Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Инструкция по применению таблеток Эторикоксиб
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата]
Общее название: таблетки эторикоксиб
Английское название: Etoricoxib Tablets
Ханьюй пиньинь: Итуокаоси пиань
Ингредиенты
Основным ингредиентом является эторикоксиб.
Химическое название: 5-хлор-6′-метил-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2,3′-бипиридин
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C18H15ClN2O2S
Молекулярная масса: 358,84
Свойства
Данный продукт представляет собой светло-зеленые или зеленые (30 мг, 60 мг и 120 мг) или белые или небелые (90 мг) таблетки, покрытые пленочной оболочкой; после удаления пленочной оболочки все они выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Этот продукт показан для
Лечение признаков и симптомов остеоартрита в острой и хронической фазе
Лечение острого подагрического артрита
Лечение первичной дисменореи
Назначение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 должно быть основано на тщательной оценке индивидуального риска пациента (см. [Меры предосторожности]).
[Технические характеристики].
(1) 30 мг (2) 60 мг (3) 90 мг (4) 120 мг
Дозировка и применение
Данный препарат предназначен для перорального применения и может приниматься с пищей или самостоятельно. Этот препарат следует давать в минимальной суточной дозе и применять в течение как можно более короткого времени.
Артрит
Остеоартрит
Рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в день. Для пациентов, не достигших адекватного симптоматического облегчения, эта доза может быть увеличена до 60 мг один раз в день. В случае отсутствия эффективности после 4 недель приема 60 мг один раз в день, следует рассмотреть другие методы лечения.
Острый подагрический артрит
Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день. Данный препарат 120 мг следует применять только в период острого начала симптомов в течение максимум 8 дней.
Первичная дисменорея
Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день в течение максимум 8 дней.
Использование доз, превышающих рекомендуемую, не показало лучшей эффективности и в настоящее время не изучалось. Поэтому максимальная рекомендуемая доза для лечения остеоартрита составляет не более 60 мг в день.
Максимальная рекомендуемая доза для лечения острого подагрического артрита составляет не более 120 мг в сутки.
Максимальная рекомендуемая доза для лечения первичной дисменореи составляет не более 120 мг в день.
Поскольку сердечно-сосудистый риск при применении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 возрастает при более высоких дозах и более длительном приеме, продолжительность приема препарата должна быть как можно короче, и следует использовать наименьшую эффективную суточную дозу. Необходимо регулярно оценивать облегчение симптомов и ответ пациента на терапию. (См. Меры предосторожности)
Пожилые люди, пол, этническая принадлежность
Не требуется корректировка дозы у пожилых людей, у людей разного пола и расы.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью 5-6 баллов) доза данного препарата не должна превышать 60 мг один раз в день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью 7-9 баллов) доза должна быть снижена и не должна превышать 60 мг каждые два дня, можно рассмотреть возможность применения дозы 30 мг один раз в день. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh score >9) клиническая и фармакокинетическая информация отсутствует. (См. Меры предосторожности)
Почечная недостаточность
Не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин). Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. (См. меры предосторожности)
[Неблагоприятные реакции] По данным зарубежных исследований.
Остеоартрит
В 10 плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы IIb/III продолжительностью не менее 6 недель 1572 пациента с остеоартритом принимали эторикоксиб 30 мг или 60 мг; 563 пациента принимали эторикоксиб в течение 1 года. Нежелательные явления, возникшие как минимум у 2% пациентов, получавших рекомендуемые дозы эторикоксиба (30 мг и 60 мг) в 10 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с остеоартритом в течение 6-12 недель, перечислены в таблице ниже. Причинно-следственная связь между этими событиями и препаратом в перечне не рассматривается. Поскольку в этих 10 случаях период лечения не был одинаковым, а пациенты в испытаниях не подвергались воздействию препарата в течение одинакового периода времени, эти проценты не отражают совокупную частоту случаев.
Таблица 1 Клинические нежелательные явления, возникшие у ≥2,0% пациентов, получавших эторикоксиб в клинических исследованиях при остеоартрите
Группа плацебо (N=1035) Эторикоксиб
группа 30 мг
(N=1014) Эторикоксиб
группа 60 мг
(N=558) группа Целекоксиб 200 мг
(N=488) группа Ибупрофен 2400 мг
(N=756)Напроксен 1000 мг
Группа (N=494) Инфекции и инвазии Назофарингит 2.32.13.21.42.83.8 Инфекции верхних дыхательных путей 2.21.95.92.32.24.0 Инфекции мочевыводящих путей 1.32.92.92.52.52.6 Неврологические нарушения Головокружение 1.11.62.22.71.33.4 Головная боль 3.23.35.63.74.23.8 Сосудистые нарушения гипертония2.33.04.50.85.43.0 желудочно-кишечные нарушения эпигастральная боль1.41.42.00.84.64.7 диарея3.13.63.92.54.44.3 диспепсия4.82.94.11.47.89.9 тошнота3.12.23.01.82.96.3 общие реакции и нарушения в месте введения периферический отек1.52. 72.92.53.02.6 Профиль безопасности эторикоксиба в дозах более 60 мг/сут (90 мг и 120 мг/сут) был сходным в клинических исследованиях, проведенных у пациентов с остеоартритом в течение 6-12 недель; однако частота диспепсии и тошноты была выше.
Ниже перечислены другие нежелательные явления в клинических исследованиях, проводившихся в течение 6-12 недель у пациентов с остеоартритом при использовании рекомендованных доз (30 мг и 60 мг). Эти нежелательные явления не считались причинно связанными с препаратом и происходили от 0,1% до 2,0% в группе эторикоксиба и по крайней мере на 0,1% чаще, чем в группе плацебо.
Инфекции и инвазии: простой герпес, инфекции, фарингит, синусит, стафилококковые инфекции, тонзиллит.
Нарушения в иммунной системе: сезонная аллергия.
Нарушения обмена веществ и питания: сахарный диабет.
Психиатрические отклонения: тревога, тревожные расстройства, депрессия.
Неврологические нарушения: синдром запястного канала, сенсорные нарушения, сонливость, вазовагальные обмороки, тремор.
Глазные аномалии: блефарит, конъюнктивит, глазная боль, затуманенное зрение.
Аномалии уха и вагуса: шум в ушах.
Нарушения в работе сердца: сердцебиение.
Сосудистые аномалии: диастолическая гипертензия, гиперемия, приливы жара.
Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии: кашель, одышка, хрипы, заложенность пазух, стридор.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: вздутие живота, стоматит, аномальные звуки кишечника, изменение привычек кишечника, запор, сухость во рту, частые опорожнения кишечника, гастрит, воспаление языка, синдром раздраженного кишечника, язвы во рту, боль во рту, сухость во рту, зубная боль.
Нарушения кожи и подкожных тканей: волдыри, подкожные кисты, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь, макулопапулезная сыпь, розацеа, кожные язвы.
Аномалии скелетных мышц и соединительной ткани: боль в шее, остеопороз, периартрит, синдром вращательной манжеты, тендинит, аномалии пальцев ног.
Аномалии почек и мочевыделительной системы: камни в почках, ноктурия, полиурия.
Нарушения репродуктивной функции и молочных желез: эректильная дисфункция, вагинальные кровотечения.
Системные реакции и нарушения в месте введения: слабость, отек лица, вывихи суставов, разрывы кожи.
Другие серьезные нежелательные явления, перечисленные ниже, имеют следующие характеристики: частота возникновения ≤ 0,1%; возникновение у 2 или более пациентов в плацебо-контролируемом клиническом исследовании (от 6 до 12 недель); или возникновение у 2 или более пациентов, получавших эторикоксиб в активном лекарственном контролируемом исследовании (190 недель); для этих событий не рассматривалась причинно-следственная связь с препаратом исследования. В список включены события, о которых сообщалось в клинических исследованиях, показаниями к которым были остеоартрит и не остеоартрит, назначаемые в дозах от 30 мг до 120 мг/сут. данные программы MEDAL представлены отдельно.
Инфекции и инвазии: абсцессы, целлюлит, пневмония, инфекции послеоперационных ран, пиелонефрит, синусит, стафилококковые инфекции.
Доброкачественные опухоли и неспецифическая гиперплазия (включая кисты и полипы): злокачественные опухоли мочевого пузыря, злокачественные опухоли молочной железы, злокачественная меланома, неходжкинская лимфома, фибромиома матки.
Неврологические нарушения: цереброваскулярная катастрофа, большой припадок, внутричерепное кровоизлияние, спинальный стеноз, субарахноидальное кровоизлияние, обморок, транзиторная ишемическая атака.
Сердечные патологии: стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, митральная регургитация, нестабильная стенокардия.
Сосудистые патологии: эмболия глубоких вен, гипертонический криз, гиповолемический шок, лакунарный инфаркт.
Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии: одышка, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.
Желудочно-кишечные нарушения: гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточащая язва желудка, дивертикулит кишечника, панкреатит, кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, рвота.
Гепатобилиарные нарушения: холецистит, желчекаменная болезнь.
Аномалии скелетных мышц и соединительной ткани: артралгия, боль в груди, артрит тазобедренного сустава, артрит коленного сустава, боль в колене, остеоартрит, ревматоидный артрит, повреждение группы мышц плечевого пояса.
Аномалии почек и мочевыделительной системы: почечная колика, мочекаменная болезнь.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: беременность.
Общие реакции и нарушения в месте введения: стеснение в груди, лихорадка, пролапс.
Травмы, отравления и осложнения при приеме лекарств: передозировка лекарств, перелом бедренной кости, перелом бедра, перелом плечевой кости, автомобильная авария, разрыв сухожилия, перелом запястья.
Как сообщается в зарубежных исследованиях
В клинических испытаниях безопасность оценивалась у 7 152 человек, включая 4 488 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом или хронической болью в пояснице (около 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение 1 года и более).
В ходе нескольких клинических исследований продолжительностью до 12 недель у пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом или хронической болью в пояснице были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, частота которых составила >1% среди пациентов, получавших данный препарат, и была выше, чем в группе плацебо: слабость/усталость, головокружение, отек нижних конечностей, гипертония, диспепсия, изжога, тошнота, головная боль, повышение глутаматной трансаминазы ( АЛТ) повышена, глутатион-аминотрансфераза (АСТ) повышена и т.д.
Частота нежелательных явлений была сходной у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, получавших данный препарат в течение 1 года или дольше.
В зарубежное исследование MEDAL, Cardiovascular Endpoint Outcomes Trial было включено 23 504 пациента для сравнения безопасности эторикоксиба 60 или 90 мг ежедневно с диклофенаком 150 мг ежедневно у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом (средний период лечения 20 месяцев). В этом большом исследовании были зарегистрированы только серьезные нежелательные явления и прекращение исследования из-за любого нежелательного явления. Частота диагностированных тромботических сердечно-сосудистых серьезных нежелательных явлений была одинаковой в группах эторикоксиба и диклофенака. Частота прекращения исследования из-за нежелательных явлений, связанных с гипертонией, составила менее 3% в каждой группе лечения; однако частота прекращения исследования из-за этих явлений была значительно выше в группах эторикоксиба 60 и 90 мг, чем в группе диклофенака. Частота нежелательных явлений (прекращения приема препарата и серьезных событий) при застойной сердечной недостаточности и частота прекращения исследования из-за отеков была сходной в группах эторикоксиба 60 мг и диклофенака, однако в группе эторикоксиба 90 мг она была выше, чем в группе диклофенака. Частота прекращения исследования из-за фибрилляции предсердий была выше в группе эторикоксиба, чем в группе диклофенака.
В исследованиях EDGE и EDGE II, в которых приняли участие 7111 пациентов с остеоартритом (исследование EDGE; средний период лечения 9 месяцев) и 4086 пациентов с ревматоидным артритом (исследование EDGE II; средний период лечения 19 месяцев), сравнивались эторикоксиб 90 мг в день (эквивалент 1,5-3-кратной рекомендуемой дозы для лечения остеоартрита) и диклофенак натрия 150 мг в день. переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта. В каждом исследовании частота нежелательных явлений была в целом схожа с теми, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы IIb или III; однако частота нежелательных явлений, связанных с гипертензией и отеками, была выше в группе препарата 90 мг в день, чем в группе диклофенака 150 мг в день. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах лечения.
В объединенном анализе всех клинических исследований II b — V фазы продолжительностью 4 недели и более (исключая программу MEDAL) частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных нежелательных явлений существенно не отличалась между пациентами, получавшими эторикоксиб ≥30 мг и НПВП на основе непапроксена. Частота этих событий была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, чем у тех, кто принимал напроксен 500 мг дважды в день.
В клиническом исследовании анкилозирующего спондилита пациенты принимали препарат по 90 мг один раз в день в течение 1 года (количество пациентов 126). Частота нежелательных явлений в этом исследовании была аналогична той, которая наблюдалась в долгосрочных исследованиях остеоартрита, ревматоидного артрита и хронической боли в пояснице.
В клиническом исследовании острого подагрического артрита, в котором пациенты получали 120 мг этого препарата один раз в день в течение 8 дней, частота нежелательных явлений в этом исследовании была аналогична той, о которой сообщалось в исследованиях остеоартрита, ревматоидного артрита и хронической боли в пояснице.
Острая боль (включая первичную дисменорею).
В клиническом исследовании острого анальгетика около 800 пациентов получали 120 мг этого препарата. В исследовании первичной дисменореи пациенты принимали этот препарат в течение 3 дней.
Частота нежелательных явлений в исследовании острой анальгезии была в целом схожа с частотой, зарегистрированной в объединенном исследовании остеоартрита. Кроме того, у пациентов, получавших данный препарат, наблюдались нарушения вкуса (≥2%).
Постмаркетинговый опыт дозирования.
В постмаркетинговый период были получены сообщения о следующих побочных реакциях, связанных с этим продуктом.
Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы: тромбоцитопения
Нарушения иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилактические или анафилактоидные реакции, в том числе шок
Метаболические и пищевые нарушения: гиперкалиемия
Психические отклонения: бессонница, спутанность сознания, галлюцинации, беспокойство
Неврологические аномалии: нарушения вкуса
Дыхательные, торакальные и медиастинальные аномалии: бронхоспазм
Нарушения в работе желудочно-кишечного тракта: боли в животе, язвы во рту, пептические язвы, включая перфорацию и кровотечение (в основном у пожилых пациентов)
Гепатобилиарные нарушения: гепатит, желтуха, печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, зуд, эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, краснуха, фиксированная лекарственная сыпь.
Аномалии почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность, включая почечную недостаточность (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ).
Противопоказания]
Данный продукт противопоказан пациентам, которые
Повышенная чувствительность к любому из его ингредиентов.
Пациенты с активными пептическими язвами/кровотечениями или предыдущими рецидивирующими язвами/кровотечениями.
Пациенты с астмой, крапивницей или аллергическими реакциями, вызванными аспирином или другими нестероидными противовоспалительными препаратами.
Застойная сердечная недостаточность (класс сердечной функции II-IV по Нью-Йоркской ассоциации сердца [NYHA]).
Подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание (включая пациентов, которым недавно проводилась шунтирование коронарных артерий или ангиопластика).
[Внимание].
По данным зарубежных исследований, клинические испытания свидетельствуют о повышенном риске тромботических событий (особенно инфаркта миокарда и инсульта) при применении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 по сравнению с плацебо и некоторыми НПВС (напроксен). Поскольку сердечно-сосудистый риск при применении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 может увеличиваться при более высоких дозах и более длительном приеме, продолжительность приема и наименьшая эффективная суточная доза должны быть как можно короче. Необходимо регулярно оценивать облегчение симптомов и ответ пациента на терапию.
Пациенты со значительными факторами риска сердечно-сосудистых событий (например, гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) или заболеваниями периферических артерий должны быть тщательно обследованы перед приемом данного препарата.
Врачи и пациенты должны быть бдительны к возникновению таких событий даже при отсутствии предшествующих сердечно-сосудистых симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и/или симптомах серьезных нарушений сердечно-сосудистой безопасности и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.
Пациенты должны быть внимательны к таким признакам и симптомам, как боль в груди, одышка, слабость, невнятная речь и т.д., и должны обратиться за медицинской помощью сразу же после появления любого из этих признаков или симптомов.
Поскольку селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 не оказывают влияния на тромбоциты, их не следует использовать в качестве замены аспирина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Он является одним из таких препаратов и не ингибирует склеивание тромбоцитов, поэтому антитромбоцитарную терапию прекращать не следует.
Не сочетайте с любыми другими НПВС или аспирином.
При сочетании эторикоксиба, других селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и НПВС с аспирином (даже в низких дозах) повышается риск развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы ЖКТ или других желудочно-кишечных осложнений). Не существует долгосрочных клинических исследований, которые бы адекватно оценили различия в безопасности желудочно-кишечного тракта при сравнении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 с аспирином и нестероидных противовоспалительных препаратов с аспирином.
Лечение данным препаратом не рекомендуется пациентам с прогрессирующим заболеванием почек. Клинический опыт применения данного препарата у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин очень ограничен. Если лечение данным препаратом должно быть начато у таких пациентов, рекомендуется тщательное наблюдение за функцией почек пациента.
Длительное применение НПВС может привести к некрозу почечных сосочков и другим повреждениям почек. Простагландины, выделяемые почками, могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому в случаях нарушения почечной перфузии применение данного препарата может привести к снижению выработки простагландинов и последующему уменьшению почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Пациенты, у которых наиболее вероятно возникновение такой реакции, включают тех, кто уже имеет значительную почечную недостаточность, декомпенсированную сердечную недостаточность или цирроз печени. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг функции почек.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов со значительными признаками обезвоживания. Перед началом лечения данным препаратом рекомендуется гидратация.
Как и в случае с другими препаратами, известными как ингибиторы синтеза простагландинов, у некоторых пациентов после приема данного препарата наблюдалась задержка жидкости, отеки и гипертония. При использовании данного препарата у пациентов с уже имеющимися отеками, гипертонией или сердечной недостаточностью следует учитывать возможность задержки жидкости, отеков или гипертонии. Все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая эторикоксиб, были связаны с новой и рецидивирующей застойной сердечной недостаточностью (см. раздел «Неблагоприятные реакции»). Гипертония может возникать чаще и протекать более тяжело, особенно при высоких дозах, чем у пользователей других НПВС и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, поэтому во время лечения данным препаратом следует уделять особое внимание контролю артериального давления. Если артериальное давление значительно повышено, следует рассмотреть другие методы лечения.
Риск побочных реакций в виде кровотечения, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта может возникнуть в любое время во время лечения всеми НПВС и может привести к летальному исходу. Эти побочные реакции могут сопровождаться или не сопровождаться предупреждающими признаками, и независимо от того, есть ли у пациента в анамнезе побочные желудочно-кишечные реакции или серьезные желудочно-кишечные события. Врачам следует знать, что у некоторых пациентов могут возникать осложнения язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), не связанные с лечением. Хотя риск желудочно-кишечной токсичности при использовании эторикоксиба нельзя исключить, результаты зарубежного проекта MEDAL показали, что у пациентов, принимающих эторикоксиб 60 мг или 90 мг один раз в день, риск желудочно-кишечной токсичности был значительно ниже, чем у диклофенака натрия 150 мг в день. в клинических исследованиях, сравнивающих ибупрофен и напроксен, у пациентов, принимавших 120 мг этого препарата один раз в день, эндоскопически выявлялась Риск развития язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта был ниже, чем у пациентов, принимавших неселективные НПВС, но выше, чем в группе плацебо. Осложнения в виде язв/язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта возникали у пациентов, получавших данный препарат. Эти события могут произойти в любой момент использования без каких-либо предварительных указаний. Помимо терапевтических факторов, пациенты с предшествующей историей желудочно-кишечной перфорации, изъязвления и кровотечения (ЖКТ), включая пациентов с историей язвенного колита, болезни Крона и пациентов старше 65 лет, имеют повышенный риск развития ЖКТ и должны применять препарат с осторожностью, чтобы избежать ухудшения состояния.
Зарубежные клинические исследования показали, что примерно у 1% пациентов, принимавших 60 мг и 90 мг ежедневно в течение 1 года, наблюдалось повышение уровня глутатиона и/или аминотрансфераз глутаминовой кислоты (примерно в 3 раза или более выше верхней границы нормы). В клинических исследованиях по сравнению с активным препаратом частота повышения уровня глутатиона и/или грелина у пациентов, получавших 60 и 90 мг ежедневно, была аналогична таковой в группе, получавшей напроксен 1000 мг ежедневно, но значительно ниже, чем в группе, получавшей диклофенак 150 мг. У пациентов, получавших лечение данным препаратом, повышенный глутатион и/или грелин восстановился, и примерно у половины пациентов глутатион и/или грелин нормализовались при продолжении лечения.
Пациенты с симптомами и/или признаками, указывающими на нарушение функции печени, или с лабораторным подтверждением нарушения функции печени должны быть обследованы на предмет стойкого нарушения функции печени. Если функция печени постоянно нарушена (в 3 раза выше верхней границы нормы), лечение этим препаратом следует прекратить.
У пожилых людей и пациентов с почечной, печеночной или сердечной дисфункцией, принимающих эторикоксиб, необходимо вести соответствующий мониторинг. Если во время лечения происходит ухудшение состояния, необходимо принять соответствующие меры, включая прекращение лечения.
Серьезные кожные реакции, связанные с применением НПВС и некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, включая частично смертельные реакции, в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермолиз буллезного типа краснухи, по данным постмаркетингового наблюдения (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]), встречаются крайне редко. Эти серьезные события могут произойти без какого-либо предупреждения. Пациенты подвергаются наибольшему риску, когда следующие реакции возникают в начале периода лечения: большинство случаев происходит в первый месяц после начала лечения. У пациентов, принимающих эторикоксиб, были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности (например, аллергические реакции и ангионевротический отек) (см. [Неблагоприятные реакции]). Некоторые селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могут повышать риск возникновения кожных реакций у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату в анамнезе. Прием эторикоксиба следует прекратить при первых признаках сыпи, повреждения слизистой оболочки или любых других аллергических симптомов.
Кроме того, этот продукт может маскировать признаки инфекции — лихорадку. Следует соблюдать осторожность, особенно при назначении препарата пациентам, проходящим антиинфекционную терапию.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременные женщины
Этот препарат, как и другие препараты, ингибирующие синтез простагландинов, может вызвать преждевременное закрытие артериального протока, поэтому его следует избегать на поздних сроках беременности.
Исследования репродукции у крыс не выявили отклонений в развитии при дозах до 15 мг/кг/день [эквивалентно 1,5-кратной дозе для человека (90 мг)]. В экспериментальных исследованиях на кроликах, получавших эторикоксиб, при дозах, примерно в два раза превышающих человеческую дозу (90 мг), наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых пороков развития и абортов после откладки яиц, но частота случаев была низкой. В отличие от этого, никаких отклонений в развитии не наблюдалось при дозах, приблизительно равных или меньших, чем суточная доза для человека (90 мг). Однако исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию у людей. Соответствующие, строго контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Поэтому в течение первых 6 месяцев беременности данный препарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск для плода.
Кормящие женщины
Данный продукт может выделяться с молоком кормящих крыс. Неизвестно, выделяется ли этот препарат через человеческое молоко. Поскольку многие лекарства выделяются в человеческое молоко, а препараты, подавляющие синтез простагландинов, могут оказывать неблагоприятное воздействие на кормящего младенца, при принятии решения о прекращении кормления грудью или отмене препарата следует тщательно учитывать важность препарата для матери.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование]
Фармакокинетические свойства пожилых людей (65 лет и старше) сходны с таковыми у более молодых взрослых. Клинические исследования показали, что у пожилых пациентов частота нежелательных явлений выше, чем у молодых; различия между группами эторикоксиба и контроля одинаковы для пожилых и молодых пациентов. Нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых пожилых пациентов.
[Лекарственное взаимодействие].
По данным зарубежных исследований, международное нормализованное отношение (МНО) протромбинового времени увеличивалось примерно на 13% при применении этого препарата 120 мг в день у пациентов, стабильно принимавших варфарин — длительное лечение варфарином. Необходимо контролировать показатели МНО при начале лечения данным препаратом или при изменении схемы лечения у пациентов, принимающих варфарин или аналогичные препараты, особенно в первые несколько дней.
Рифампицин — Рифампицин является сильным индуктором печеночного метаболизма, и его комбинация с данным препаратом может снизить площадь под плазменной кривой (AUC) данного препарата на 65%. При сочетании данного препарата с рифампицином следует учитывать взаимодействие.
Метотрексат — В двух исследованиях изучались пациенты с ревматоидным артритом, получавшие метотрексат 7,5 мг — 20 мг один раз в неделю в течение 7 дней подряд при 60, 90 или 120 мг один раз в день. Препарат в дозировках 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию метотрексата в плазме крови (измеренная AUC) или почечный клиренс. В одном исследовании этот препарат в дозе 120 мг не оказал влияния на концентрацию метотрексата в плазме (измеренная AUC) или почечный клиренс. В другом исследовании 120 мг увеличили концентрацию метотрексата в плазме (измеренная AUC) на 28% и снизили почечный клиренс метотрексата на 13%. При использовании данного препарата в дозах более 90 мг/сутки и в комбинации с метотрексатом необходимо проводить мониторинг на предмет токсических эффектов, связанных с метотрексатом.
Диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты ангиотензина II (AIIAs) — сообщалось, что НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, снижают антигипертензивный эффект диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. При одновременном применении данного препарата с этими продуктами следует учитывать их взаимодействие.
Совместное назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов ангиотензина II некоторым пациентам с почечной недостаточностью, получающим лечение НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (например, пожилым пациентам или пациентам с гипокапнией, в том числе получающим лечение диуретиками), может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Однако эти эффекты обычно обратимы. Поэтому комбинированные препараты следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов.
Соли лития — Сообщалось, что неселективные НПВС и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 повышают уровень солей лития в плазме крови. Это взаимодействие следует учитывать пациентам, принимающим как данный препарат, так и соли лития.
Аспирин — данный препарат может назначаться одновременно с аспирином в низкой дозе для профилактики сердечно-сосудистых событий. Однако частота возникновения язв желудочно-кишечного тракта или других осложнений увеличивается при сочетании с низкой дозой аспирина по сравнению с приемом только этого препарата. В стабильном состоянии препарат 120 мг один раз в день не влияет на антитромбоцитарную активность аспирина в низкой дозе (81 мг один раз в день) (осторожно).
Пероральные контрацептивы — одновременное применение 60 мг данного препарата и пероральных контрацептивов, содержащих 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 0,5-1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня подряд увеличивало AUC0-24hr ЭЭ в стабильном состоянии на 37%; 120 мг данного препарата и те же пероральные контрацептивы, принимаемые одновременно или с разницей в 12 часов, увеличивали AUC0-24hr ЭЭ в стабильном состоянии. Такое повышение концентрации ЭЭ увеличивает частоту побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами (например, риск венозной тромбоэмболии у женщин).
Заместительная гормональная терапия: одновременное применение 120 мг данного препарата и заместительной гормональной терапии, содержащей связанный эстроген (0,625 мг пеметрекса), в течение 28 дней подряд увеличивало среднюю стабильную AUC 0-24 ч на 41%, 76% и 22% для несвязанного эстрона, конского эстрона и 17-β-эстрадиола, соответственно. Сочетание рекомендуемых долгосрочных доз этого продукта (60 мг и 90 мг) с ними не изучалось. Влияние 120 мг этого препарата на AUC0-24hr эстрогенов было менее чем в два раза ниже, чем у одного только Пемерикса и при дозах от 0,625 до 1,25 мг. Клиническое значение этих повышений неизвестно, а более высокие дозы пемерила в сочетании с этим препаратом не изучались. Повышенные концентрации эстрогена необходимо учитывать при выборе постменопаузальной заместительной гормональной терапии для одновременного приема с данным препаратом.
Прочее — В исследованиях лекарственного взаимодействия данный препарат не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона или дигоксина.
Антациды и кетоконазол (сильный ингибитор CYP3A4) не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику данного препарата.
[Передозировка наркотиков].
В зарубежных исследованиях сообщалось об отсутствии значительных токсических эффектов в клинических испытаниях с использованием разовых доз этого продукта до 500 мг и многократных доз этого продукта до 150 мг/день, принимаемых в течение 21 дня подряд. Хотя в большинстве случаев не было зарегистрировано никаких побочных явлений, сообщалось об острой передозировке этого препарата. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления связаны с безопасностью препарата (например, желудочно-кишечные явления, почечно-сосудистые явления).
В случае передозировки могут быть использованы обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг и поддерживающая терапия при необходимости.
Он не очищается при гемодиализе, и неизвестно, может ли он очищаться при перитонеальном диализе.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Эторикоксиб — нестероидный противовоспалительный препарат, который оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие в животных моделях. Это перорально активный, селективный ингибитор циклооксигеназы-2 в диапазоне клинических доз или в более высоких дозах. Выявлены две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 участвует в нормальных физиологических функциях, опосредованных простагландинами, таких как цитопротекция слизистой желудка и коагуляция тромбоцитов. COX-2 в основном участвует в производстве простагландинов, которые могут вызывать боль, воспаление и лихорадку. Эторикоксиб, селективный ингибитор циклооксигеназы-2, уменьшает эти признаки и симптомы, снижает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и не влияет на функцию тромбоцитов.
По данным клинических фармакологических исследований, ингибирующее действие на ЦОГ-2 было дозозависимым до дозы 150 мг в день, но ингибирования ЦОГ-1 не наблюдалось.
Уровни синтеза простагландинов в биоптатах слизистой желудка измерялись в клинических исследованиях, в которых испытуемые получали либо 120 мг (один раз в день), либо напроксен 500 мг (два раза в день), либо плацебо. По сравнению с плацебо, этот препарат не ингибировал синтез простагландинов в слизистой желудка, тогда как напроксен ингибировал синтез простагландинов в слизистой желудка примерно на 80%. Эти исследования еще раз подтверждают, что данный препарат является селективным ингибитором ЦОГ-2.
Функция тромбоцитов
В многодозовых исследованиях у испытуемых, принимавших 150 мг этого продукта ежедневно (в общей сложности в течение 9 дней), не наблюдалось никакого влияния на время кровотечения по сравнению с плацебо. Разовые дозы 250 мг или 500 мг также не влияли на время кровотечения. Исследования in vivo показали отсутствие ингибирования ни арахидоновой кислоты, ни коллаген-опосредованной агрегации тромбоцитов in vitro, когда концентрация в крови достигла устойчивого состояния при дозе 150 мг. Эти результаты согласуются с селективностью ЦОГ-2 данного препарата.
Токсикологические исследования
Генотоксичность: Эторикоксиб не является генотоксичным или мутагенным препаратом.
Эторикоксиб выделяется в молоко кормящих крыс (см. [Дозировка для беременных и кормящих женщин]).
Репродуктивная токсичность: Исследования на крысах показали отсутствие отклонений в развитии при дозах до 15 мг/кг/день (воздействие примерно в 1,5 раза превышает воздействие на человека при дозе 90 мг). У кроликов наблюдалась низкая частота сердечно-сосудистых пороков развития и увеличение числа абортов после родов, когда экспозиция была примерно в два раза выше, чем у человека — 90 мг. Не было обнаружено никаких аномалий развития при воздействии препарата, равном или меньшем, чем у человека при дозе 90 мг.
Канцерогенность: Канцерогенное действие эторикоксиба не было обнаружено в тестах на мышах. Гепатоцеллюлярная аденома и фолликулярно-клеточная аденома щитовидной железы могут возникать у крыс, получавших непрерывную дозировку в течение примерно 2 лет при ежедневном воздействии препарата, более чем в 6 раз превышающем клиническую дозу для человека (90 мг).
[Фармакокинетика] По данным зарубежных исследований.
Поглощение
Эторикоксиб хорошо всасывается перорально. Средняя пероральная биодоступность близка к 100%, а пиковые концентрации в плазме (геометрическая средняя Cmax=3,6 мкг/мл) возникают примерно через 1 час после приема (Tmax) при приеме 120 мг перорально один раз в день натощак до достижения устойчивого состояния у взрослых. Среднее геометрическое значение AUC0-24 часа составило 37,8 мкг.ч/мл. Фармакокинетика данного препарата линейна в клиническом диапазоне доз.
При ежедневном приеме эторикоксиба 120 мг обычный прием пищи не оказывает существенного влияния на степень и скорость всасывания. В клинических исследованиях эторикоксиб принимался без учета приема пищи.
У 12 здоровых людей фармакокинетика эторикоксиба была сходной (сравнимые AUC, Cmax в пределах приблизительно 20%) при приеме отдельно, в комбинации с гидроксидом магния/алюминиевым антацидом или в комбинации с антацидом карбоната кальция (с кислотонейтрализующей способностью приблизительно 50 мэкв).
Распространение
Эторикоксиб на 92% связывается с белками плазмы человека в диапазоне концентраций 0,05-5 мкг/мл. У человека объем распределения (Vdss) в стабильном состоянии составляет приблизительно 120 литров.
Эторикоксиб пересекает плаценту крыс и кроликов, а также гематоэнцефалический барьер крыс.
Метаболизм
Препарат полностью метаболизируется, при этом в моче остается менее 1% препарата в его первоначальной форме. Основной метаболический путь катализируется ферментами цитохрома P450 (CYP) с образованием 6′-гидроксиметильных производных.
В организме человека было выявлено пять метаболитов. Основными метаболитами являются производные 6′-карбоновых кислот, которые образуются при дальнейшем окислении 6′-гидроксиметильных производных. Эти основные метаболиты либо не обладают обнаруживаемой активностью, либо обладают лишь слабой активностью в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует циклооксигеназу-1.
Очистка
У здоровых людей, получивших однократную внутривенную дозу 25 мг эторикоксиба с радиоактивной меткой, 70% радиоактивности обнаруживается в моче и 20% в кале, в основном в виде метаболитов, при этом менее 2% препарата выводится в исходной форме.
Клиренс эторикоксиба почти всегда метаболизируется перед выведением почками. Устойчивая концентрация достигается в течение 7 дней при приеме эторикоксиба 120 мг один раз в день. Коэффициент накопления составляет приблизительно 2, а соответствующий период полураспада накопления — приблизительно 22 часа. Плазменный клиренс составляет приблизительно 50 мл/мин.
Хранение
Хранить при температуре ниже 30℃.
Упаковка
Упаковка в виде алюминиево-пластиковой подушки с влагопоглотителем силикагелем в твердом фармацевтическом бумажном мешке.
2 таблетки/таблетка, 1 таблетка/пакет, 1 пакет/коробка или 2 пакета/коробка.
5 таблеток на доску, 1 доска на пакет, 1 пакет на коробку или 2 пакета на коробку.
7 таблеток/пластина, 1 пластина/пакет, 1 пакетик/коробка или 2 пакетика/коробка.
12 таблеток/таблетка, 1 таблетка/пакет, 1 пакет/коробка или 2 пакета/коробка.
[Срок действия] 24 месяца
【Стандарт исполнения】.
【Номер разрешения】
【Производитель】
Название компании: Qilu Pharmaceutical Co.
Адрес: № 317 улица Синьлуо, зона высоких технологий, город Цзинань
Почтовый индекс: 250100
Номер телефона: 0531-83126000, 83126111, 83126333, 83126548
Номер факса: 0531-83126288, 83126545
Веб-адрес: http://www.qilu-pharma.com