С момента своего появления в 1960-х годах леводопа считается первым препаратом, обладающим высокой эффективностью в улучшении клинических симптомов болезни Паркинсона, с быстрым началом действия и быстрым улучшением основных двигательных симптомов: тремора, гипокинезии и тонуса. После более чем 30 лет клинического применения терапия леводопой остается «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона. Однако после десятилетий использования стало ясно, что длительное применение терапии леводопой связано со многими проблемами. Хотя терапия леводопой может улучшить клинические симптомы, заболевание продолжает прогрессировать, а долгосрочные осложнения длительной терапии леводопой могут увеличить степень инвалидности. Как предотвратить и отсрочить возникновение долгосрочных осложнений — это актуальная клиническая проблема, требующая решения. (i) Длительные двигательные осложнения терапии леводопой: У большинства пациентов с болезнью Паркинсона, длительно принимающих леводопу (в Китае доступны две комбинации: Medopa, т.е. добутамин, и Xanax, т.е. таблетки с контролируемым высвобождением карзодопы), развиваются двигательные осложнения, а также психические расстройства, которые влияют на способность пациента достичь большей пользы от терапии леводопой. Дискинезия: речь идет о непроизвольных движениях, связанных с лечением леводопой. К ним относятся дозовая дискинезия, двухфазная дискинезия, внефазная дистония и миоклонус. Наиболее распространенной формой дозового гребневого гетерокинеза являются хореиформные движения, похожие на позднюю дискинезию или дистонию, которые возникают, когда концентрация препарата в плазме самая высокая и клинический эффект наилучший. Двухфазное изокинетическое нарушение чаще всего наблюдается у пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона. Это двигательное расстройство часто возникает, когда концентрация леводопы в плазме крови начинает повышаться, а также когда она начинает снижаться. Обычно это не происходит при пиковых концентрациях в плазме. Дискинезия проявляется в основном в нижних конечностях и носит асимметричный характер. Частота возникновения дискинезии увеличивается с увеличением продолжительности лечения леводопой. Точные данные о заболеваемости разнятся. В целом, примерно у 30-50% пациентов, получающих леводопу более 5 лет, развивается дискинезия, причем у пациентов с ранним началом болезни Паркинсона она развивается чаще и протекает в более тяжелой форме. Пациенты обычно не обнаруживают у себя нарушений при дискинезии и дистонии, и только меньшинство пациентов жалуются на дистонию. Колебания симптомов: после 2-5 лет лечения леводопой примерно у 50% пациентов начинают наблюдаться явления конца дозы: сокращение продолжительности действия одной дозы леводопы, при этом симптомы ухудшаются до приема следующей дозы леводопы; явления «включения и выключения»: непредсказуемое улучшение (включение) и ухудшение (выключение) симптомов. Фаза «включения» характеризуется хорошей реакцией на препарат и может сопровождаться дистонией. Тяжесть симптомов во время «нерабочей» фазы коррелирует с тяжестью самого заболевания. Сообщалось, что частота колебаний симптомов варьируется от семьи к семье. Однако по мере прогрессирования заболевания и увеличения продолжительности лечения начало действия лекарств становится все более медленным (феномен «кик-ин»). Патофизиологические механизмы дискинезии неизвестны. Раньше считалось, что это связано с нейротоксичностью леводопы. Однако на сегодняшний день нет прямых доказательств токсического действия леводопы у людей или в животных моделях болезни Паркинсона. В настоящее время считается, что с двигательными осложнениями связаны два основных фактора: (i) прогрессирование болезни Паркинсона. По мере уменьшения количества дофаминовых нейронов, в стриатуме становится меньше дофаминергических нервных терминалей, что позволяет еще больше уменьшить накопление и регуляцию дофамина; и (ii) импульсная дофаминовая стимуляция. В нормальных условиях дофаминергическая система стимулирует стриатальный дофамин реже, а высокочастотная стимуляция происходит во время запланированных физических упражнений. Межсинаптический дофамин модулируется дофаминергической системой. В случае болезни Паркинсона экзогенная леводопа накапливается за счет поглощения остаточных нервных окончаний. По мере прогрессирования заболевания дофаминовые рецепторы подвергаются прямой дофаминовой стимуляции, интенсивность которой напрямую зависит от концентрации леводопы в плазме крови. Двигательные осложнения возникают из-за длительного экзогенного приема препаратов с коротким периодом полураспада в плазме, таких как леводопа, которые вызывают импульсную дофаминергическую стимуляцию. Некоторые данные свидетельствуют о том, что импульсная дофаминергическая стимуляция, приводящая к вторичным генетическим изменениям и изменениям в проекции нервных волокон, играет важную роль в развитии двигательных расстройств. Поскольку в последние можно вмешиваться путем выбора типа препарата, а также метода введения, импульсная стимуляция дофаминовых рецепторов стала предметом многочисленных исследований… (ii) Непрерывная дофаминергическая стимуляция Как упоминалось выше, отдаленные двигательные осложнения леводопы связаны с дальнейшим сокращением дофаминовых нейронов и импульсной стимуляцией дофаминовых рецепторов стриатума. Поэтому в будущем лечении необходимо как можно чаще использовать непрерывную дофаминергическую стимуляцию, чтобы уменьшить количество импульсов и снизить вероятность моторных осложнений. Исследования показали, что непрерывная внутривенная инфузия или непрерывная кишечная инфузия леводопы улучшает моторные колебания, увеличивает период «включения» и уменьшает аллодинию. Непрерывная внутривенная или подкожная инфузия апоморфина также уменьшала моторные осложнения, что подтверждает теорию о важности непрерывной дофаминергической стимуляции. Исследования на модели крыс с БП, вызванной 6-OHDA, показали, что хроническое введение леводопы приводило к проявлениям, подобным концу действия дозы, и моторному дефициту в модели крыс с БП. Из-за больших различий между грызунами и людьми и относительно большого количества леводопы, содержащейся в модели крыс с БП, исследования проводились на модели обезьян с БП, вызванной MPTP. Хотя патологические изменения были ограничены местом разрушения, обезьянья модель БП реагировала на лечение лекарствами так же, как и пациенты с БП, и поэтому широко используется для оценки действия лекарств. Это говорит о том, что постоянная дофаминергическая стимуляция важна для предотвращения дистонии. В отличие от леводопы, частота возникновения дистонии значительно снижается при длительном применении агонистов дофамина с длительным периодом полураспада, таких как бромокриптин, лопинилол и каберголин. В то время как многократные подкожные инфузии агонистов D1 и D2 с коротким периодом полураспада приводили к тому, что обезьянья модель БП была более склонна к дистонии, продолжительные подкожные инфузии агонистов дофаминовых рецепторов с коротким периодом полураспада приводили к меньшей степени непроизвольных движений, вызванных лекарствами. Все вышеперечисленные исследования подтверждают важность постоянной дофаминергической стимуляции. (iii) Лечение двигательных осложнений Но на сегодняшний день леводопа остается самым эффективным препаратом для лечения болезни Паркинсона, несмотря на ограничения, связанные с отдаленными осложнениями. Как принимать леводопу, добиться относительно непрерывной дофаминергической стимуляции и снизить частоту возникновения лекарственной дискинезии — вопрос, который в настоящее время требует решения. Для тех, кто испытывает двигательные колебания или дискинезию, можно принять следующие меры: (1) найти точку пересечения: достичь большей эффективности, не вызывая дискинезии; (2) увеличить количество доз, уменьшить каждую дозу и сохранить суточную дозу прежней; недостатком этого метода является плохое соблюдение; (3) перейти на лекарственную форму с контролируемым высвобождением; наши предыдущие исследования показали, что переход на таблетки Ксанакс с контролируемым высвобождением улучшил двигательные колебания и увеличил «включение». «период. Однако недостатком является то, что для достижения той же эффективности необходимо увеличить дозу примерно на 26%, что увеличивает нагрузку на пациента; ④ Добавление других препаратов с относительно длительным периодом полувыведения, таких как агонисты дофаминовых рецепторов, для обеспечения относительно непрерывной дофаминергической стимуляции, при этом доза леводопы может быть снижена; ⑤ Добавление ингибитора катехол-окси-метилтрансферазы (КОМТ-I) для увеличения биодоступности леводопы, которая обладает Период полураспада леводопы составляет 1-1,5 часа, и только около 1% леводопы может попасть в мозг после приема одной дозы. После добавления ингибитора периферической декарбоксилазы количество леводопы, попадающей в мозг, увеличивается до 5-10%, и в этом случае COMT становится основным периферическим путем метаболизма леводопы. Исследования показали, что прием леводопы в сочетании с ингибитором КОМТ обеспечивает стабильный уровень леводопы в плазме крови и снижает риск осложнений, связанных с физической нагрузкой. Хирургические методы лечения, такие как деструкция паллидума, луковицы паллидума и терапия глубокой гипоталамической электростимуляции, могут облегчить двигательные расстройства. Несмотря на эффективность в облегчении симптомов, ни один из этих методов не позволяет добиться более эффективного улучшения симптомов, чем леводопа, к тому же они дороги и сопряжены с риском хирургического вмешательства. Именно поэтому очень важно принять ранние меры, чтобы предотвратить возникновение дискинезии. Несколько исследователей изучали применение препаратов леводопы длительного действия, включая таблетки с контролируемым высвобождением Ксанакс и таблетки с пролонгированным высвобождением Мадопар (Мадопар HBS), у пациентов с недавно начавшейся болезнью Паркинсона, но в обоих случаях не было выявлено разницы в частоте и сроках развития двигательных осложнений между группой, принимавшей обычные таблетки леводопы и препарат длительного действия. Исследования концентрации препарата в плазме показали, что фармакокинетика препаратов с обычным и пролонгированным высвобождением была схожей, за исключением того, что пиковые концентрации были немного ниже в таблетках с пролонгированным высвобождением. Напротив, добавление энтокапона привело к снижению дозы леводопы, а фармакокинетические исследования показали, что можно обеспечить более стабильную концентрацию леводопы в плазме, предположительно предотвращая развитие отдаленных двигательных осложнений, хотя клинические доказательства отсутствуют. Агонисты дофамина — это класс препаратов, которые непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы и молекулярная структура которых может быть частично схожа со структурой дофамина. Его преимущества: (i) он действует непосредственно на рецептор; (ii) циркулирующие в плазме аминокислоты не конкурируют с агонистом за поглощение и транспорт в мозг; (iii) перечисленные агонисты имеют длительный период полураспада и обеспечивают непрерывную стимуляцию; и (iv) они не подвергаются окислительному метаболизму и не производят свободных радикалов. Некоторые исследования показывают, что использование агонистов дофаминовых рецепторов на начальном этапе может снизить частоту осложнений при выполнении упражнений. Одно исследование показало, что частота моторных флуктуаций составила 6,1% в группе перголида после одного года лечения и 16,3% через 3 года, по сравнению с 18,5% в группе леводопы после одного года лечения и 32,9% через 3 года. Частота изокинетических нарушений была значительно ниже у тех, кто начал лечение ропиниролом, другим неэрготическим агонистом, с добавлением или без добавления леводопы (20%), чем у тех, кто начал лечение с леводопой (45%). Прамипексол — еще один неэрготичный агонист D2 и D3. Сравнительное исследование (2 года, двойное слепое рандомизированное) показало, что частота моторных флуктуаций в конечной точке исследования составила 28% в группе прамипексола и 51% в группе леводопы, а частота изокинетических нарушений составила 10% в группе прамипексола и 31% в группе леводопы. Механизм, благодаря которому агонисты дофамина уменьшают количество осложнений, может заключаться в том, что агонист длительного действия обеспечивает устойчивую дофаминергическую стимуляцию. Как уже упоминалось выше, двигательные осложнения у пациентов с болезнью Паркинсона обусловлены двумя факторами: прогрессированием заболевания и ограниченной доступностью лечения леводопой. Кроме того, двигательные осложнения чаще возникают в более молодом возрасте начала заболевания, чем в более старшем. Существует ряд стратегий, которые могут быть использованы в клинической практике, чтобы остановить и отсрочить наступление двигательных осложнений, улучшить качество жизни пациента и уменьшить степень инвалидности. Основные стратегии включают: замедление процесса дофаминергического апоптоза, то есть нейропротективную терапию; отсрочку начала приема леводопы у пациентов моложе 65-70 лет; использование относительно низких доз леводопы; использование препаратов более длительного действия для получения устойчивой дофаминергической стимуляции. Использование агониста дофамина или комбинированной леводопы (медроксипрогестерон или ксилазин) плюс кортаин вначале может играть более важную роль в этих стратегиях.