Метастазы в головной мозг являются наиболее распространенной внутричерепной опухолью у взрослых, возникающей примерно в 10 раз чаще, чем первичные внутричерепные опухоли. У 8-10% пациентов со злокачественными опухолями развиваются внутричерепные метастазы. При вскрытиях были получены результаты еще более высокие, чем эта вероятность. Благодаря достижениям в области диагностики и лечения многие пациенты получают соответствующее лечение и в конечном итоге не умирают от метастазов в головной мозг.
Хотя в литературе сообщается о наибольшей вероятности метастазов в мозг при злокачественной меланоме, рак легких остается наиболее распространенным источником внутричерепных метастазов, на долю которого приходится около 50% внутричерепных метастазов. Частота инвазии центральной нервной системы у больных раком молочной железы увеличивается в связи с успехами в лечении. 80% метастазов в головной мозг возникают в полушарии головного мозга, 15% — в мозжечке и 5% — в стволе мозга. Кортикомедуллярный переход мозга имеет более узкие ветвящиеся сосуды, поэтому метастазы обычно возникают именно здесь.
Клинические признаки и симптомы метастазов в головной мозг схожи с таковыми при других внутричерепных поражениях, включая повышение внутричерепного давления, такие как головная боль, тошнота, рвота и неврологические признаки локализации.
Обзор лечения
1. хирургическое лечение
С развитием хирургических методов смертность при операциях снизилась с 4,6% в 1988-1990 годах до 2,3% в 1997-2000 годах, а хирургическая резекция + радиотерапия всего мозга (WBRT) в настоящее время является стандартом лечения внутричерепных солитарных метастазов мозга. Однако результат операции зависит от размера больницы и технического мастерства хирурга.
Patchel рандомизировал 95 пациентов с солитарными метастазами в головной мозг на группу хирургии и группу хирургии + WBRT. В результате послеоперационная ВБРТ значительно снизила частоту местных рецидивов (18% против 70%, p<0,001) и смертность, связанную с неврологическими заболеваниями (14% против 44%, p=0,003), при этом существенной разницы в общей выживаемости между двумя группами не было. При множественных метастазах в головной мозг роль хирургии ограничивается получением патологии или уменьшением окклюзирующего эффекта и симптомов краниальной гипертензии. Однако есть также доказательства того, что хирургическая резекция некоторых пациентов с 1-3 метастазами, имеющих хороший прогноз, может продлить выживаемость. 2. стереотаксическая радиохирургия (SRS) По сравнению с хирургическим вмешательством, SRS является минимально инвазивной, без смертельных исходов, связанных с операцией, а поздние осложнения, такие как отек и радионекроз, встречаются редко. Появляется все больше доказательств того, что общий объем опухоли является лучшим предиктором выживаемости после SRS для пациентов с метастазами в мозг, чем количество метастазов. Множественный регрессионный анализ 205 пациентов с множественными метастазами в головной мозг (четыре и более), подвергшихся SRS, показал, что общий объем был наиболее важным прогностическим фактором, в то время как количество метастазов не оказывало существенного влияния на прогноз. Отдельный анализ того же исследования показал, что подгруппа пациентов с общим объемом менее 7 кубиков и менее 7 метастазов имела лучший прогноз, причем выживаемость этих пациентов была значительно выше (13 месяцев против 6 месяцев, p<0,0005). < p="">
Другое рандомизированное контролируемое исследование показало, что у пациентов с общим объемом лечения <5 куб. см или 5-10 куб. см выживаемость была значительно выше, чем у пациентов с объемом >10 куб. см, при этом существенной разницы в выживаемости между пациентами с единичными и множественными метастазами в головной мозг не было.
Chang и др. сгруппировали пациентов в зависимости от количества метастазов и не обнаружили существенных различий в выживаемости или показателях местного контроля между группами. Однако у пациентов с более чем 15 поражениями чаще развивались новые метастазы и отдаленная опухолевая прогрессия.
В целом, пациенты с множественными метастазами в головной мозг при небольшом общем объеме опухоли подходят для СРС, а пациенты с хорошей прогностической патологией (например, рак молочной железы) и контролируемой первичной опухолью, скорее всего, получат пользу от лечения СРС независимо от количества метастазов. SRS также позволила добиться лучшего местного контроля при некоторых видах патологии, устойчивых к радиации, таких как злокачественная меланома и рак почки. Другие прогностические факторы для SRS включают возраст, оценку PS и контроль первичной опухоли.
В Японии 132 пациента с метастазами в головной мозг диаметром менее 3 см и 1-4 очагами поражения были рандомизированы на две группы: группа SRS и группа SRS+WBRT.
Другое рандомизированное контролируемое исследование было досрочно прекращено из-за сильного когнитивного снижения в группе SRS+WBRT по сравнению с группой SRS (52% против 24%), в котором участвовали 58 пациентов. Анализ данных показал, что 1-летняя безрецидивная выживаемость была выше в группе SRS+WBRT, чем в группе SRS (73% против 27%).
В исследование EORTC 22952-26001 были включены 359 пациентов с 1-3 метастазами в головной мозг, которым сначала была проведена операция или SRS, а затем они были разделены на две группы в зависимости от того, проводилась ли им ВБРТ или нет. В группе ВБРТ отмечалось снижение внутричерепных рецидивов и смертности, связанной с неврологией, но общая выживаемость была одинаковой.
Другой мета-анализ также показал, что SRS с последующей WBRT не приводит к улучшению общей выживаемости.
Ретроспективный анализ показал, что общая выживаемость была такой же или лучше в группе SRS+WBRT по сравнению с операцией+WBRT, а показатели местного контроля также были выше в группе SRS+WBRT, особенно при радиочувствительных опухолях или солидных метастазах.
Ретроспективное исследование 1194 пациентов с метастазами в головной мозг, получивших SRS, не выявило существенной разницы в общей выживаемости между пациентами с 2-4 метастазами в мозг и пациентами с 5-10 метастазами в мозг. Группа, в которой проводилась только SRS, была менее инвазивной, имела схожие показатели общей выживаемости и местного контроля, но имела несколько более высокий уровень отдаленных внутричерепных рецидивов.
Кроме того, данные нескольких исследований показали, что пациенты с метастазами в головной мозг с высоким баллом PS и стабильной первичной опухолью могут достичь локального контроля более 70% с помощью SRS после WBRT.
3. Радиотерапия всего головного мозга (WBRT)
ВБРТ уже много лет является основным методом лечения пациентов с метастазами в головной мозг. Даже сейчас ВБРТ играет очень важную роль в лечении метастазов в головной мозг. Например, хирургическая резекция или, если SRS не представляется возможным (например, множественные метастазы в головной мозг), в сочетании с SRS или хирургическим вмешательством для предотвращения рецидива и в качестве спасительной терапии для пациентов с рецидивом.
В трех рандомизированных контролируемых исследованиях сравнивались клинические результаты ВБРТ и операции + ВБРТ. Patchel сообщил о 48 пациентах, у которых ВБРТ после операции увеличила общую выживаемость (40 недель против 15 недель, p<0,01) и время самообслуживания (38 недель против 8 недель, p<0,05), а также снизила частоту местных рецидивов (20% против 52%, p<0,02). < p="">
Vecht и коллеги пришли к аналогичному выводу (n = 61), причем наибольшие различия в медиане выживаемости и времени самообслуживания между двумя группами наблюдались у пациентов со стабильной первичной опухолью: медиана выживаемости составила 12 месяцев и 7 месяцев, а время самообслуживания — 9 месяцев и 4 месяца, соответственно. В другом исследовании, в котором приняли участие 84 пациента, не было выявлено существенной разницы в выживаемости между двумя схемами лечения, возможно, потому что пациенты с обширными системными метастазами и плохим физическим статусом не были исключены из критериев включения, а прогноз для хирургической резекции у этих пациентов был плохим.
Два рандомизированных контролируемых исследования оценивали эффект SRS после WBRT. 333 пациента с 1-3 метастазами в головной мозг были рандомизированы в исследовании RTOG9508 в группы WBRT и WBRT+SRS. Хотя некоторые пациенты с большими метастазами (3-4 см), которые не подходили для SRS, не были исключены, авторы обнаружили значительное преимущество в выживаемости в комбинированной группе для пациентов с одиночными метастазами в головной мозг (6,5 и 4,9 месяцев, p=0,04), но у пациентов с 2-3 метастазами выживаемость от комбинированной терапии не увеличилась.
Другое клиническое исследование с небольшой выборкой из 2-4 поражений не показало существенной разницы в выживаемости между двумя группами, хотя проведение SRS после WBRT увеличило время до локальной неудачи (36 месяцев против 4 месяцев, p=0,005).
Мета-анализ не выявил существенной разницы в выживаемости между группами WBRT и WBRT+SRS, но локальный контроль и физический статус пациента были значительно лучше в группе WBRT+SRS.
В целом, у пациентов с солидными метастазами, находящихся в хорошем физическом состоянии, прогноз при хирургической резекции + WBRT или SRS лучше, чем при использовании только WBRT. Однако многие пациенты не подходят для хирургической резекции, например, если опухоль находится в функциональной зоне, если имеются обширные метастазы по всему телу или по другим причинам. Радиотерапия всего мозга является основным методом лечения таких пациентов.
Выбор лечения для пациентов с рецидивами не подкреплен данными РКИ. Однако ретроспективное исследование случаев показывает, что 31-70% пациентов могут достичь симптоматического улучшения после повторного курса радиотерапии.
4. системная терапия
Системная терапия редко используется в качестве первоначального лечения пациентов с метастазами в головной мозг. Сообщалось, что темозоломид (TMZ) увеличивает выживаемость без прогрессирования и частоту ответов на радиотерапию, однако рандомизированные контролируемые исследования показали, что карбоплатин или TMZ+WBRT не улучшают общую выживаемость. Это может быть связано с нечувствительностью метастазов в мозг к химиотерапии или к нескольким предшествующим химиотерапиям, а также с трудностью преодоления химиотерапевтическими препаратами гематоэнцефалического барьера.
Тем не менее, химиотерапия является последним вариантом лечения, который необходимо рассматривать, когда другие методы лечения (операция, СРС, радиотерапия) недоступны для пациентов с рецидивом. Выбор препарата зависит от типа патологии первичной опухоли. Имплантация кармустина пролонгированного высвобождения во время операции у пациентов с рецидивом является разумным вариантом.
Среди химиотерапевтических средств TMZ эффективен у пациентов с первичными метастазами злокачественной меланомы в мозг, и длительный курс TMZ в сочетании с талидомидом при метастазах в мозг был изучен в клиническом исследовании II фазы, но высокая токсичность лечения и низкая частота ответов сделали этот режим менее целесообразным.
При лечении метастазов в головной мозг при раке молочной железы с помощью высокодозного метотрексата удалось добиться 56% контроля над заболеванием. Другие препараты, такие как платина и этопозид, капецитабин ± лапатиниб, также эффективны при метастазах рака молочной железы в мозг.
Исследование Ι/II фазы продемонстрировало 72%-ную частоту ответа при использовании топотекана + WBRT при 75 метастазах в головной мозг, однако исследование III фазы было закрыто досрочно из-за медленного набора участников.
Быстрые достижения в лечении злокачественной меланомы обеспечили эффективные варианты системного лечения метастатической злокачественной меланомы. Иммунотерапевтические препараты (липилимумаб) и ингибиторы BRAF (дабрафениб и вемурафениб) эффективны при метастазах злокачественной меланомы в мозг.
Рекомендации NCCN
1. Экспертиза
КТ или МРТ для выявления одиночных или множественных внутричерепных метастазов головного мозга или, если первичная опухоль неясна, обследование всего тела, включая рентген грудной клетки или КТ, КТ брюшной полости или таза или другие исследования.
ФДГ-ПЭТ может быть рассмотрена у пациентов с множественными метастазами в головной мозг или в случаях, когда первичная опухоль неясна. Если биопсия других участков затруднена, для подтверждения диагноза рекомендуется стереотаксическая или краниальная биопсия. Пациентам с определенными первичными опухолями, сомневающимся в диагнозе метастазов головного мозга, рекомендуется стереотаксическая, краниальная биопсия или SRT. Существует множество методов лечения метастазов в головной мозг, и экспертный комитет NCCN рекомендует перед началом лечения провести многопрофильную консультацию для разработки рационального плана лечения.
2. Варианты лечения метастазов 1-3
Агрессивное лечение настоятельно рекомендуется пациентам с низкой системной опухолевой нагрузкой или пациентам с подходящими вариантами системного лечения. Операция + WBRT (рекомендация 1 класса) для операбельных пациентов или SRS + WBRT (рекомендация 1 класса) для пациентов с одним метастазом в головной мозг. Другие варианты лечения включают только SRS или SRS после хирургической резекции (рекомендация категории 2B).
Целью операции является полная микроскопическая резекция. Выбор между краниотомией и SRS зависит от размера и расположения опухоли. SRS-терапия небольших, глубоко расположенных метастазов в головном мозге с помощью опытной лечебной команды часто дает наилучшие результаты. Если опухоль не может быть удалена, может быть рассмотрен вариант ВБРТ или SRS.
Для облегчения симптомов также могут применяться хирургические процедуры. Пациентам с бессимптомными метастазами в головной мозг с первичной опухолью и терапевтической мишенью (например, мутация EGFR в NSCLC, мутация BRAF в злокачественной меланоме) также может быть оправдано проведение таргетной терапии перед радиотерапией.
Пациенты должны проходить МРТ каждые 2-3 месяца и через 1 год в зависимости от клинической ситуации. В частности, пациенты, получившие только SRS, должны находиться под тщательным наблюдением каждые 2 месяца. Рецидив при визуализации иногда может быть ошибочно диагностирован как лечебный эффект SRS. Биопсию следует проводить при большом подозрении на рецидив. Если подтверждается рецидив опухоли, следующий шаг в лечении должен быть выбран на основании истории предыдущего лечения и местного и системного состояния опухоли.
У пациентов с местным рецидивом после операции возможны следующие варианты лечения: операция; одиночная или раздельная SRS; WBRT; химиотерапия. Пациенты с рецидивом, ранее получавшие ВБРТ, не должны получать ВБРТ, так как они склонны к лучевому некрозу головного мозга.
Лечение новых внутричерепных метастазов после SRS зависит от количества новых метастазов и может включать радиотерапию всего мозга или локальную/системную химиотерапию. Пациенты с 1-3 новыми метастазами также могут быть рассмотрены для хирургического вмешательства или повторной SRS.
Пациентам, не прошедшим ВБРТ, может быть проведена ВБРТ (30-45 Гр, 1,8-3,0 Гр/ф) в зависимости от оценки PS пациента. Локальная/системная химиотерапия может применяться выборочно для пациентов с множественными метастазами в головной мозг и неконтролируемым заболеванием после SRS.
Паллиативный или наилучший поддерживающий уход предпочтителен, если у пациента прогрессирует заболевание и он находится в плохом физическом состоянии без эффективных вариантов лечения. Пациенты, ранее не проходившие радиотерапию, могут лечиться с помощью ВБРТ, а пациенты, прошедшие ВБРТ, также могут быть рассмотрены для повторного курса радиотерапии при условии, что у пациента хорошие результаты первоначальной радиотерапии.
3. варианты лечения пациентов с >3 метастазами
Всем пациентам с более чем 3 метастазами в головной мозг в качестве первоначального лечения следует проводить либо ВБРТ, либо СРС. Паллиативная операция может быть рассмотрена, если опухоль обладает сильным окклюзирующим действием, кровотечением или угрожающей жизни гидроцефалией.
Пациенты должны проходить МРТ-сканирование каждые 3 месяца в течение 1 года после ВБРТ или СРС. При обнаружении рецидива выбор лечения зависит от стабильности системной опухоли пациента и наличия эффективных системных методов лечения. Пациентам с прогрессирующими опухолями может быть предложено паллиативное лечение, наилучшая поддерживающая терапия или радиотерапия. Пациентам со стабильными опухолями может быть предложена операция, радиотерапия или химиотерапия.