Вирусные гепатиты довольно распространены в Китае: 20 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита В (HBV) и 5,6 миллиона — вирусом гепатита С (HCV). Частота тромбоцитопении у пациентов с гепатитом составляет 10,6-17,7%, причем при ВГС тромбоцитопения встречается чаще, чем при ВГВ (частота 17,7% против 13,1%, соответственно). Крупномасштабная статистика из США показывает, что частота иммунной тромбоцитопении у пациентов с ВГС составляет 30,2 на 100 000, по сравнению с 18,5 на 100 000 у лиц без вирусного гепатита.
С другой стороны, распространенность инфекции вируса гепатита у пациентов с иммунной тромбоцитопенией также выше, чем в остальной популяции, причем у 20% пациентов с иммунной тромбоцитопенией инфекция HCV сопровождается. Один из наших ученых сообщил, что уровень позитивности HBsAg у пациентов с иммунной тромбоцитопенией составил 14,7%, по сравнению с 9,5% у здоровых людей.
Учитывая тесную связь между инфекцией вируса гепатита и тромбоцитопенией, руководство Американского общества гематологии по лечению первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) и международный консенсус по ИТП последовательно рекомендуют рутинное тестирование на вирус гепатита у пожилых пациентов с тромбоцитопенией. Тромбоцитопения при вирусном гепатите и иммунная тромбоцитопения имеют как сходства, так и существенные различия в патогенезе и лечении.
Этому вопросу не уделялось достаточного внимания. Клиницисты склонны лечить пациентов с тромбоцитопенией при вирусном гепатите, просто ссылаясь на протоколы иммунной тромбоцитопении. В последние годы были достигнуты некоторые важные успехи в изучении механизмов и лечения тромбоцитопении при вирусном гепатите, которые рассматриваются ниже.
I. Патогенез тромбоцитопении при вирусном гепатите
Механизм тромбоцитопении при вирусном гепатите сложен и связан с целым рядом факторов в дополнение к сопутствующей иммунной тромбоцитопении.
1. иммунное разрушение тромбоцитов: инфекция вируса гепатита (особенно HCV) может привести к нарушению иммунной системы организма, вырабатывая аутоантитела и вызывая аутоиммунные заболевания, такие как смешанная криоглобулинемия, сухой синдром, артрит и аутоиммунная тромбоцитопения.
Panzer и др. использовали метод прямого захвата моноклональных антител к антигенам тромбоцитов (MAIPA) для выявления анти-GP антител у 48 пациентов с ВГС, при этом процент положительных результатов составил 66% (преимущественно анти-GPIIIa). Это свидетельствует о прямой взаимосвязи между ВГС и выработкой антител GP к мембране тромбоцитов.
Дальнейшее изучение молекулярного механизма показало, что ВГС специфически связывается с рецепторами CD81 мембраны тромбоцитов, образуя новые антигены, и что анти-HCV- и CD81-комплексные антитела, вырабатываемые организмом, приводят к разрушению тромбоцитов. Кроме того, Zhang и др. использовали методы сканирования пептидных библиотек с фаговым дисплеем, чтобы обнаружить, что сердцевина развития HCV
1, структура которого высоко гомологична аминокислотной последовательности 49-66 тромбоцитарного GPIIIa, а сыворотки пациентов с тромбоцитопенией HCV связываются с ядром оболочки 1 с высокой аффинностью.
Они подтвердили в экспериментах на животных, что у мышей NZB/WFI после инъекции рекомбинантного белка оболочки ядра 1 вырабатывались соответствующие антитела, при этом возникала тромбоцитопения. Это позволяет предположить, что HCV’s 1 вызывает тромбоцитопению, вырабатывая антитромбоцитарные перекрестные антитела через сходную структуру с тромбоцитарным GPllla49-66.
2. ингибирование костного мозга вирусом гепатита: E1Barbary et al. обнаружили, что колониеобразующие единицы мегакариоцитов (CFU-meg) были подавлены в краткосрочных культурах мегакариоцитов in vitro хронически инфицированных ВГС пациентов, и степень ингибирования положительно коррелировала с количеством тромбоцитов, а также уровнем ТПО в сыворотке кровиAlmeida et al. показали, что 60% инфицированных ВГС пациентов имели тромбоцитопению Это позволяет предположить, что ВГС напрямую связан с тромбоцитопенией.
3. Гиперспленизм: У пациентов с хроническим гепатитом часто наблюдается различная степень спленомегалии, которая более выражена при наличии цирроза. Застой в селезенке из-за портальной гипертензии является основной причиной спленомегалии. Большое количество тромбоцитов застаивается в селезенке, в то время как при гиперспленизме мононуклеарные макрофаги активно пролиферируют и обладают повышенной способностью поглощать тромбоциты. Размер селезенки у пациентов с гепатитом часто отрицательно коррелирует с количеством тромбоцитов в периферической крови.
Долгое время считалось, что гиперспленизм является основной причиной тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом, но у некоторых пациентов нет значительной спленомегалии, в то время как около 1/3 пациентов со спленомегалией имеют нормальный уровень тромбоцитов, а некоторые пациенты не имеют нормального уровня тромбоцитов даже после спленэктомии, поэтому спленомегалия не является единственной причиной тромбоцитопении у пациентов с гепатитом.
Снижается синтез ТПО: ТПО в основном синтезируется гепатоцитами, а ТПО способствует росту и созреванию мегакариоцитов и производству тромбоцитов, связываясь с рецептором ТПО (c-Mp1) в линии мегакариоцитов костного мозга. Снижение синтеза ТПО гепатоцитами приводит к уменьшению количества тромбоцитов в периферической крови. Уровень ТПО и количество тромбоцитов были значительно ниже нормы при наличии разрушения печени или нарушенной функции гепатоцитов и коррелировали со степенью поражения печени.
В ходе комплексного анализа пациентов с ВГС с тромбоцитопенией Olariu et al. обнаружили, что при легкой тромбоцитопении преобладает иммунное разрушение тромбоцитов, в то время как тяжелая тромбоцитопения часто обусловлена сочетанием иммунного разрушения тромбоцитов и подавления мегакариоцитов костного мозга, и что степень тромбоцитопении тесно связана с уровнем печеночных ферментов, вирусной нагрузкой и фиброзом печени.
Клинические особенности тромбоцитопении при вирусном гепатите
Вирусный гепатит с тромбоцитопенией довольно распространен и встречается в основном у пациентов среднего и пожилого возраста. Степень тромбоцитопении напрямую связана с тяжестью поражения печени и фиброза. Клиническая картина тромбоцитопении при вирусном гепатите такая же, как и при иммунной тромбоцитопении, с преобладанием петехий на коже, ринореи и кровоточивости десен. Принято считать, что у пациентов с ВГС, осложненным ИТП, вероятность кровотечения ниже, чем у пациентов без ВГС, однако доля пациентов с тяжелыми кровотечениями выше (25%), чем в последней группе (10%). Наши данные показывают отсутствие разницы между этими двумя группами по количеству тромбоцитов и степени кровотечения.
Лечение тромбоцитопении при вирусном гепатите
Лечение ИТП относительно однородно и стандартизировано. Поскольку тромбоцитопения при вирусном гепатите включает в себя и гепатит, и тромбоцитопению, лечение одного может усугубить другое, и клиницисты часто оказываются перед дилеммой, что усугубляет трудности лечения.
1. Глюкокортикоиды: Глюкокортикоиды являются основными препаратами первой линии для лечения ИТП, но они относительно неэффективны у пациентов с вирусным гепатитом с ИТП, эффективность составляет около 50%. Длительное применение глюкокортикостероидов может сделать репликацию вируса гепатита более активной и усугубить поражение печени.
Rajan и др. лечили ВГС-положительных пациентов с тромбоцитопенией преднизоном. У шести из семи пациентов количество вирусов ВГС было повышено с повышением печеночных ферментов, а у двух — с повышением билирубина в сыворотке крови. Поэтому клиницисты должны тщательно подходить к использованию глюкокортикоидной терапии для пациентов с тромбоцитопенией при вирусном гепатите и стараться избегать применения глюкокортикоидов у пациентов с количеством тромбоцитов ≥30×109/л и менее выраженной склонностью к кровотечениям.
2.Внутривенный гаммаглобулин (IVIG): IVIG подавляет роль мононуклеарных макрофагов в очистке тромбоцитов, инкапсулированных антителами; при обычной дозе 1,0 г.кг-1.д-1 в течение 2 дней, он может увеличить количество тромбоцитов у 2/3 пациентов с вирусным гепатитом с ИТП, но это сохраняется только в течение 1-2 недель, поэтому он подходит в основном для пациентов с тяжелой формой заболевания.
3. иммунодепрессанты: иммунодепрессанты, используемые для лечения хронического ИТП (например, циклофосфамид, азатиоприн, CsA, микофенолат, ритуксимаб), оказывают токсическое воздействие на печень и могут способствовать репликации вируса гепатита.
Эти препараты не рекомендуются в качестве рутинного лечения пациентов с вирусным гепатитом с ИТП и должны использоваться только в рецидивирующих случаях со значительным кровотечением. Спленэктомия эффективна у некоторых пациентов с трудноизлечимым вирусным гепатитом с ИТП, но перед определением необходимости хирургического вмешательства следует учитывать функцию печени, наличие цирроза и портальной гипертензии.
4, лечение вируса гепатита: интерферон альфа подавляет репликацию вируса гепатита путем увеличения числа и функции NK-клеток организма, оказывает антивирусное, иммуномодулирующее и антифибротическое действие, и в настоящее время является одним из препаратов выбора для лечения хронического вирусного гепатита. Интерферон альфа помогает восстановить выработку тромбоцитов, усиливая инактивацию вирусов гепатита и уменьшая воспалительную реакцию печени. Однако сам интерферон оказывает прямое ингибирующее действие на костный мозг и может вызвать тромбоцитопению.
Таким образом, интерферон является обоюдоострым мечом при вирусном гепатите с ИТП. Некоторым пациентам с активным гепатитом не подходит противовирусная терапия из-за низкого уровня тромбоцитов или приходится снижать или прекращать противовирусную терапию из-за тромбоцитопении.
Уровень РНК снизился, функция печени улучшилась, а количество тромбоцитов увеличилось у 12 пациентов; у остальных 10 пациентов, не проявивших противовирусного эффекта, наблюдалось усиление тромбоцитопении.
Это говорит о том, что интерферон альфа может повышать количество тромбоцитов только в том случае, если он сопровождается противовирусным эффектом. Также было высказано предположение, что эффект более длительной (24 недели) терапии интерфероном в повышении уровня тромбоцитов более выражен и длится дольше, чем при более коротких (4-16 недель) дозах. Стоит отметить, что интерферон может вызвать у отдельных пациентов тяжелую тромбоцитопению и кровотечения, которые могут прийти в норму после прекращения приема препарата.
Кроме того, рибавирин является широко используемым противовирусным препаратом. Комбинация интерферона и рибавирина обладает синергетическим эффектом, стала стандартом лечения вирусного гепатита и эффективно очищает организм от вируса у большинства пациентов. Всесторонний анализ данных показал, что показатель устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с хроническим гепатитом С составил 14% при применении только обычного интерферона, 31% при применении только пегилированного интерферона и 55% при применении комбинации интерферона и рибавирина.
5. аналоги ТПО: антитела к белым телам тромбоцитов не только вызывают чрезмерное разрушение тромбоцитов, но и приводят к нарушению пролиферации и созревания мегакариоцитов костного мозга, что приводит к снижению выработки тромбоцитов; ТПО увеличивает количество тромбоцитов в периферической крови, стимулируя созревание и пролиферацию мегакариоцитов и выработку тромбоцитов. Существуют два основных аналога ТПО: рекомбинантный пептидный регулятор ромиплостим и небольшой непептидный аналог элтромбопаг.
Аналоги ТПО также эффективны при тромбоцитопении при вирусном гепатите, что позволяет лечить некоторых пациентов, которых нельзя лечить противовирусными препаратами из-за тромбоцитопении.
McHutchison и др. лечили тромбоцитопению ВГС тремя дозами (30, 50 и 75 мг) элтромбопты, и через 4 недели у 75%, 79% и 95% пациентов значительно увеличилось количество тромбоцитов, а 36%, 53% и 65% пациентов завершили комбинированную противовирусную терапию интерфероном и рибавирином соответственно; в то время как только 6% пациентов в контрольной группе без элтромбопты завершили лечение. Противовирусная терапия.
В недавнем многоцентровом, рандомизированном, контролируемом и двойном слепом клиническом исследовании III фазы пациенты с ВГС в сочетании с тромбоцитопенией получали либо элтромбопту, либо плацебо с пегилированным интерфероном а2а и рибавирином (схема ENABLE 1) или пегилированным интерфероном альфа 2b и рибавирином (схема ENABLE 2), в результате чего 6g% пациентов в схеме ENABLE
PLT увеличился до 50 x l09/L у 6g% пациентов в группе лечения по сравнению с 15% в контрольной группе без элтромбопты; количество тромбоцитов было постоянно выше у 81% пациентов в группе лечения ENABLE 2 по сравнению с 23% в контрольной группе. Кроме того, 23% пациентов в группе лечения ENABLE 1 и 1g% в группе ENABLE 2 контролировали ВГС по сравнению с 14% и 13% в контрольной группе соответственно. Этот результат ясно показывает, что тромбоцитоповышающий эффект элтромбопта позволяет пациентам, которые в противном случае были бы непригодны для противовирусной терапии, получать терапию интерфероном, повышая эффективность анти-ВГС, но вынуждая отдельных пациентов прекращать прием препарата из-за повышения уровня печеночных ферментов. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США недавно одобрило препарат Элтромбопта для лечения хронической тромбоцитопении при гепатите С.
IV. Заключение
Поскольку вирусный гепатит связан с тромбоцитопенией и у значительной части пациентов с ИТП, все взрослые пациенты с ИТП должны быть проверены на вирус гепатита. Патогенез тромбоцитопении при вирусном гепатите сложнее, чем при ИТП, и усугубляет трудности лечения, которое требует как противовирусной, так и тромбоцитопенической терапии, которые часто противоречат друг другу.
Комбинация аналогов ТПО и противовирусных препаратов показала свою эффективность и станет основой лечения тромбоцитопении при вирусном гепатите.