Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Таблетки пропофол тенофовир инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Название препарата]
Общее название: таблетки пропофол тенофовир
Торговое название: Vemlidy®Veladerm®
Английское название: Tenofovir alafenamide tablets
Ханьюй пиньинь: Бинфэнтинуофувэй Пянь
Ингредиенты
Химическое название: Проп-2-ил N-[(S)-({[(2R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил]-оксо}метил)(фенокси)фосфорил]-л-аланиновый эфир, (2E)-бут-2-еновая кислота (2:1)
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C21H29O5N6P-½(C4H4O4)
Молекулярная масса: 534,5
【Свойства】.
Данный препарат представляет собой желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. После удаления покрытия он выглядит белым или небелым. Диаметр таблетки 8 мм, на одной стороне выгравировано «GSI», на другой — «25».
Показания к применению
Таблетки пропофола тенофовира показаны для лечения хронического гепатита В у взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше, весом не менее 35 кг) (см. [Фармакология и токсикология]).
Спецификация
Этот препарат содержит тенофовир пропофол фумарат, 25 мг в виде тенофовир пропофола.
Дозировка]
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
Взрослые и подростки (в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг): одна таблетка один раз в день. Принимать перорально. Принимать во время еды.
Пропущенные дозы
Если доза пропофола тенофовира была пропущена и обычное время дозирования превышено менее чем на 18 часов, пациент должен принять дозу как можно скорее и возобновить обычный график дозирования. Если обычное время дозирования превышено более чем на 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен только возобновить обычный график дозирования.
Если пациента рвет в течение 1 часа после приема таблетки тенофовира с пропофолом, пациент должен принять дополнительную таблетку. Если пациента рвет более чем через 1 час после приема таблетки тенофовира с пропофолом, пациент не должен принимать другую таблетку.
Особые группы населения
Пожилые люди
Корректировка дозы таблеток пропофола тенофовира для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. [Фармакология и токсикология]).
Почечная недостаточность
Не требуется корректировка дозы таблеток пропофола тенофовира для взрослых или подростков (возраст не менее 12 лет и вес не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) ≥ 15 мл/мин или CrCl < 15 мл/мин, получающих гемодиализ.
Таблетки пропофол-тенофовир следует вводить в день гемодиализа, после завершения лечения гемодиализом (см. [Фармакология и токсикология]).
Рекомендации по дозировке для пациентов с CrCl < 15 мл/мин, не получающих гемодиализ, отсутствуют (см. [Фармакология и токсикология]).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы таблеток пропофола тенофовира не требуется (см. раздел [Меры предосторожности] и раздел [Фармакология и токсикология]).
Педиатрическое население
Безопасность и эффективность таблеток Пропофол Тенофовир у детей младше 12 лет или весом < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.
[Неблагоприятные реакции].
Краткое описание профиля безопасности у зарубежных пациентов
Побочные реакции оценивались на основании объединенных данных по безопасности 2 контролируемых зарубежных исследований фазы 3, в которых 866 пациентов с HBV-инфекцией получали пропофол тенофовир 25 мг один раз в день до 96-й недели двойным слепым методом (средняя продолжительность воздействия препарата в слепых исследованиях составила 104 недели). Наиболее часто сообщалось о таких побочных эффектах, как головная боль (12%), тошнота (6%) и усталость (6%). После 96-й недели пациенты продолжали слепое лечение или получали таблетки тенофовира с пропофолом в открытом виде. Никаких других побочных реакций на таблетки пропофола тенофовира не было выявлено в подгруппе испытуемых, получавших таблетки пропофола тенофовира с открытой меткой с 96-й по 120-ю неделю двойного слепого периода (см. [Фармакология и токсикология]).
Сводная таблица побочных реакций
При применении тенофовира с пропофолом у пациентов с хроническим гепатитом В были выявлены следующие побочные реакции (Таблица 1). Ниже перечислены побочные реакции по органам системы организма и частоте возникновения на основании анализа на 96-й неделе зарубежного исследования. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или очень редко (< 1/10 000).
Таблица 1: Побочные реакции, обнаруженные у зарубежных пациентов при применении тенофовира с пропофолом
Система Орган Классификация Частота Неблагоприятные реакции Желудочно-кишечные расстройства Часто диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм Системные расстройства и состояния в месте применения препарата Часто усталость Расстройства нервной системы Очень часто Головная боль Часто головокружение Расстройства кожи и подкожных тканей Часто сыпь, зуд Гепатобилиарные расстройства Часто повышение уровня аланиновой аминотрансферазы Распространенные заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто артралгия Безопасность у пациентов материкового Китая Краткие характеристики
Оценка побочных реакций у пациентов из материкового Китая была основана на данных по безопасности 2 исследований фазы 3 в материковом Китае (227 пациентов из материкового Китая, инфицированных ВГВ, получавших 25 мг тенофовира пропофола один раз в день), проанализированных до 96-й недели. Профиль безопасности пациентов из материкового Китая с инфекцией ВГВ, получавших тенофовир с пропофолом, в целом соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в двух зарубежных исследованиях фазы 3.
Ни один из пациентов в материковом Китае не прекратил лечение пропофолом тенофовиром из-за нежелательных явлений.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после одобрения препарата имеет большое значение. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска от применения препарата. В Китае медицинские работники обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания]
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из перечисленных ниже вспомогательных веществ: альфа-лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк и оксид железа желтый.
Меры предосторожности]
1. Ухудшение гепатита
Внезапное начало после прекращения лечения
Предупреждение: сообщалось об острых обострениях гепатита (обычно связанных с повышением уровня ДНК HBV в плазме крови) у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Большинство случаев заболевания проходят самостоятельно, но после прекращения лечения гепатита В могут возникать тяжелые обострения (в том числе с летальным исходом). Необходимо регулярно контролировать функцию печени путем клинического и лабораторного наблюдения в течение как минимум 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости лечение гепатита В может быть возобновлено.
У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации. Обострения гепатита особенно серьезны и иногда смертельны у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.
Внезапные приступы во время лечения
Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются кратковременным повышением уровня аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. У некоторых пациентов после начала противовирусной терапии может повыситься уровень АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое повышение АЛТ в сыворотке крови обычно не связано с повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом могут подвергаться повышенному риску печеночной недостаточности после прогрессирования гепатита и поэтому должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.
2. передача вируса гепатита В
Пациенты должны быть проинформированы о том, что таблетки пропофол-тенофовир не предотвращают риск передачи ВГВ при половом контакте или заражении крови. Необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
3. пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Нет данных о безопасности и эффективности таблеток пропофола с тенофовиром у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и инфекцией ВГВ по шкале Чайлд-Пью-Теркотта (CPT) > 9 (т.е. класс С). У таких пациентов может быть повышен риск серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные показатели и параметры (см. [Фармакология и токсикология]).
4. молочнокислый ацидоз/тяжелая жировая гепатомегалия
При лечении нуклеозидными аналогами (включая тенофовир дизопроксил фумарат или другие предшественники тенофовира) отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о молочнокислом ацидозе и тяжелой жировой гепатомегалии, включая летальные случаи. Лечение таблетками пропофола тенофовира следует приостановить у любого пациента, у которого клинические или лабораторные данные свидетельствуют о молочнокислом ацидозе или значительной гепатотоксичности (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже если трансаминазы значительно не повышены).
5. почечная недостаточность
Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин
Применение таблеток пропофола тенофовира один раз в день у пациентов с CrCl ≥ 15 мл/мин, но < 30 мл/мин и у пациентов с CrCl < 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, было определено на основании очень ограниченных фармакокинетических данных и моделирования и симуляции. Данные о безопасности применения таблеток пропофола тенофовира для лечения пациентов с HBV-инфекцией с CrCl < 30 мл/мин отсутствуют.
Таблетки пропофол тенофовир не рекомендуется применять у пациентов с CrCl < 15 мл/мин, не получающих гемодиализ (см. [Дозировка]).
6. нефротоксичность
Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате введения тенофовира с пропофолом (см. [Фармакология и токсикология]).
7. пациенты с коинфекцией HBV и вирусом гепатита С или гепатита D
Нет данных о безопасности и эффективности таблеток пропофол тенофовир у пациентов, сочетанно инфицированных вирусом гепатита С или гепатита D. Следует соблюдать рекомендации по комбинированию лекарственных средств для лечения гепатита С (см. [Лекарственное взаимодействие]).
8. коинфекция с гепатитом В и ВИЧ
Таблетки пропофол-тенофовир не рекомендуются для лечения ВИЧ-1 инфекции из-за риска развития резистентности ВИЧ. Безопасность и эффективность таблеток пропофол тенофовир у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ не установлена. Перед началом лечения таблетками пропофола тенофовира все HBV-инфицированные пациенты должны быть протестированы на наличие антител к ВИЧ и, в случае положительного результата, следует использовать соответствующую комбинированную антиретровирусную схему, рекомендованную для пациентов с коинфекцией ВИЧ-1.
9. совместное назначение с другими препаратами
Таблетки пропофол тенофовир не следует сочетать с препаратами, содержащими пропофол тенофовир, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир.
10. непереносимость лактозы
Таблетки Пропофол Тенофовир содержат альфа-лактозу. Поэтому пациентам, страдающим непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или редкой генетической проблемой мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарство.
11. влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Таблетки пропофол-тенофовир не оказывают или оказывают незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения таблетками пропофол-тенофовир отмечались случаи головокружения.
Беременные и кормящие женщины
Беременность
Данные о применении тенофовира с пропофолом у беременных женщин отсутствуют или очень ограничены (менее 300 исходов беременности). Однако существует большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев воздействия), свидетельствующих об отсутствии пороков развития или токсичности для плода/неонатального периода, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.
Что касается репродуктивной токсичности, исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного воздействия (см. [Фармакологическая токсикология]).
Если есть показания, рассмотрите возможность применения таблеток Пропофол Тенофовир во время беременности.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли пропофол тенофовир в человеческое молоко. Однако результаты исследований на животных показали, что тенофовир может выделяться в грудное молоко. Нет достаточной информации о действии тенофовира на новорожденных/младенцев.
Нельзя исключить риск для кормящих детей. Поэтому таблетки пропофол тенофовир не следует применять во время грудного вскармливания.
Фертильность
Нет данных о влиянии таблеток Пропофол Тенофовир на фертильность человека. Исследования на животных не показали вредного влияния пропофола тенофовира на фертильность.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность таблеток Пропофол Тенофовир у детей младше 12 лет или весом < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.
Гериатрическое использование]
Корректировка дозы таблеток пропофола тенофовира для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. [Фармакология и токсикология]).
Лекарственное взаимодействие]
Исследования взаимодействия проводились только среди взрослых.
Таблетки пропофол тенофовир не следует применять в сочетании с лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксил фумарат, пропофол тенофовир или адефовир.
Лекарства, которые могут повлиять на тенофовир пропофол
Пропофол тенофовир транспортируется Pgp и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Ожидается, что индукторы P-gp будут снижать концентрацию пропофола тенофовира в плазме, что может привести к потере эффективности таблеток пропофола тенофовира (см. таблицу 2).
Сочетание таблеток пропофола тенофовира с препаратами, ингибирующими Pgp и/или BCRP, может повысить концентрацию пропофола тенофовира в плазме крови.
In vitro пропофол тенофовир является субстратом для OATP1B1 и OATP1B3. На распределение тенофовира пропофола in vivo может влиять активность OATP1B1 и/или OATP1B3.
Влияние тенофовира пропофола на другие лекарственные препараты
In vitro пропофол тенофовир не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. In vivo он также не является ингибитором или индуктором CYP3A.
In vitro пропофол тенофовир не является ингибитором человеческой уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Неизвестно, является ли пропофол тенофовир ингибитором других ферментов UGT.
Информация о лекарственных взаимодействиях между таблетками пропофола тенофовира и потенциально совместно принимаемыми препаратами представлена в таблице 2 ниже («↑» означает увеличение, «↓» означает уменьшение, «↔» означает отсутствие изменений; «b.i.d.» означает два раза в день, «s.d.» означает разовую дозу, «q.d.» означает один раз в день; «IV» означает внутривенный путь). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с использованием пропофола тенофовира, или на лекарственных взаимодействиях, которые могут возникнуть при использовании таблеток пропофола тенофовира.
Таблица 2: Взаимодействие между Вемлиди и другими лекарствами
Влияние препаратов на уровни лекарств по терапевтическим зонама,b.
Средние коэффициенты (90% доверительный интервал) AUC, Cmax, Cmin для предлагаемого противосудорожного препарата карбамазепина в комбинации с таблетками тенофовира с пропофолом
(300 мг перорально, через день)
Пропофол тенофовир c
(25 мг перорально, с.д.) Пропофол тенофовир
↓ Cmax 0,43 (0,36, 0,51)
↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51)
тенофовир
↓ Cmax 0,70 (0,65, 0,74)
↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81) Комбинация не рекомендуется. Окскарбазепин
Взаимодействие с фенобарбиталом не изучалось.
Ожидается.
↓ Пропофол Тенофовир не рекомендуется сочетать. Взаимодействие с фенитоином не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Мидазолам d
(2,5 мг перорально, ежедневно)
Пропофол тенофовир
(25 мг перорально, каждые сутки) Мидазолам
↔ Cmax 1,02 (0,92, 1,13)
↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23) Для мидазолама (принимаемого через рот или внутривенно) коррекции дозы не требуется. Мидазолам d
(1 мг внутривенно, через день)
Пропофол тенофовир c
(25 мг перорально, каждые сутки) Мидазолам
↔ Cmax 0,99 (0,89, 1,11)
↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14) Антидепрессант сертралин
(50 мг перорально, через день)
Пропофол тенофовир е
(10 мг перорально, каждые сутки) Пропофол тенофовир
↔ Cmax 1,00 (0,86, 1,16)
↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03)
Тенофовир
Cmax 1,10 (1,00, 1,21) ↔ Cmax 1,10 (1,00, 1,21)
AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04)
↔ Cmin 1,01 (0,99, 1,03) Корректировка дозы таблеток пропофола тенофовира или сертралина не требуется. Сертралин
(50 мг перорально, через день)
Пропофол Тенофовир e
(10 мг перорально, каждые сутки) Сертралин
↔ Cmax 1,14 (0,94, 1,38)
↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13) Противогрибковое средство итраконазол
Взаимодействие с кетоконазолом не изучалось.
Ожидается.
↑ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Противоразветвленный бактериофаг рифампицин
Рифапентин
Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Взаимодействие с рифабутином не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Противовирусный препарат против ВГС софосбувир (400 мг перорально, каждые сутки) Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Софосбувир
↔ GS331007 Корректировка дозы таблеток пропофола тенофовира или софосбувира не требуется. Ледипавир/софосбувир
(90 мг/400 мг перорально, каждые сутки)
Пропофол тенофовир f
(25 мг перорально, каждые сутки) Ледипавир
↔ Cmax 1,01 (0,97, 1,05)
↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06)
Cmin 1,02 (0,98, 1,07) ↔ Cmin 1,02 (0,98, 1,07)
Софосбувир.
Софосбувир ↔ Cmax 0,96 (0,89, 1,04)
Софосбувир ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)
GS331007g
Cmax 1,08 (1,05, 1,11) ↔ Cmax 1,08 (1,05, 1,11)
GS331007g ↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10)
Cmin 1,10 (1,07, 1,12) ↔ Cmin 1,10 (1,07, 1,12)
Пропофол тенофовир
Cmax 1,03 (0,94, 1,14) ↔ Cmax 1,03 (0,94, 1,14)
AUC 1.32 (1.25, 1.40) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40)
Тенофовир
↑ Cmax 1,62 (1,56, 1,68)
↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81)
↑ Cmin 1,85 (1,78, 1,92) Корректировка дозы таблеток пропофола тенофовира или ледипавира/софосбувира не требуется. Софосбувир/випатавир
(400 мг/100 мг перорально, каждые сутки) Взаимодействие не изучалось.
Ожидается.
↔ Софосбувир
↔ GS331007
↔ Випатавир
↑ Пропофол тенофовир не требует корректировки дозы таблеток пропофола тенофовира или софосбувира/випатасвира. Софосбувир/випатасвир/воциклиб (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мги перорально, каждые сутки)
Пропофол тенофовирф
(25 мг перорально, каждые сутки) Софосбувир
↔ Cmax 0,95 (0,86, 1,05)
↔ AUC 1,01 (0,97, 1,06)
GS331007g
Cmax ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)
GS331007g ↔ AUC 1,04 (1,01, 1,06)
Випатавир.
Cmax 1,05 (0,96, 1,16) ↔ Cmax 1,05 (0,96, 1,16)
Випатавир ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,07)
Cmin 1,01 (0,95, 1,09) ↔ Cmin 1,01 (0,95, 1,09)
Воксиливир.
Фузиливир ↔ Cmax 0,96 (0,84, 1,11)
Воксиливир ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05)
↔ Cmin 1,02 (0,92, 1,12)
Фоспропатофовир
↑ Cmax 1,32 (1,17, 1,48)
↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61) Корректировка дозы для таблеток пропофола тенофовира или софосбувира/велпатасвира/восревира не требуется. Взаимодействие с растительной добавкой «Зверобой» (Hypericum perforatum) не изучалось.
Ожидается.
↓ Не рекомендуется совместное назначение пропофола с тенофовиром. Оральный контрацептив норгестимат
(0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг перорально, каждые сутки)
Этинилэстрадиол
(0,025 мг перорально, каждые сутки)
Пропофол Тенофовир c
(25 мг перорально, каждые сутки) Норэтиндрон
↔ Cmax 1,17 (1,07, 1,26)
↔ AUC 1,12 (1,07, 1,17)
Cmin 1,16 (1,08, 1,24) ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,24)
Метилнортриптилин
Cmax 1,10 (1,02, 1,18) ↔ Cmax 1,10 (1,02, 1,18)
AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18)
Cmin 1,11 (1,03, 1,20) ↔ Cmin 1,11 (1,03, 1,20)
Этинилэстрадиол
Cmax 1,22 (1,15, 1,29) ↔ Cmax 1,22 (1,15, 1,29)
AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16)
↔ Cmin 1,02 (0,93, 1,12) Корректировка дозы для таблеток пропофола тенофовира или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется. a. Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах
b. Все отсечки по бездействию варьируются от 70% 143%
c. Исследования, проведенные с использованием комбинированных таблеток с фиксированной дозой эмтрицитабина/пропофола тенофовира
d. Один чувствительный субстрат CYP3A4
e. Исследования с использованием комбинированной таблетки с фиксированной дозой эверолимуса/кобицистата/эмтрицитабина/пропофола тенофовира
f. Исследование с использованием комбинированной таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабина/рибивирина/пропофола тенофовира
g. Основные циркулирующие нуклеозидные метаболиты софосбувира
h. Исследования с пропофолом тенофовир 40 мг и эмтрицитабин 200 мг
i. Дополнительные исследования с фосампренавиром 100 мг для достижения ожидаемой экспозиции фосампренавира у пациентов, инфицированных ВГС.
[Передозировка].
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности (см. не [ДОБРОВОЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]).
Лечение передозировки таблеток пропофола тенофовира требует общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Тенофовир может быть эффективно очищен гемодиализом с коэффициентом извлечения около 54%. Неизвестно, может ли тенофовир быть удален при перитонеальном диализе.
Клинические испытания]
Эффективность и безопасность препарата Вемлиди у пациентов с хроническим гепатитом В основана на данных 48 и 96 недель двух рандомизированных, двойных слепых, активных контролируемых исследований GSUS3200108 («Исследование 108») и GSUS3200110 («Исследование 110»), проведенных за рубежом и в материковом Китае. Безопасность Вемлиди была также подтверждена объединенными данными зарубежных пациентов, которые продолжали получать слепое лечение с 96 по 120 неделю в исследованиях 108 и 110, и зарубежных пациентов, которые участвовали в периоде открытой метки в исследованиях 108 и 110 с 96 по 120 неделю (N = 361 продолжали получать Вемлиди; N = 180 перешли с тенофовира дизопроксил фумарата на Вемлиди на 96 неделе).
Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов с уровнем ДНК HBV в плазме крови ниже 29 МЕ/мл на 48-й неделе. Вемлиди соответствовал критериям неперспективности в достижении уровня ДНК HBV ниже 29 МЕ/мл по сравнению с тенофовира дизопроксил фумаратом в зарубежном исследовании.
Клинические данные зарубежных пациентов
В исследовании 108 нелеченые и леченые HBeAg-негативные пациенты из-за рубежа с компенсированной функцией печени были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема Вемлиди (25 мг; N = 285) один раз в день или тенофовира дизопроксил фумарата (300 мг; N = 140) один раз в день. Средний возраст этих пациентов составил 46 лет, 61% — мужчины, 72% — азиаты, 25% — белые и 2% (8 человек) — чернокожие; 24%, 38% и 31% были носителями генотипа В, С и D HBV соответственно. 21% пациентов получали (ранее лечение пероральными противовирусными препаратами, включая энтекавир (N = 41), ламивудин (N = 42), тенофовир дизопроксил фумарат (N = 40). Тенофовир (N = 21) или другие (N = 18)). На исходном уровне средний уровень ДНК HBV в плазме крови составлял 5,8 log10 МЕ/мл, средний уровень АЛТ в сыворотке крови — 94 Ед/л, а у 9% пациентов в анамнезе был цирроз печени.
В исследовании 110 нелеченые и леченые HBeAg-положительные пациенты из-за рубежа с компенсированной функцией печени были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема Вемлиди (25 мг; N = 581) один раз в день или тенофовира дизопроксил фумарата (300 мг; N = 292) один раз в день. Средний возраст этих пациентов составил 38 лет, 64% — мужчины, 82% — азиаты, 17% — белые, 1% (5 человек) — черные. 17%, 52% и 23% пациентов имели генотип HBV B, C и D соответственно. 26% пациентов ранее принимали пероральные противовирусные препараты, включая адефовир (N = 42), энтекавир (N = 117). ), ламивудин (N = 84), телбивудин (N = 25), тенофовир дизопроксил фумарат (N = 70) или другие (N = 17)). На исходном уровне средний уровень ДНК HBV в плазме крови составлял 7,6 log10 МЕ/мл, средний уровень АЛТ в сыворотке крови — 120 Ед/л, а у 7% пациентов в анамнезе был цирроз печени.
Результаты лечения пациентов из зарубежных стран в исследовании 108 и исследовании 110 до 48-й недели представлены в таблицах 3 и 4. Другие исходы для зарубежных пациентов до 96-й недели представлены в таблице 5.
Таблица 3: Параметры эффективности HBV DNA у зарубежных пациентов на 48 неделеа
Исследование 108 (HBeAg отрицательный) Исследование 110 (HBeAg положительный) Вемлиди (N = 285) ИВС (N = 140) Вемлиди (N = 581) ИВС (N = 292) ДНК HBV < 29 МЕ/мл94%93%64%67% Разница в леченииЬ1,8% (95% ДИ = -3,6% до 7,2%) 3,6% (95% ДИ = -9,8% до 2,6%) ДНК HBV ≥ 29 МЕ/мл2%3%31%30% Базовый уровень ДНК HBV
< 7 log10 МЕ/мл
≥ 7 log10 МЕ/мл
96% (221/230)
85% (47/55)
92% (107/116)
96% (23/24) N/AN/A исходный уровень ДНК ВГВ
< 8 log10 МЕ/мл
≥ 8 log10 МЕ/млН/АН/А
82% (254/309)
43% (117/272)
82% (123/150)
51% (72/142) Не лечились нуклеозидом
Лечение нуклеозидами 94% (212/225)
93% (56/60) 93% (102/110)
93% (28/30)68% (302/444)
50% (69/137) 70% (156/223)
57% (39/69) Отсутствие вирусологических данных на 48 неделе 4% 4% 5% 3% Прекращение приема препарата из-за отсутствия эффективности 00< 1%0 Прекращение приема препарата из-за АЭ или смерти 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Прекращение приема препарата по другим причинам d2% 3% 3% 3% 2% Отсутствие данных во время исследования, но продолжающие прием препарата < 1% 1% 1% < 1% 0 N/A = нет Применимо
ТДФ = тенофовир дизопроксил фумарат
a. Отсутствует = не удалось проанализировать.
b. С поправкой на стратификацию по классу исходной плазменной ДНК HBV и статусу лечения пероральными противовирусными препаратами.
c. К субъектам, не получавшим лечения, относятся те, кто получал < 12 недель пероральной противовирусной терапии любым нуклеозидом или нуклеотидным аналогом (включая тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир пропофол).
d. Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия или потери эффективности (например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.).
Таблица 4: Другие параметры эффективности для пациентов за рубежом на 48 неделеа
Исследование 108 (HBeAg отрицательный) Исследование 110 (HBeAg положительный) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) ALT
Нормализация АЛТ (центральная лаборатория)b83%75%72%67% Нормализация АЛТ (AASLD)c50%32%45%36% Серология
Конверсия HBeAg / серологическая конверсия dN/AN/A14% / 10%12% / 8% Конверсия HBsAg / серологическая конверсия 0 / 00 / 01% / 1%< 1% / 0N/A = неприменимо
ТДФ = тенофовир дизопроксил фумарат
a. Отсутствует = не удалось проанализировать.
Центральные лабораторные ULN для ALT следующие: ≤ 43 U/L и ≤ 35 U/L для мужчин в возрасте от 18 до < 69 лет и ≥ 69 лет, соответственно; ≤ 34 U/L и ≤ 32 U/L для женщин в возрасте от 18 до < 69 лет и ≥ 69 лет, соответственно.
c. Популяция для анализа нормализации АЛТ включает только пациентов, у которых АЛТ на исходном уровне превышает стандартный ULN Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) (> 30 U/L и > 19 U/L для мужчин и женщин, соответственно, в соответствии с рекомендациями AASLD 2016 года).
d. Популяция, использованная для серологического анализа, включала только пациентов, которые были положительными по антигену (HBeAg) и отрицательными по антителам (HBeAb) или отсутствовали на исходном уровне.
Опыт зарубежных пациентов через 48 недель в исследовании 108 и исследовании 110
Вирусная супрессия и биохимические и серологические реакции сохранялись на 96-й неделе при продолжении лечения тенофовиром с пропофолом (см. таблицу 5).
Таблица 5: ДНК HBV и другие параметры эффективности у пациентов за рубежом на 96 неделеа
Исследование 108 (HBeAg отрицательный) Исследование 110 (HBeAg положительный) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) HBV DNA < 29 IU/mL90%91%73%75% Исходная HBV DNA
< 7 log10 МЕ/мл
≥ 7 log10 МЕ/мл
90% 207/230)
91% (50/55)
91% 105/116)
92% (22/24) N/AN/A исходный уровень ДНК ВГВ
< 8 log10 МЕ/мл
≥ 8 log10 МЕ/млН/АН/А
84% 260/309)
60% 163/272)
81% (121/150)
68% (97/142) Без нуклеозидной терапииЬ
Получали нуклеозидную терапию 90% 203/225)
90% (54/60) 92% 101/110)
87% (26/30)75% 331/444)
67% (92/137)75% (168/223)
72% (50/69) ALT
нормализация АЛТ (центральная лаборатория)c
Нормализованная АЛТ (AASLD)d
81%
50%
71%
40%
75%
52%
68%
42% Серология
Конверсия HBeAg/сероконверсия
Конверсия/сероконверсия HBsAg
Н/Д
<1%/<1%
Н/Д
0/0
22%/18%
1%/1%
18%/12%
1%/0 Н/Д = не применимо
ТДФ = тенофовир дизопроксил фумарат
a. Отсутствует = не удалось проанализировать
b. К субъектам, не получавшим лечения, относятся те, кто получал < 12 недель пероральной противовирусной терапии любым нуклеозидом или нуклеотидным аналогом (включая тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир пропофол).
ULN для ALT в центральной лаборатории следующие: ≤ 43 U/L и ≤ 35 U/L для мужчин в возрасте от 18 до < 69 лет и ≥ 69 лет, соответственно; ≤ 34 U/L и ≤ 32 U/L для женщин в возрасте от 18 до < 69 лет и ≥ 69 лет, соответственно.
d. Популяция для анализа нормализации АЛТ включает только пациентов, у которых АЛТ на исходном уровне превышает стандартный ULN по AASLD (> 30 Ед/л для мужчин и > 19 Ед/л для женщин в соответствии с рекомендациями AASLD 2016 года).
e. В популяцию для серологического анализа будут включены только те пациенты, у которых антиген (HBeAg) положительный, а антитела (HBeAb) отрицательные или отсутствуют на исходном уровне.
Изменения в измерениях минеральной плотности костной ткани
В обоих исследованиях среднее процентное снижение минеральной плотности костной ткани (МПК; измеряется с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [DXA] бедра и поясничного отдела позвоночника), вызванное приемом тенофовира пропофола, было меньше после 96 недель лечения по сравнению с тенофовира дизопроксила фумаратом.
У пациентов за рубежом, которые продолжили слепое лечение после 96-й недели, среднее процентное изменение BMD в каждой группе на 120-й неделе было таким же, как и на 96-й неделе. В период открытого наблюдения в обоих исследованиях среднее процентное изменение BMD с 96-й по 120-ю неделю составило +0,6% для поясничного отдела позвоночника и 0% для всего бедра у зарубежных пациентов, продолжавших принимать Вемлиди, по сравнению с +1,7% для поясничного отдела позвоночника и +0,6% для всего бедра у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила фумарата на Вемлиди на 96-й неделе. 0.6%.
Изменения показателей функции почек
В обоих исследованиях изменения параметров почечной безопасности под действием тенофовира дизопроксила были меньше после 96 недель лечения по сравнению с тенофовира дизопроксила фумаратом (меньшее медианное снижение оценки CrCl по методу Кокрофта-Голта и меньшее медианное процентное увеличение соотношения ретинолсвязывающего белка мочи к креатинину и β-2 микроглобулина мочи к креатинину) (см. [Предостережение ]).
У пациентов за рубежом, которые продолжали слепое лечение после 96-й недели в исследованиях 108 и 110, изменения параметров почечных лабораторных тестов относительно исходного уровня были сходными в каждой группе на 120-й неделе, как и на 96-й неделе. Среднее (±SD) изменение уровня креатинина сыворотки крови с 96-й по 120-ю неделю у пациентов, продолжавших принимать Вемлиди в течение открытого периода исследований 108 и 110, составило -0,002 (0,10) мг/дл, по сравнению с 0,008 (0,09) мг/дл у пациентов, перешедших с тенофовира дизопроксил фумарата на Вемлиди на 96-й неделе. Медиана изменений в показателе eGFR с 96-й по 120-ю неделю в период открытого наблюдения составила -0,6 мл/мин у пациентов, продолжавших принимать Вемлиди, по сравнению с +1,8 мл/мин у пациентов, перешедших с тенофовира дизопроксил фумарата на Вемлиди на 96-й неделе.
Клинические данные пациентов из материкового Китая
В когорте материкового Китая исследования 108 первичные и пролеченные HBeAg-отрицательные пациенты материкового Китая с компенсированной функцией печени были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения Вемлиди (25 мг) один раз в день или тенофовира дизопроксил фумарата (300 мг) один раз в день. 104 человека получали Вемлиди и 50 человек — тенофовира дизопроксил фумарат. Тенофовир дизопроксил фумарат был назначен 104 испытуемым. Средний возраст составил 43 года, 73% были мужчинами; 45%, 1%, 51% и 1% пациентов имели генотип HBV B, B/C, C и D соответственно.
В когорте материкового Китая в рамках исследования 110 первичные и пролеченные HBeAg-положительные пациенты материкового Китая с компенсированной функцией печени были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо Вемлиди (25 мг) один раз в день, либо тенофовира дизопроксил фумарата (300 мг) один раз в день. 123 человека получали Вемлиди и 57 человек — тенофовира дизопроксил фумарат. Вемлиди был назначен 123 субъектам, а тенофовир дизопроксил фумарат — 57 субъектам. Средний возраст составил 34 года, 73% были мужчинами; 29% и 70% пациентов имели генотип HBV B и C соответственно.
Результаты лечения пациентов из материкового Китая в исследовании 108 и исследовании 110 до 48-й и 96-й недели представлены в таблицах 6 и 7.
Таблица 6: Параметры эффективности HBV DNA для пациентов в материковом Китае на 48-й и 96-й неделеа
Исследование 108 (HBeAg отрицательный) Исследование 110 (HBeAg положительный) Vemlidy (N = 104) TDF (N = 50) Vemlidy (N = 123) TDF (N = 57) Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 ДНК HBV < 29 МЕ/мл 89%92% 98%92%61%79%68%75%95% CI82% до 95%85% до 97%89% до
100%81% до 98%52% до
70%71% до 86%55% до
80%62% до 86% ДНК HBV ≥ 29 МЕ/мл8%3%02%37%18%28%19% Отсутствие вирусологических данных на 48-й и 96-й неделях Прекращение приема препарата в связи с недостаточной эффективностью000000000000Прекращение приема препарата в связи с АЭ или смертью002%2%0000Прекращение приема препарата по другим причинам2%4%04%2%3%4%5% Отсутствие данных во время окна, но продолжающий получать исследуемый препарат 1%1%000000N/A = Не применимо
ТДФ = тенофовир дизопроксил фумарат
a.Отсутствует = Невозможность анализа.
b. Включает пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от АЭ, смерти или отсутствия или потери эффективности (например, отзыв согласия, пропущенные визиты и т.д.).
Таблица 7: Другие параметры эффективности для пациентов в материковом Китае на 48-й и 96-й неделеа
Исследование 108 (HBeAg отрицательный) Исследование 110 (HBeAg положительный) Вемлиди (N = 104) ИВС (N = 50) Вемлиди (N = 123) ИВС (N = 57) Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 Неделя 48 Неделя 96 АЛТ
Нормализация АЛТ (центральная лаборатория)b83%85%86%72%75%85%67%72% Стандартизированная АЛТ (AASLD)c65%65%48%48%59%70%47%53% Серология
HBeAg Конверсия в отрицательный/серологическая конверсия dN/AN/A15%/11%
19%/14%
11%/9%18%/12% Конверсия HBsAg/серологическая конверсия 1%/02%/00/00/00/02%/1%0/00/0N/A = Не применимо
ТДФ = тенофовир дизопроксил фумарат
a. Отсутствует = не удалось проанализировать.
Центральные лабораторные ULN для ALT следующие: ≤ 43 U/L и ≤ 35 U/L для мужчин в возрасте от 18 до < 69 лет и ≥ 69 лет соответственно; ≤ 34 U/L и ≤ 32 U/L для женщин в возрасте от 18 до < 69 лет и ≥ 69 лет соответственно.
Критерии AASLD ALT ULN следующие: >30 Ед/л и >19 Ед/л для мужчин и женщин на исходном уровне, соответственно, согласно руководству AASLD 2016 года.
d. Популяция для серологического анализа включает только тех пациентов, которые являются положительными по антигену (HBeAg) и отрицательными по антителам (HBeAb) или отсутствуют на исходном уровне.
Изменения в измерении минеральной плотности костной ткани у пациентов из материкового Китая
На основании объединенных данных обоих исследований, после 96 недель лечения тенофовир пропофол ассоциировался с небольшим средним процентным увеличением BMD позвоночника относительно исходного уровня и небольшим средним процентным уменьшением BMD бедра относительно исходного уровня у пациентов из материкового Китая, по сравнению со средним процентным уменьшением BMD позвоночника относительно исходного уровня и большим средним процентным уменьшением BMD бедра в группе тенофовира дизопроксил фумарата.
Изменения показателей функции почек у пациентов из материкового Китая
На основании объединенных данных обоих исследований, после 96 недель лечения изменения параметров почечной безопасности были меньше у пациентов из материкового Китая, получавших тенофовир пропофол, по сравнению с тенофовир фумаратом (среднее увеличение сывороточного креатинина было меньше в группе тенофовир пропофола по сравнению с группой тенофовир фумарата, среднее снижение ЭГФР было меньше в группе тенофовир пропофола по сравнению с группой тенофовир фумарата, а мочевой ретинол-связывающий белок и креатинин были меньше в группе тенофовир пропофола по сравнению с группой тенофовир фумарата. Медиана процентного увеличения соотношения мочевого ретинол-связывающего белка и креатинина была меньше в группе тенофовира пропофола, а медиана процентного увеличения соотношения мочевого β2-микроглобулина и креатинина была ниже в группе тенофовира пропофола по сравнению с группой тенофовира фумарата) (посещение [С осторожностью]).
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Механизм действия
Пропофол тенофовир — это фосфорамидитный лекарственный предшественник (аналог 2′-дезоксиаденозинмонофосфата) тенофовира. Пропофол тенофовир поступает в первичные гепатоциты посредством пассивной диффузии и печеночных транспортеров поглощения OATP1B1 и OATP1B3. В первичном гепатоците пропофол тенофовир в основном гидролизуется карбоксилэстеразой 1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир затем подвергается фосфорилированию с образованием фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат интегрируется в вирусную ДНК под действием фермента обратной транскриптазы ВГВ (что приводит к терминации нити ДНК), тем самым подавляя репликацию ВГВ.
Тенофовир обладает специфической активностью против вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ1 и ВИЧ2). Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ, по результатам нескольких тестов, включая анализ митохондриальной ДНК, и не проявляет признаков митохондриальной токсичности in vitro.
Противовирусная активность
Противовирусная активность тенофовира пропофола была оценена в клетках HepG2 против группы клинических изолятов HBV, представляющих генотипы A-H. Значения EC50 (50% эффективной концентрации) для пропофола тенофовира варьировались от 34,7 до 134,4 нМ, при этом среднее значение EC50 составило 86,6 нМ. CC50 (50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2> 44 400 нМ.
Устойчивость к лекарствам
В объединенном анализе зарубежных пациентов, получавших препарат Вемлиди, пациенты с вирусологическим прорывом (ДНК HBV < 69 МЕ/мл с последующими 2 последовательными контрольными визитами с ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл или увеличением на 1,0 log10 или более относительно надирной ДНК HBV), пациенты с ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл (только на 96 неделе) или пациенты с ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл на 24 неделе (только на 25 неделе), или пациенты с ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл на 25 неделе (только на 26 неделе). Анализ последовательностей парных изолятов ВГВ исходного уровня и фазы лечения проводился у пациентов с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл на 96-й неделе или при досрочном прекращении лечения на 24-й неделе или позже. При анализе зарубежных пациентов на 48-й (N = 20) и 96-й (N = 72) неделе в этих изолятах (генотипический и фенотипический анализ) не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к Вемлиди.
Перекрестная устойчивость
Противовирусную активность тенофовира пропофола оценивали в клетках HepG2 против группы изолятов, содержащих мутации ингибитора нуклеозидной (кислотной) обратной транскриптазы. Изоляты HBV, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовиру с пропофолом (изменение EC50 < 2). Изоляты HBV, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V + rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, оставались восприимчивыми к кортикостероиду тенофовиру. Изоляты HBV, экспрессирующие отдельные мутации rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, оставались чувствительными к котинофовиру; однако изоляты HBV, экспрессирующие rtA181V + rtN236T, показали сниженную чувствительность к котинофовиру (изменение EC50 в 3,7 раза). Клиническая значимость этих замен неясна.
Неклиническая токсикология
Неклинические исследования на крысах и собаках показали, что кости и почки являются основными органами-мишенями для токсичности. Снижение этой скелетной токсичности наблюдалось у крыс и собак, когда воздействие тенофовира по крайней мере в четыре раза превышало ожидаемое воздействие после введения тенофовира с пропофолом. Очень слабая гистиоцитарная инфильтрация наблюдалась в собачьем глазу при воздействии, приблизительно в 4 и 17 раз превышающем ожидаемое воздействие пропофола тенофовира и тенофовира после введения, соответственно.
Пропофол тенофовир не был мутагенным или индуцирующим хромосомные поломки при обычном анализе генотоксичности.
Воздействие тенофовира на крыс и мышей после введения тенофовира с пропофолом было ниже по сравнению с тенофовиром дизопроксил фумаратом, поэтому только исследование канцерогенности и перинатально-постнатальное исследование на крысах проводилось с использованием тенофовира дизопроксил фумарата. Обычные исследования канцерогенного потенциала с использованием тенофовира (в форме фумарата) и обычные исследования репродукции и развития с использованием тенофовира (в форме фумарата) или тенофовира с пропофолом не выявили особой опасности для человека. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не выявили влияния на спаривание, фертильность, беременность или параметры плода. Однако в исследовании перинатальной и постнатальной токсичности при материнских токсических дозах тенофовир дизопроксил фумарат снижал индекс жизнеспособности и массу тела детенышей. Длительные исследования канцерогенности при пероральном приеме у мышей показали низкую частоту возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, что, как полагают, связано с более высокими местными концентрациями препарата в желудочно-кишечном тракте при высоких дозах 600 мг/кг/день. Механизм образования опухолей у мышей и его потенциальная значимость для человека не определены.
Фармакокинетика]
Фармакотерапевтическая группа: системные противовирусные препараты, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы; код АТХ: J05AF13.
Поглощение
После перорального приема препарата Вемлиди взрослыми пациентами с хроническим гепатитом В в состоянии голодания пиковые концентрации тенофовира в плазме пропофола наблюдались приблизительно через 0,48 часа после приема. Среднее значение AUC0-24 в стабильном состоянии для тенофовира с пропофолом (N = 698) и тенофовира (N = 856) составило 0,22 мкг-час/мл и 0,32 мкг-час/мл, соответственно, на основании фармакокинетического анализа фазы 3 в популяции больных ХБП за рубежом. Однократная доза Вемлиди, принятая с пищей с высоким содержанием жира, увеличила экспозицию тенофовира в пропофоле на 65% по сравнению с условиями голодания.
Среднее значение AUC0-24 в стабильном состоянии для тенофовира с пропофолом (N = 180) и тенофовира (N = 225) составило 0,17 мкг-ч/мл и 0,26 мкг-ч/мл, соответственно, на основании фармакокинетического анализа фазы 3 в популяции больных ХБП в материковом Китае. Cmax в устойчивом состоянии для тенофовира и тенофовира составила 0,18 и 0,02 мкг/мл, соответственно.
Распространение
Степень связывания тенофовира пропофола с белками плазмы крови человека составила приблизительно 80% в образцах, собранных во время клинических испытаний. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляло менее 0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл.
Биотрансформация
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира пропофола у человека, на долю которого приходится > 80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовир из пропофола метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) через карбоксилэстеразу-1 в гепатоцитах и гистон А в PBMC и макрофагах. In vivo тенофовир пропофола гидролизуется внутриклеточно с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата.
In vitro пропофол тенофовир не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Очень небольшое количество пропофола тенофовира метаболизируется CYP3A4.
Ликвидация
Почечная экскреция интактного пропофола тенофовира является вторичным путем, с выведением с мочой в дозе < 1%. Пропофол тенофовир выводится в основном после метаболизма в тенофовир. Средний период полувыведения тенофола и тенофовира из плазмы крови составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции.
Линейность/нелинейность
Воздействие тенофовира в пропофоле пропорционально дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика в особых группах населения
Возраст, пол и этническая группа
Клинически значимых различий в фармакокинетике в зависимости от возраста или этнической группы выявлено не было. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не были признаны клинически значимыми.
Печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие плазменные концентрации пропофола и тенофовира были ниже соответствующих значений, наблюдаемых у лиц с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками, концентрации несвязанного (свободного) пропофола тенофовира в плазме крови у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью были аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность
В исследовании пропофол тенофовир не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике пропофол тенофовир или тенофовир между здоровыми людьми и пациентами с тяжелым нарушением функции почек (оценка CrCl > 15, но < 30 мл/мин).
Педиатрическое население
Фармакокинетика пропофола тенофовира и тенофовира оценивалась у ВИЧ1-инфицированных подростков, не получающих лечение, которые принимали пропофол тенофовир (10 мг) в виде таблеток с фиксированной дозой комбинированного препарата (E/C/F/TAF; Genvoya) с эверолимусом, кобицистатом и эмтрицитабином. Клинически значимых различий в фармакокинетике пропофола тенофола или тенофовира между ВИЧ1-инфицированными подростками и взрослыми людьми не наблюдалось.
[Хранение].
Хранить при температуре 30°C или ниже.
Упаковка
Бутылки из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), укупоренные полипропиленовой крышкой с непрерывной резьбой, устойчивой к воздействию детей, с вкладышем из алюминиевой фольги с индукционной активацией. Каждая бутылка содержит силикагелевый влагопоглотитель и хлопковую пробку из полиэстера.
Выпускается в следующих упаковках: 1 флакон в коробке, каждый флакон содержит 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
[срок действия
24 месяца
Стандарт
Стандарт регистрации импорта: JX20180150
Номер утверждения
Регистрационное удостоверение на импортный препарат №.
[Производитель
Название компании: Patheon Inc.
Адрес производства: 2100 Syntex Court, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9 Канада
Номер телефона: 001 815-484-8900
Номер факса: 001 815-484-8901
Сообщить о неблагоприятной реакции на лекарство
Контактное лицо: Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Адрес контактного лица внутри страны: 31/F, 1198 Century Avenue, Китай (Шанхай) Пилотная зона свободной торговли
Контактный номер телефона для связи с домашними: 4008201135
СН-МАЙ18-ЕВ-МАЙ18