Обзор
Аутосомно-рецессивное лизосомальное заболевание, часто проявляющееся поражением нескольких органов, в основном в виде задержки роста, бледности и болей в костях, связанное с вариантом гена глюкоцереброзидазы, которое поддается медикаментозному и хирургическому лечению для облегчения симптомов и контроля заболевания.
Определение
Болезнь Гоше, известная также как глюкоцереброзидазный и цереброзидный ретикулоэндотелиоз, является наиболее распространенной формой аутосомно-рецессивной лизосомной болезни хранения, характеризующейся поражением множества органов и широким спектром симптоматики, причем чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее симптомы.
Это редкое заболевание, не поддающееся лечению, но активное лечение может помочь улучшить клинические симптомы и продлить время выживания.
Классификация
Болезнь Госгеймера можно разделить на следующие 4 типа в зависимости от того, вовлечена ли в процесс нервная система или нет.
Тип I
Невропатический, наиболее распространенный подтип, характеризующийся медленным прогрессированием и поражением скелета у большинства пациентов.
Он может развиваться во всех возрастных группах, причем у 2/3 пациентов заболевание развивается в детском возрасте.
Прогноз хороший, а долгосрочная выживаемость высокая.
Тип II
Это острый нейропатический тип, который прогрессирует быстрее и встречается реже.
Обычно он развивается в неонатальном периоде до младенчества, и большинство пациентов умирает в возрасте до 2-4 лет.
Тип III
Хроническая или подострая нейропатия, чаще встречающаяся в Северо-Восточной Азии.
Обычно развивается в детском возрасте, имеет медленное прогрессирование и прогноз между I и II типами.
Редкие подтипы
Редкие подтипы, такие как перинатальный летальный тип и сердечно-сосудистый тип, встречаются в клинической практике крайне редко.
Болезнь
Болезнь Госгеймера — редкое заболевание, распространенность которого варьирует в зависимости от региона, а по данным систематического анализа заболеваемость составляет от 0,7 до 1,75 на 100 тыс. человек в мире, что делает его одним из наиболее распространенных заболеваний лизосомальной системы хранения в мире.
Распространенность различных подтипов в мире значительно варьирует: на долю I типа приходится более 90% пациентов в Европе, Америке и на Ближнем Востоке, а на долю III типа — более 30% пациентов в Северо-Восточной Азии, включая Китай, Японию и Южную Корею.
Причины
Причины
Болезнь Госгеймера — аутосомно-рецессивное заболевание, причинный ген находится на аутосомах, родители больных обычно не имеют симптомов заболевания и являются носителями причинного гена.
Частота заболевания увеличивается у детей, в семьях которых есть заболевшие.
Патогенез
Основной патогенез заболевания заключается в том, что мутация в гене глюкоцереброзидазы приводит к дефициту β-глюкозидазы, в результате чего глюкозиды откладываются в цитоплазме клетки с образованием типичных клеток-накопителей, называемых «клетки Госсипола», а клетки Госсипола накапливаются в органах и тканях, таких как печень, селезенка, легкие, кости и мозг, что приводит к развитию заболевания.
Симптомы
Госсиполез часто сопровождается поражением нескольких органов, включая печень, селезенку, кости, легкие и головной мозг, причем симптомы разных типов отличаются друг от друга.
Тип I
Начало заболевания при этом типе коварное и медленное, в основном в детском возрасте, а также у взрослых. Тяжесть симптомов сильно варьирует, обычно чем раньше начало заболевания, тем тяжелее симптомы.
Органные проявления
Яркими проявлениями являются увеличение печени и селезенки, причем наиболее выражена спленомегалия.
Клинические проявления нетипичны, часто обнаруживаются при физикальном обследовании, при явном увеличении могут наблюдаться вздутие эпигастральной области и давящие боли.
Гематологические проявления
Основными признаками являются тромбоцитопения и анемия.
Анемия проявляется в основном бледностью и утомляемостью.
Тромбоцитопения может сопровождаться носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен и синяками на коже.
Скелетные проявления
Часто наблюдаются острые или хронические диффузные боли в костях, которые могут нарушать повседневную деятельность и приводить к инвалидности.
На ранней стадии поражаются в основном поясничные позвонки, эпифизы и диафизы длинных костей, а на средней и поздней стадиях могут вовлекаться эпифизы и метафизы.
Другие проявления
У некоторых детей могут поражаться легкие, что проявляется в основном в виде интерстициального заболевания легких, солидных изменений в легких, легочной гипертензии и т.д., часто проявляющихся слабостью, кашлем, одышкой и т.д. У детей также может наблюдаться задержка роста.
У детей также может наблюдаться отставание в росте и развитии: около 40% детей имеют недостаточный вес, более чем у 2/3 детей отмечается замедленный рост. У подростков без лечения может наблюдаться значительная задержка полового созревания.
Тип II
Этот тип встречается относительно редко и характеризуется ранним быстро прогрессирующим неврологическим поражением, часто в младенческом возрасте, с быстрым прогрессированием и высоким уровнем заболеваемости и смертности, причем смерть обычно наступает в возрасте 2-4 лет.
У детей грудного возраста в основном наблюдаются двустороннее фиксированное косоглазие, птоз, ограничение подвижности глаз, затруднения при сосании и глотании, судороги и мозоли (тело отклонено назад, как лук).
У детей с тяжелой формой заболевания могут развиваться контрактуры суставов с выраженным ограничением их подвижности.
Тип III
Заболевание обычно начинается в детском возрасте и прогрессирует медленно.
Ранние проявления сходны с таковыми при типе I. Постепенно у детей развиваются судороги, нарушения горизонтальных движений глаз, атаксия — неустойчивая походка и падения.
Кроме того, у детей может наблюдаться задержка развития и умственная отсталость.
Консультация
Медицинский факультет
Педиатрия
Детям с такими симптомами, как бледность, утомляемость, кровотечения из кожи и слизистых оболочек, боли в костях, задержка роста, нарушение горизонтальных движений глаз, неустойчивая походка, рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу.
Гематология
Дети с такими симптомами, как бледность, утомляемость, кровотечения из кожи и слизистых оболочек, боли в костях и т.д., могут быть направлены в отделение гематологии, которое может быть задействовано совместно с другими отделениями.
Подготовка
Консультация: регистрация, подготовка информации, часто задаваемые вопросы
Советы врачу
Рекомендуется носить одежду, которую можно легко надевать и снимать во время осмотра врачом.
Родители могут вести подробную запись симптомов, которые испытывает ребенок, чтобы врач мог ориентироваться при постановке диагноза.
Контрольный список для подготовки
Список симптомов
Особое внимание следует уделить времени появления симптомов, особым проявлениям и т.д.
Есть ли симптомы бледности и утомляемости?
Имеются ли симптомы носового кровотечения, кровоточивости десен и синяков на коже?
Имеются ли симптомы боли в костях?
Нормально ли ребенок ест? Есть ли трудности с сосанием и глотанием?
Есть ли такие симптомы, как неуверенная походка и легкое падение?
Замедлен ли рост и вес ребенка?
Контрольный список медицинских данных
Страдал ли кто-нибудь в семье болезнью Госгеймера?
Диагноз
Основание для диагноза
история болезни
В семейном анамнезе имеется болезнь Госгеймера.
Клинические проявления
У пациентов часто наблюдаются бледность, утомляемость, кровотечения из кожи и слизистых оболочек, боли в костях.
У детей болезнь может сопровождаться задержкой роста, эпилепсией, нарушениями горизонтальных движений глаз, неустойчивой походкой.
При физикальном обследовании можно обнаружить гепатоспленомегалию, слегка бледные слизистые оболочки губ и рта, конъюнктиву век, отставание детей в росте и развитии от сверстников.
Лабораторные тесты
Тест на активность ферментов
Тест на активность глюкозаминидазы является золотым стандартом диагностики болезни Госгеймера.
Диагноз болезни Госгеймера подтверждается при снижении активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови или фибробластах кожи до менее чем 30% от нижней границы нормы.
Генетическое тестирование
Даже у тех пациентов, у которых диагноз подтверждается активностью фермента, для уточнения типа варианта рекомендуется проведение расширенного генетического тестирования.
Глюкоцереброзидаза расположена на 1q21, и генетический анализ мутантного типа может быть использован для определения прогноза заболевания.
Исследование костного мозга
При морфологическом исследовании костного мозга обнаруживаются характерные клетки, известные как «клетки Гошера», которые могут помочь в диагностике заболевания.
«Клетки Гошера имеют крупные размеры, эксцентричное ядро, конденсированный хроматин и цитоплазму, что придает им вид «луковой кожицы».
Тесты на биомаркеры
Хитозаназа и глюкозилсфингозин являются важными биомаркерами госсипоза и могут использоваться для подтверждения диагноза госсипоза и для последующего мониторинга.
Повышенные концентрации глюкозилсфингозина и хитозаназы могут быть обнаружены и использованы для подтверждения диагноза госсипоза.
Электроэнцефалография
Электроэнцефалография позволяет выявить неврологическую инфильтрацию на ранней стадии.
У пациентов с неврологическим поражением может наблюдаться медленный волновой фон, спайк-волны и острые волны.
Повышение порогов слуховых вызванных потенциалов ствола мозга и нарушение подвижности глаз при нейроофтальмологическом обследовании у пациентов без неврологических симптомов могут свидетельствовать о раннем неврологическом поражении.
Другие
Обычные анализы крови и биохимия крови обычно показывают снижение гемоглобина, тромбоцитопению, дислипидемию (например, снижение уровня холестерина в крови, снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А) и повышение ферритина в сыворотке крови.
Визуализация
Ультразвуковое исследование
Позволяет оценить размеры печени и селезенки.
Увеличенные печень и селезенка видны при абдоминальном УЗИ.
КТ
Количественная компьютерная томография скелета позволяет точно оценить плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника у детей и ответ на лечение.
КТ брюшной полости может выявить гепатоспленомегалию, изменения плотности печени и селезенки, а также поражение лимфатических узлов.
КТ грудной клетки может выявить утолщение межлобулярных перегородок легких, изменения, напоминающие стекло, ретикулярно-узловатые инфильтраты, задержку воздуха и бронхоэктазы.
Рентгеновская пленка
Основными объектами исследования являются позвоночник и длинные кости нижних конечностей.
При исследовании выявляются истончение костной ткани, колбовидная деформация и снижение плотности эпифизов длинных костей, истончение костного кортекса и т.д.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
При МРТ позвоночника и бедренной кости можно увидеть раннюю костную мозоль на Т1-взвешенном изображении, снижение сигнала на Т2-взвешенном изображении, повышение сигнала на Т2-взвешенном изображении последовательности подавления жира.
При МРТ брюшной полости можно увидеть гепатоспленомегалию и очаги поражения, поражение лимфатических узлов и т.д.
Дифференциальный диагноз
Талассемия
Сходство: оба заболевания имеют бледность, гепатоспленомегалию.
Отличия: у детей с талассемией имеются характерные для талассемии признаки: легкая желтуха, увеличенный череп, приподнятый лоб, высокие скуловые кости, провалившаяся переносица, увеличение расстояния между глазами. Лабораторные исследования, тесты на активность ферментов и другие тесты помогают в дифференциации заболевания.
Хронический гранулоцитарный лейкоз
Сходство: в обоих случаях наблюдаются бледность, утомляемость, потеря веса, спленомегалия.
Отличия: при исследовании костного мозга детей с хроническим гранулоцитарным лейкозом отмечается чрезвычайно активная пролиферация ядросодержащих клеток, с преобладанием гранулематозной гиперплазии, а цитогенетическое исследование позволяет обнаружить маркерную хромосому Ph хронического гранулематозного лейкоза более чем у 90% детей.
Лечение
Цель лечения: уменьшение симптомов, контроль прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни с помощью лечения.
Принцип лечения: основным является симптоматическое лечение, а в последние годы также разработаны заместительная ферментная терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, субстрат-редуцирующая терапия, молекулярная шаперонная терапия и другие методы лечения.
Медикаментозная терапия
Заместительная ферментная терапия
Она позволяет значительно улучшить симптомы заболевания у больных I и III типа, облегчить боли в костях, поддержать нормальный рост и развитие, улучшить качество жизни, причем чем раньше начато лечение, тем выше его эффективность.
В настоящее время в Китае одобрены и продаются препараты имиглюцераза и вилаглюцераза альфа.
Врачи подбирают соответствующие препараты, схему лечения и т.д. в зависимости от возраста пациента, тяжести и прогрессирования заболевания.
Противоэпилептические препараты
В зависимости от типа эпилептических припадков и изменений ЭЭГ у детей подбирается соответствующее лечение противоэпилептическими препаратами.
Обычно используются такие препараты, как вальпроевая кислота, ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин и др.
Другие
Детям с тяжелыми костными заболеваниями и низкой плотностью костной ткани может быть рекомендовано лечение в комбинации с бисфосфонатами (например, алендронат, клодронат и т.д.). У детей также могут применяться препараты кальция и витамина D3.
При выраженной боли можно с осторожностью применять нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ацетаминофен и ибупрофен.
Хирургия
Спленэктомия
Спленэктомия обычно не рекомендуется детям с болезнью Госгеймера.
Спленэктомия может спасти жизнь детям, которые не могут получать заместительную ферментную терапию при наличии тяжелых симптомов сдавления селезенки, угрожающей жизни цитопении и других осложнений.
Передовые методы лечения
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Успешная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может исправить дефекты ферментов, улучшить кровотечение и анемию, уменьшить размеры печени и селезенки у детей с болезнью Госгеймера.
Имеются сообщения об успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с болезнью Госгеймера в Китае, однако опыт требует дальнейшего накопления. Риски, связанные с лечением, высоки, возможны серьезные осложнения в последующем, поэтому необходимо адекватно взвесить все «за» и «против», а также пользу и риск.
Субстрат-снижающая терапия
Механизм действия субстрат-редуктазной терапии заключается в ингибировании образования субстратов и непосредственном снижении их накопления в клетках.
В настоящее время эта терапия доступна только для взрослых, но не для детей.
Молекулярная шаперонная терапия
Молекулярный шаперон — это небольшое молекулярное соединение, способное связываться с неправильно сформованными белками и способствовать их реверсии или правильному созреванию, обладающее свойствами равномерного распределения по тканям и способное проникать через гематоэнцефалический барьер.
В некоторых клинических исследованиях сообщалось о потенциальной эффективности амброксола гидрохлорида в качестве лекарственного молекулярного шаперона при лечении болезни Госгеймера за счет повышения активности глюкозинолатов, однако это применение еще не разработано и находится в стадии изучения.
Прогноз
Излечение
Болезнь Госгеймера трудно поддается лечению. Болезнь Госгеймера I типа имеет благоприятный прогноз, некоторые дети после лечения доживают до взрослого возраста.
Прогноз при болезни Госгеймера II типа неблагоприятный, и дети с тяжелой формой заболевания обычно умирают в возрасте 2-4 лет.
Прогноз при болезни Госгеймера III типа находится между I и II типами.
Опасности
Люди с болезнью Госгеймера испытывают боли в костях, усталость и слабость, судороги, что может серьезно повлиять на повседневную жизнь.
Дети могут страдать задержкой роста и умственной отсталостью, что может повлиять на их учебу и последующую жизнь.
Некоторые дети могут страдать эпилепсией, задержкой роста и умственной отсталостью, что негативно сказывается на их учебе и жизни, а в тяжелых случаях это заболевание может быть опасным для жизни.
Ежедневно
Ежедневный менеджмент
Управление физическими упражнениями
Вы можете заниматься соответствующими физическими упражнениями, например, ходьбой, но не делайте сильных нагрузок, чтобы не спровоцировать эпилепсию.
Тем, у кого в анамнезе есть припадки, следует избегать таких опасных занятий, как подъем на высоту и плавание.
Если у вас есть боли в костях или остеопороз, лучше отказаться от интенсивных физических нагрузок во избежание переломов.
Соблюдение диеты
Давайте пациентам легкую и легкоусвояемую мягкую пищу, избегайте употребления слишком твердой и горячей пищи, чтобы не стимулировать и не повреждать десны и слизистую оболочку полости рта и не усугублять симптомы кровотечения.
Для восполнения запасов витамина D дети могут выбирать продукты, обогащенные витамином D, например, молоко, обогащенное витамином D.
Организация быта
Лучше всего выбирать одежду, которую легко надевать и снимать, хлопчатобумажную, мягкую и свободную.
Во избежание раздражения кожи не рекомендуется мыть ее мылом или гелем для душа с отдушками.
Родители могут коротко стричь ногти детей, чтобы предотвратить расчесывание кожи.
Полоскать рот после еды, утром и вечером, а также чистить зубы зубной щеткой с мягкой щетиной, чтобы не повредить слизистую оболочку полости рта.
Последующее наблюдение
Симптоматические пациенты
Регулярные осмотры и обследования проводятся в зависимости от того, получал ли пациент заместительную ферментную терапию и была ли достигнута цель лечения.
По рекомендации врача следует регулярно проводить неврологический, легочный и сердечно-сосудистый осмотры.
Асимптоматические пациенты
Для бессимптомных пациентов рекомендуется наблюдение и обследование не реже одного раза в год.
Асимптомные пациенты, у которых болезнь Госгеймера была диагностирована в связи с заболеванием брата или сестры, должны проходить обследование не реже одного раза в 6 месяцев.
Профилактика
Эффективной профилактики этого заболевания не существует. Следующие способы могут снизить частоту рождения детей с болезнью Госгеймера.
Родителям детей-носителей болезни Госгеймера необходимо пройти пренатальную диагностику, как только они узнают о своей беременности, чтобы избежать рождения ребенка с болезнью Госгеймера.
Члены семьи ребенка должны пройти генетическое консультирование перед рождением.