Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) — кодирующий белок, N-терминально слитый с внутриклеточным тирозинкиназным структурным доменом киназы мезенхимальной лимфомы (ALK), перестраивается в EML4-ALK, что приводит к аберрантной экспрессии тирозинкиназы. Слияния перестроек EML4-ALK были впервые обнаружены Soda в 2007 году в послеоперационных образцах от пациентов с немелкоклеточным раком легких. В неизбирательном НСКЛК частота выявления положительных результатов EML4-ALK была низкой, приблизительно 1,5-6,7%. Shaw и др. показали, что доля слияний EML4-ALK увеличилась в популяциях с ограниченными условиями скрининга, таких как некурящие или те, кто курит в небольшом количестве и не имеет мутаций EGFR, при этом частота позитивности EML4-ALK достигала 33%, что является самым высоким показателем обнаружения EML4-ALK на сегодняшний день. Результаты данного исследования позволяют предположить, что в этих вышеупомянутых популяциях с преимуществами лечения EGFR-TKIs, но нечувствительных к ним, по сути, происходят новые молекулярные события. В исследовании I фазы, результаты которого были представлены на ASCO 2010, 82 пациента с НЖК со слиянием EML4-ALK, получавшие лечение кризотинибом (250 мг, раз в день), продемонстрировали уменьшение опухоли на 90%, а 57% достигли объективной ремиссии. У пациентов, получавших кризотиниб, 1-летняя выживаемость составила 77%, 2-летняя выживаемость — 64%, а медиана OS еще не достигнута. Учитывая впечатляющую эффективность и незначительные побочные эффекты, открытие и терапевтический прорыв в области слияния EML4-ALK был назван одним из 10 лучших достижений в клинической онкологии в 2011 году, а 26 августа 2011 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило препарат кризотиниб для лечения пациентов с НСПК с слиянием ALK. Одно из обновлений NCCN 2012 года гласило, что для пациентов с несквамозным НСПК рекомендуется проводить тестирование на EML4-ALK в первой линии лечения, и в случае положительного результата рекомендуется лечение кризотинибом. случаев, с положительным результатом в 20,8% (818/3927). Обновленные данные по эффективности и безопасности были представлены на ежегодном собрании ASCO в этом году: медиана периода лечения составила 25 недель, ОРР — 53%, DCR — 85% на 12 неделе и медиана PFS — 8,5 месяцев. Общими побочными реакциями были нарушения зрения (50%), тошнота (46%), рвота (39%) и диарея (35%, в основном 1-2 класс). Лечение кризотинибом было продолжено после БП у 146 пациентов, в основном с прогрессированием поражения отдельных органов. 53% пациентов получали кризотиниб более 2 недель после БП, средняя продолжительность лечения после БП составила 10 недель, большинство пациентов имели хорошее физическое состояние. Целенаправленное введение лекарств и усиленное лечение локализованного поражения после прогрессирования является признаком «индивидуализированного лечения», от которого пациенты все еще могут получить пользу. Ryohei Katayama et al. проанализировали механизмы устойчивости к ингибиторам ALK: в этом исследовании были молекулярно изучены 18 образцов от пациентов с устойчивостью к кризотинибу и было установлено, что устойчивость связана с мутациями в ряде различных областей киназы, включая: слияния ALK увеличение числа копий (CNG), повторное появление экспрессии протоонкогена в одной и той же клетке или обнаружение протоонкогена в разных клетках. Для преодоления или обращения вспять резистентности необходимо определить, связана ли резистентность с вторичными мутациями или увеличением числа копий в области ALK или с первичной или вторичной экспрессией драйвера протоонкогена. Исследователи активно ищут новые препараты, способные обратить вспять устойчивость к ингибиторам ALK, и LDK378, как ожидается, станет одним из них. Рани Мехра сообщила о клиническом исследовании I фазы: 56 пациентов (с ALK-положительными солидными опухолями всех типов, включая рак легких) получали LDK-378 после неудачи предыдущего лечения, чтобы оценить его безопасность, переносимость и начальную эффективность. Результаты оказались обнадеживающими: доза LDK-378 была увеличена с 50 мг/день до 750 мг/день, и большинство пациентов смогли переносить 750 мг/день. Основными нежелательными явлениями были легкая тошнота (59%), рвота (54%), диарея (48%), недомогание (21%) и одышка (12%). Серьезные нежелательные явления включали повышение уровня трансаминаз, рвоту, обезвоживание и интерстициальную болезнь легких — по одному случаю, которые разрешились после прекращения приема препарата. Средний возраст этой группы пациентов составил 53 года (22-78 лет), 66% были женщинами, у 89% был NSCLC, у 7% — рак молочной железы и у 4% — другие типы опухолей. Цикл лечения составлял 1-53 недели, и 64% пациентов продолжают лечение. Шестьдесят шесть процентов пациентов ранее получали лечение кризотинибом. Следует отметить, что 26 пациентов с NSCLC, ранее получавших лечение кризотинибом, получали LDK378 (400 мг/день или выше) с общей эффективностью 81%. У 33 пациентов с NSCLC, получавших не менее 400 мг/день LDK378, частота объективной ремиссии составила 67%, кроме того, препарат был эффективен при метастазах в головной мозг при максимально переносимой дозе 750 мг/день, однако такая значительная эффективность не наблюдалась при других типах опухолей. Ожидается, что результаты этого исследования частично разрешат дилемму лечения ALK-положительных пациентов, у которых развивается лекарственная устойчивость, и ожидаются более масштабные клинические исследования.