репликация ДНК является решающим фактором в активации латентных вирусов.