Влияние лекарств от астмы на ремоделирование дыхательных путей
Бронхиальная астма (астма) — это воспалительное заболевание дыхательных путей с обратимым ограничением воздушного потока, но по мере прогрессирования заболевания и развития воспаления дыхательных путей у большинства пациентов происходит ремоделирование дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных путей может привести к необратимому ограничению воздушного потока, что затрудняет контроль над симптомами астмы. Недавние исследования показали, что воспаление дыхательных путей происходит параллельно с ремоделированием [1], что означает, что ремоделирование дыхательных путей присутствует на ранних стадиях астмы, подчеркивая важность ингибирования ремоделирования дыхательных путей при лечении астмы. В данной статье мы рассмотрим влияние лекарственных препаратов, применяемых в клинической практике для лечения астмы в последние годы, включая глюкокортикоиды, длительно действующие β-2 агонисты (LABA), модуляторы лейкотриенов, анти-Ig-E моноклональные антитела, анти-IL-5 моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы, на процесс ремоделирования дыхательных путей, чтобы получить более полное представление о влиянии фармакологических средств на ремоделирование дыхательных путей и механизмах их действия и, таким образом, помочь оптимизировать лечение. A. Влияние глюкокортикоидной терапии на ремоделирование дыхательных путей
I. Влияние глюкокортикоидной терапии на ремоделирование дыхательных путей
Глюкокортикоид (ГК) является противовоспалительным препаратом первой линии в лечении астмы. Некоторые исследования показали, что после того, как пациенты с астмой достигли уровня контроля с помощью ингаляционной глюкокортикоидной (ИКС) терапии, продолжение приема низких доз ИКС может замедлить развитие ремоделирования дыхательных путей и уменьшить степень ремоделирования дыхательных путей. Влияние ГК на ремоделирование дыхательных путей обсуждается ниже с точки зрения механизмов ремоделирования дыхательных путей.
1. ингибирование утолщения ретикулярной базовой мембраны
Важной особенностью ремоделирования дыхательных путей является субэпителиальный фиброз и утолщение ретикулярной базовой мембраны (РБМ). Уплотнение УКР присутствует у пациентов с различной степенью астмы и напрямую связано с обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью дыхательных путей (ГДП) [2]. В основном это вызвано дисбалансом между синтезом и распадом матрикса из-за повышенной экспрессии TGF-β, матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевого ингибитора металлопротеиназ (ТИМП), а также отложением коллагена.
Еще в 1990-х годах Сонт и др. провели рандомизированное контролируемое проспективное исследование, в котором 75 пациентов с легкой и умеренной астмой лечились ИКС, чтобы проследить изменения в базальной толщине УКР и в толщине УКР через 2 года. На исходном уровне не было значительной разницы в толщине УКР между группами, получавшими лечение ИКС, и контрольной группой. Через 2 года лечения утолщение УКР значительно уменьшилось, а FEV1 увеличился в группе, получавшей ИКС, по сравнению с контрольной группой, а частота обострений астмы была в 1,8 раза ниже в группе, получавшей ИКС, по сравнению с контрольной группой, что подтверждает, что лечение ИКС может контролировать развитие ремоделирования дыхательных путей путем ингибирования утолщения УКР [3]. Wart и др. позже исследовали толщину бронхиального УКР, показатели функции легких, воспаление дыхательных путей и AHR до и после ингаляции высоких доз флутиказона пропионата в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом параллельном исследовании у пациентов с астмой. симптомы хрипов, функция легких и воспаление дыхательных путей значительно улучшились в группе флутиказона после 3 месяцев лечения, но изменений в толщине УКР или AHR не было обнаружено. Уменьшение толщины УКР и увеличение FEV1 в группе, получавшей флутиказон, было обнаружено только после 12 месяцев лечения. Кроме того, было подтверждено, что длительное применение ИКС препятствует утолщению УКР [4].
Исследования Sont, Ward и др. подтвердили, что длительное применение ИКС уменьшает ремоделирование дыхательных путей при астме путем ингибирования утолщения УКР, что противоречит рекомендациям GINA, в которых говорится, что дозу ИКС следует снижать в зависимости от улучшения функции легких и симптомов, приводящих к прекращению лечения. Это противоречит рекомендациям GINA, в которых говорится, что доза ИКС должна постепенно снижаться в зависимости от улучшения функции легких и симптомов, что приводит к прекращению приема ИКС и потере возможности обратить вспять ремоделирование дыхательных путей и AHR у некоторых пациентов.
2. ингибирование пролиферации гладкой мускулатуры дыхательных путей
Увеличение количества гладкомышечных клеток дыхательных путей ASM и фибробластов в проксимальном бронхе также является важной особенностью ремоделирования дыхательных путей. Глюкокортикоиды могут подавлять пролиферацию АОМ либо напрямую, воздействуя на эти клетки, либо косвенно, частично модулируя цитокины [5]. Биопсии крыс с хронической астмой, получавших длительное лечение ИКС, выявили значительное уменьшение толщины АСМ бронхов по сравнению с контролем [6]. Проведя провокацию аллергеном у 14 пациентов с астмой и выполнив фиброоптическую бронхоскопию через 24 часа, Келли и др. обнаружили, что площадь АСМ в дыхательных путях пациентов, получавших лечение будесонидом, уменьшилась по сравнению с контролем, но вызванное аллергеном увеличение количества фибробластов не улучшилось. Поэтому было сделано предположение, что гладкомышечные клетки дыхательных путей могли дифференцироваться в фибробласты и перейти в подслизистый слой, что привело к увеличению количества фибробластов и уменьшению площади ASM. Хотя будесонид уменьшил площадь ASM, он не подавлял увеличение количества фибробластов. Однако будесонид в сочетании с ингаляционной терапией формотеролом значительно снижал количество фибробластов дыхательных путей и препятствовал уменьшению площади ASM, что позволяет предположить, что комбинированная терапия оказывает лучшее противовоспалительное и антиремоделирующее действие, чем только ICS [7]. ремоделирование дыхательных путей, чем только ИКС [7].
3. уменьшение повреждения и отделения эпителиальных клеток бронхов
Повреждение эпителиальных клеток является характерной чертой воспаления и ремоделирования дыхательных путей при астме. Эпителиальные клетки находятся на переднем крае защиты дыхательных путей, и их структурное разрушение и функциональные нарушения лежат в основе воспаления и ремоделирования дыхательных путей при астме.
Существуют различные мнения о роли глюкокортикоидов в повреждении бронхиального эпителия. Культура эпителиальных клеток in vitro показала, что глюкокортикоиды индуцируют апоптоз эпителиальных клеток и продлевают процесс восстановления эпителиального повреждения, что свидетельствует об ингибирующем влиянии гормонов на восстановление эпителиального повреждения [8]. Однако, наблюдая за обнаженными эпителиальными клетками в дыхательных путях морских свинок, было обнаружено, что процесс восстановления эпителиальных клеток все еще мог происходить, когда глюкокортикоиды давались ингаляционно, и поэтому был сделан вывод, что гормоны не влияют на процесс самовосстановления повреждения эпителиальных клеток [9]. Клинические испытания также показали, что количество эпителиальных клеток в образцах мокроты больных астмой, получавших ингаляционный будесонид, значительно увеличилось, что свидетельствует о том, что лечение ИКС благоприятно влияет на восстановление эпителиального повреждения дыхательных путей [10].
4, Ингибирование купулоцитоза/гиперсекреции слизи
Роль купулоцитоза и гиперсекреции слизи при астме неясна. Наличие этих изменений не было подтверждено в дыхательных путях пациентов с легкой и умеренной астмой, но большое количество слизистых пробок, обнаруженных в дыхательных путях некоторых пациентов с тяжелой астмой, говорит о возможном наличии купулоцитоза и гиперсекреции слизи [11]. Избыточное производство и выделение слизи может блокировать дыхательные пути, ухудшая функцию легких и вызывая обструктивную вентиляционную дисфункцию. Существует мало исследований о количестве и функции терапевтических обкладочных клеток. De Kluijver и др. обнаружили, что у пациентов с астмой, получавших в течение 2 недель ингаляции будесонида в низкой дозе, наблюдалось уменьшение количества обкладочных клеток в дыхательных путях по сравнению с холостым контролем [12]. Кроме того, при ингаляции ИКС наблюдалось уменьшение степени хемоза обкладочных клеток дыхательных путей в крысиной модели хронической астмы, что позволяет предположить, что ингаляционное лечение ИКС может оказывать ингибирующее действие на хемоз обкладочных клеток и гиперсекрецию слизи [6].
5 , Ингибирование ремоделирования сосудов
Ремоделирование сосудов у астматиков в основном вызвано ангиогенезом, стимулируемым фактором роста эндотелия сосудов. ИКС могут влиять на ремоделирование сосудов посредством ряда механизмов, включая вазоконстрикцию, торможение хронического воспаления дыхательных путей, торможение выработки преангиогенных цитокинов/воспалительных хемокинов (IL-8, GM-CSF и др.), торможение функции иммунных клеток, экспрессирующих преангиогенные цитокины (IL-8, GM-CSF и др.), и торможение выработки факторов роста сосудов. Функция иммунных клеток (например, базофилов, эозинофилов, макрофагов) и снижение экспрессии VEGF [13]. Chetta et al. обнаружили, что доза ИКС отрицательно коррелировала с кровоснабжением дыхательных путей после ингаляции различных доз ИКС у пациентов с астмой, так что ингаляция высоких доз беклометазона пропионата или флутиказона пропионата значительно снижала связанное с сосудами ремоделирование [14]. Feltis и др. также обнаружили снижение как субэпителиальной сосудистости, так и экспрессии VEGF при бронхоскопии после 3 месяцев лечения флутиказона пропионатом (1500 мг ингаляционно ежедневно) у впервые принимающих гормоны пациентов с астмой [15]. Предполагается, что лечение ИКС может подавлять ремоделирование сосудов при астме и тем самым замедлять прогрессирование ремоделирования дыхательных путей.
II. Влияние ICS в сочетании с LABA на ремоделирование дыхательных путей
Было установлено, что комбинация лечения LABA и ICS более эффективно подавляет выработку фибробластами внеклеточного матрикса по сравнению с монотерапией [16]. Wang Ke и др. обнаружили, что уровни экспрессии MMP-9, TIMP-1 и TGF-β в образцах мокроты больных астмой, получавших ИКС в сочетании с ЛАБА, значительно снизились по сравнению с группой, получавшей ИКС, а толщина стенок дыхательных путей также относительно уменьшилась, что свидетельствует о превосходстве комбинированного лечения в подавлении ремоделирования дыхательных путей [17].
52-недельное параллельное, контролируемое, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование 17 пациентов с астмой, получавших будесонид/формотерол (200/6 мг, два раза в день) и будесонид/формотерол (800/12 мг, два раза в день), выявило значительное уменьшение толщины УКР дыхательных путей в обеих группах лечения разными дозами через 52 недели, и разница между двумя группами была незначительной. значительным [18]. Предполагается, что доза ICS и LABA не является фактором, влияющим на ремоделирование дыхательных путей, и что малые дозы ингаляционных ICS вместо этого более выгодны из-за уменьшения побочных эффектов, и поэтому для контроля возникновения и развития ремоделирования дыхательных путей рекомендуется длительное применение малых доз ингаляционных ICS и LABA.
Влияние модуляторов лейкотриена и антихолинергических препаратов на ремоделирование дыхательных путей
Модуляторы лейкотриенов могут подавлять инфильтрацию эозинофилов в периферической крови, мокроте и образцах БАЛФ. Эозинофилы, в свою очередь, играют важную роль в ремоделировании дыхательных путей у больных астмой, вырабатывая различные воспалительные медиаторы и цитокины (например, TGF-β, VEGF, MMP-9, TIMP-1, IL-13), что приводит к гиперплазии стромы и утолщению УКР [19].Henderson et al. обнаружили, что инфильтрация дыхательных путей эозинофилами при лечении астматических мышей монтелукастом Муз и др. получили аналогичные результаты в повторном тесте и обнаружили значительное снижение отслоения эпителия дыхательных путей у мышей, получавших монтелукаст, по сравнению с контрольной группой [21], предполагая, что лечение монтелукастом подавляет повреждение эпителия дыхательных путей, а также может быть одним из механизмов противовоздушного ремоделирования.
Ацетилхолин способствует ремоделированию дыхательных путей путем увеличения экспрессии сократительного белка ASM, промитотической пролиферации клеток и высвобождения медиаторов воспаления. Влияние клинически широко используемых антихолинергических препаратов, таких как ипратропия бромид и тиотропия бромид, на бронходилатацию было подтверждено при лечении хронической обструктивной болезни легких и астмы, но их влияние на ремоделирование дыхательных путей еще не было продемонстрировано. Bos и др. на модели астмы морской свинки обнаружили, что лечение тиотропием полностью подавляло гипертрофию слизистых желез бронхов и частично подавляло утолщение АОМ, экспрессию сократительных белков, дыхательные пути. пролиферацию эозинофилов и купферовских клеток, что предполагает ингибирующий эффект на ремоделирование дыхательных путей [22]. Аналогичные результаты были подтверждены в повторных испытаниях на мышиных моделях и дополнительно показали, что тиотропий облегчает АХР путем снижения экспрессии Th2 цитокинов (например, TNF-β) [23]. Однако необходимо дальнейшее подтверждение в дополнительных проспективных клинических исследованиях.
IV. Влияние анти-IgE моноклональных антител на ремоделирование
IgE связывается с тучными клетками и регулирует дегрануляцию тучных клеток, что приводит к метаплазии I типа. Последующая активация В- и Т-клеток, базофилов, фибробластов, АСМ и эпителиальных клеток, среди прочих, высвобождает множество цитокинов и медиаторов воспаления, которые усугубляют воспаление и ремоделирование дыхательных путей. Омализумаб, гуманизированное моноклональное антитело IgG1 (IgG1 mAb), связывается с Fc-фрагментом циркулирующего свободного IgE, блокирует его связывание с тучными клетками, базофилами и дендритными клетками, снижает уровень циркулирующего IgE и понижает экспрессию рецепторов IgE, тем самым подавляя метапластический ответ [24].
Существует множество исследований по подавлению воспалительной реакции дыхательных путей омализумабом, но мало исследований по влиянию на ремоделирование дыхательных путей. Huang et al. обнаружили in vitro в культивируемых эпителиальных клетках бронхов, что лечение омализумабом значительно снижает выработку предвоспалительных цитокинов и факторов роста (например, TNF-α, TGF-β), тем самым подавляя процесс ремоделирования дыхательных путей [25]. Кроме того, Zietkowski и др. обнаружили значительное снижение уровня констриктора эндотелия сосудов в экспираторном конденсате после 1 года лечения омализумабом у пациентов с тяжелой персистирующей астмой [24]. Сосудистый эндотелиальный констриктор — это фактор роста, секретируемый фибробластами, который способствует ремоделированию сосудов и дыхательных путей.
V. Влияние анти-IL-5 моноклонального антитела на ремоделирование дыхательных путей
Flood-Page и др. обнаружили, что лечение больных астмой анти-IL-5 моноклональным антителом (меполизумаб) уменьшило количество эозинофилов в ткани дыхательных путей примерно на 50%, а также экспрессию сухожильных гликопротеинов, гликанов базальной мембраны и преколлагена III в РБМ бронхов. и экспрессии проколлагена III, что свидетельствует об ингибирующем влиянии на ремоделирование дыхательных путей, однако изменений в функции легких обнаружено не было [26]. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое параллельное исследование, в котором подходящая популяция пациентов была отобрана по высоким критериям (рецидивирующие эпизоды хрипов, несмотря на высокодозную глюкокортикоидную терапию, наличие стойкой инфильтрации эозинофилами дыхательных путей и фракция эозинофилов в мокроте >3%), показало, что применение меполизумаба значительно снижает частоту обострений астмы, а также количество эозинофилов в мокроте и БАЛФ. Частота обострений астмы и количество эозинофилов в мокроте и БАЛФ значительно снизились, а площадь стенок дыхательных путей и общая площадь дыхательных путей значительно увеличились [27], что позволяет предположить, что лечение меполизумабом может способствовать улучшению функции легких. Кроме того, Nair и др. обнаружили слабое увеличение FEV1 после лечения меполизумабом [28].
Кроме того, была продемонстрирована роль ингибиторов тирозиновых протеаз (например, эрлотиниб, иматиниб) в лечении онкологии, но их роль в лечении астмы неясна. kung et al. проводили лечение эрлотинибом сенсибилизированных овальбумином норвежских крыс и обнаружили снижение отложения коллагена и толщины ASM вокруг дыхательных путей, снижение перибронхиального ангиогенеза и снижение уровня Th2 цитокинов (включая IL-4, IL). -5, IL-10, IL-13, TNF-α, TGF-β) были значительно снижены и улучшили AHR, что позволяет предположить, что эрлотиниб оказывает ингибирующее действие на ремоделирование дыхательных путей [29]. Однако соответствующих исследований мало, и для дальнейшего изучения этого вопроса необходимы дополнительные исследования.
В целом, возникновение и развитие ремоделирования дыхательных путей может в конечном итоге привести к неполному обратимому ограничению воздушного потока у пациентов с астмой, что может затруднить контроль симптомов астмы. В процессе лечения астмы такие препараты, как глюкокортикоиды, LABA и модуляторы лейкотриена, могут препятствовать возникновению и развитию ремоделирования дыхательных путей путем подавления утолщения УКР, пролиферации ASM и экспрессии воспалительных факторов, снижения уровня циркулирующего IgE, а также уменьшения количества и подавления функции эозинофилов, что способствует ранней профилактике и лечению ремоделирования дыхательных путей у пациентов с астмой и, в конечном итоге Лечение астмы может быть оптимизировано.