Лимфома является одной из распространенных злокачественных опухолей кроветворной системы и представляет собой злокачественную гетерогенную солидную опухоль, происходящую из лимфоидной ткани. Поскольку лимфоидная ткань распределена по всему телу, лимфома может возникнуть в любом месте организма. Наиболее распространенными местами локализации лимфомы являются лимфатические узлы, включая поверхностные и глубокие лимфатические узлы по всему телу; лимфатические ткани, такие как селезенка, тимус и миндалины, и слизисто-ассоциированные лимфатические ткани, расположенные вдоль желудочно-кишечного тракта или слизистых оболочек, таких как трахея и бронхи, также являются подходящими местами для лимфомы; кроме того, она может возникнуть в результате злокачественного роста лимфатических тканей, рассеянных в других тканях, таких как сердце, кости и нервная система. Лимфомы классифицируются как лимфома Ходжкина (ЛХ) или неходжкинская лимфома (НХЛ) в зависимости от поведения опухолевых клеток, способа возникновения заболевания, скорости накопления в тканях и органах вне лимфатических узлов, прогрессирования заболевания и ответа на лечение.
Наиболее важной особенностью лимфомы Ходжкина является наличие в лимфоидной ткани клеток Рида-Штернберга (R-S клетки, также известные как зеркальные клетки). Помимо R-S клеток, в ткани также присутствуют лимфоциты, гистиоциты, плазматические клетки, эозинофилы, нейтрофилы и фиброзная ткань, которые обычно рассматриваются как реактивные пролифераторы. Лимфома Ходжкина подразделяется на различные подтипы в зависимости от гистологических особенностей.
Неходжкинская лимфома отличается высокой гетерогенностью и большей экстранодальной инвазивностью и отдаленным распространением, чем лимфома Ходжкина. Из-за высокой степени гетерогенности понимание, классификация и стадирование неходжкинской лимфомы были уточнены с развитием таких методов, как клеточное иммунофенотипирование и молекулярная биология. Они имеют большое значение для классификации и стадирования лимфомы, а также для определения прогноза и направления лечения.
С эпидемиологической точки зрения, лимфома составляет 3%-8% неопластических заболеваний в Китае, занимая 11-е место по уровню заболеваемости среди всех злокачественных опухолей, около 1,39/100 000 для мужчин и 0,84/100 000 для женщин; пик возрастной кривой заболеваемости приходится на возраст около 40 лет, причем мужчин больше, чем женщин, а соотношение мужчин и женщин составляет примерно 2,5:1; уровень заболеваемости выше в центральных прибрежных районах, чем во внутренних районах. Смертность также занимает 11 место среди злокачественных опухолей, причем смертность увеличивается с возрастом, но в соотношении состава опухолей она уменьшается с возрастом, т.е. лимфома чаще встречается у молодых людей, чем другие опухоли. Кроме того, по данным исследования, уровень смертности в крупных городах (население свыше 750 000) составляет 1,38/100 000 населения, в средних городах (население 250 000-750 000) — 1,23/100 000 населения, в малых городах (население менее 250 000) — 1,12/100 000 населения и в сельской местности — 1,17/100 000 населения, что указывает на то, что уровень смертности в крупных городах несколько выше, чем в малых городах и сельской местности.
В Китае заболеваемость лимфомой Ходжкина ниже, чем неходжкинской лимфомой, составляя 1/10 часть от заболеваемости неходжкинской лимфомой и менее 1/3 от заболеваемости в западных странах; она имеет два пика заболеваемости — у молодых людей в возрасте 15-34 лет и у пожилых людей в возрасте >50 лет. Группа по изучению лимфомы Института онкологии Китайской академии медицинских наук классифицировала 3 366 случаев злокачественной лимфомы с 1978 по 1982 год в соответствии с патологоанатомическими данными 12 регионов Китая. 10,9% составила лимфома Ходжкина, из которых самый высокий показатель был 18,4% в Чанше, а самый низкий — 5,9% в Пекине; 89,1% составила неходжкинская лимфома, из которых самый высокий показатель был 94,1% в Пекине, а самый низкий — 81,6% в Чанше. Процент неходжкинских лимфом составил 89,1%, из которых самый высокий был в Пекине — 94,1%, а самый низкий — в Чанше.
В 1987 году статистика злокачественных лимфом в городских районах, полученная из Пекинского института рака, показала, что заболеваемость лимфомой Ходжкина составила 0,16/100 000 населения среди мужчин, что составляет 0,09% злокачественных опухолей, и 0,17/100 000 населения среди женщин, что составляет 0,12% всех опухолей; неходжкинская лимфома составила 0,74/100 000 населения среди мужчин, что составляет 0,42% опухолей, и 0,25/100 000 населения среди женщин, что составляет 0,25% опухолей. Неходжкинская лимфома составляла 0,74 на 100 000 населения для мужчин, что составляет 0,42% опухолей, и 0,25 на 100 000 населения для женщин, что составляет 0,18% опухолей. Статистические данные Шанхайского института онкологии по городскому району с 1987 по 1989 год показали, что заболеваемость лимфомой Ходжкина составила 0,49 на 100 000 населения для мужчин, что составляет 0,2% опухолей, и 0,28 на 100 000 населения для женщин, что составляет 0,1% опухолей; неходжкинская лимфома составила 4,72 на 100 000 населения для мужчин, что составляет 1,7% всех опухолей, и 3,15 на 100 000 населения для женщин, что составляет 1,5% опухолей. 1,5% всех опухолей. Данные показывают, что заболеваемость лимфомой значительно выше в прибрежных районах по сравнению с внутренними районами.
Этиология лимфомы до конца не выяснена, и, судя по имеющейся информации, этиологическими факторами или факторами риска, связанными с ней, являются
i. Инфекционные факторы.
①. EBV-инфекция, EBV (ДНК-герпесвирус) может вызывать злокачественную трансформацию В-клеток человека. (ii) Значительно более высокие титры антител к EBV у 80% или более пациентов с лимфомой Беркитта, по сравнению с 14% пациентов с лимфомой не Беркитта в том же регионе.
(ii) Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых (HTLV-1), ретровирус С-типа, преимущественно эндемичный на Хоккайдо, Япония и в Карибском бассейне, США, и тесно связанный с Т-клеточной лимфомой.
(iii) ВИЧ, который увеличивает заболеваемость лимфомой Ходжкина примерно в семь раз у ВИЧ-инфицированных пациентов; заболеваемость умеренно и высоко злокачественной неходжкинской лимфомой в два раза выше, чем у пациентов без СПИДа.
④, HCV, вирус гепатита С (ВГС) повышает риск развития В-клеточной лимфомы, особенно иммунобластомы и лимфомы, растущей в печени и больших слюнных железах.
(v) HHV-8, герпесвирус человека-8, также известный как саркома Капоши-ассоциированный герпесвирус, является новым про-лимфатическим ДНК-вирусом, связанным с очень редкой недавно предложенной формой НХЛ, известной как PEL (характерная соматическая лимфома/первичная экссудативная лимфома), и большинством ко-инфекций с ВИЧ.
(vi) Helicobacter pylori (HP), которая обнаруживается в слизистой желудка более чем в 90% случаев слизисто-ассоциированных лимфом (MALT) и распространена значительно больше, чем в нормальной популяции.
(vii) Другие инфекционные факторы. Спирохета Borrelia, которая может вызвать болезнь Лайма (болезнь Лайма), связана с некоторыми кожными лимфомами, и некоторые исследования показывают, что вирус герпеса человека-6 (HHV-6) может быть вовлечен в развитие лимфом.
II. Иммунные факторы.
Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена и тиреоидит Хашимото, могут увеличить частоту возникновения крупноклеточной лимфомы в 60 раз, а другие, такие как системная красная волчанка, синдром высыхания и трансплантация органов, также могут увеличить риск возникновения лимфомы.
III. Генетические факторы.
Эпидемиологические исследования показали, что иногда лимфома может наблюдаться в значительных семейных кластерах, когда у братьев и сестер лимфома развивается последовательно или одновременно; у однояйцевых близнецов риск развития лимфомы Ходжкина значительно выше, чем у дизиготных близнецов. Кроме того, заболеваемость как лимфомой Ходжкина, так и неходжкинской лимфомой выше у белых людей, чем в других этнических группах.
IV. Экологические и профессиональные факторы.
У работников сельского хозяйства заболеваемость НХЛ выше, чем у населения в целом, в основном из-за воздействия пестицидов, гербицидов и т.д. Кроме того, загрязнение поверхностных вод нитратами в некоторой степени связано с высокой заболеваемостью НХЛ в некоторых районах США; кроме того, воздействие химических агентов, например, химиков, работников химчисток, типографий, плотников, косметологов и т.д., а также окрашивание волос, особенно использование перманентных красок для волос, может повысить риск развития НХЛ. По некоторым данным, применение красящих средств для волос вызывает около 20% случаев НХЛ.
V. Питание и диета.
Европейские исследования выявили 2-кратное увеличение риска НХЛ при высоком потреблении молока (>2 чашек в день), причем этот риск касается только мужчин. Американское исследование 88 410 женщин и 47 336 мужчин, принимавших только витамины А, С и Е или поливитамины, показало, что поливитамины повышают риск развития НХЛ у женщин, но не у мужчин, и что только витамины А, С и Е не связаны с развитием НХЛ. Мультивитамины, а затем только витамины А, С и Е также повышали риск НХЛ у женщин. Кроме того, регулярное длительное применение витаминов А, С, Е или поливитаминов не было связано с летальным исходом от НХЛ у представителей обоих полов.
VI. Курение.
Считалось, что курение повышает риск развития НХЛ, однако эпидемиологические данные пока не подтвердили, что курение повышает риск развития НХЛ. Четыре из пяти австралийских эпидемиологических когортных исследований показали, что курение не связано с развитием НХЛ, но три из них высказались в пользу некурения, а еще одно исследование показало, что интенсивное курение повышает риск развития НХЛ, особенно в возрасте до 45 лет.
VII. Ионизирующее излучение.
Заболеваемость лимфоцитарной и гистиоцитарной лимфомой была значительно выше у людей, подвергшихся воздействию атомных бомб в таких местах, как Хиросима и Нагасаки, Япония, чем в контрольной группе. Однако радиационное воздействие, как правило, не считается основным фактором развития НХЛ.
VIII. Химиотерапевтические препараты.
Воздействие некоторых химических препаратов является основным фактором риска развития НХЛ, например, совокупная частота НХЛ после HL составляет 1-6%.
ix. Другое.
Переливание крови может увеличить риск развития НХЛ в 1,5-2,5 раза, и этот риск может быть связан с переносом инфекционных агентов и иммуносупрессивным действием. Заболеваемость ГЛ у детей и молодых людей выше в более экономически неблагополучных странах и регионах, чем в экономически развитых странах и регионах.
Клиническая картина лимфомы неспецифична, наиболее распространенным первым проявлением является безболезненное прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, составляющее примерно 60-70% всех случаев, причем наиболее часто встречается увеличение шейных лимфатических узлов, за которыми следуют подмышечные и паховые лимфатические узлы, а также все остальные участки. Эти лимфоузлы характеризуются безболезненным прогрессирующим увеличением, жесткой (твердой) резиноподобной текстурой, четкими границами, гладкой, подвижной поверхностью, размером от рисового зернышка до 10 см или десятков сантиметров, или даже несколькими лимфоузлами, сливающимися друг с другом и образующими большую массу, фиксированную и прилегающую к коже, с красной поверхностью кожи и иногда разрывами. Глубокое увеличение лимфатических узлов можно определить только с помощью соответствующего оборудования и других тестов. Примерно 55% пациентов с лимфомой имеют системные симптомы на момент первоначальной диагностики, включая лихорадку, ночную потливость и потерю веса, а также зуд и усталость, и эти системные симптомы обычно свидетельствуют о плохом прогнозе.
Другие признаки, такие как поражение экстралимфатических узлов, не являются редкостью, например, гепатоспленические поражения составляют около 1/3 случаев, проявляясь в виде гепатоспленомегалии; инвазия желудочно-кишечного тракта составляет около 30% посмертной патологии, проявляясь в виде болей в животе, абдоминальных образований, рвоты, непроходимости и желудочно-кишечного кровотечения; инвазия грудной клетки и легких составляет около 15-40% случаев, проявляясь в виде стеснения в груди, боли в груди, кашля, мокроты, диспноэ, поражения легких и плеврального выпота; кардиальная инвазия встречается редко и может проявляться как Поражение кожи может включать зуд, различные высыпания, папулы и узелки, кожные язвы и т.д. Поражение скелета составляет около 45-60%, включая все кости тела, обычно в грудном отделе позвоночника, поясничном отделе позвоночника, тазу и т.д., затем ребра и череп, с клиническими проявлениями, состоящими в основном из боли в костях и отека мягких тканей или даже переломов. Неврологическое поражение обычно возникает на поздних стадиях заболевания, при этом наиболее распространенным является сдавление спинного мозга, в то время как паренхимальные поражения встречаются редко — от 0,25% до 0,5%. Частота поражения костного мозга составляет около 9-14% и до 30-50% на аутопсии, и может проявляться в виде полной гемоцитопении или лейкозоподобных изменений.
Диагноз лимфомы должен быть подтвержден патологической биопсией лимфатических узлов, а с развитием иммунологии, цитогенетики и методов молекулярной биологии диагноз лимфомы будет становиться все более точным. Другие системные тесты также очень важны для определения стадии лимфомы, прогноза и направления лечения.
Хотя лимфома является злокачественным неопластическим заболеванием, последние разработки и инновации в медицинской науке и технологии привели к использованию новых лекарств и методов лечения, которые сделали лимфому излечимым неопластическим заболеванием. Например, 5-летняя выживаемость при лимфоме Ходжкина I и II стадии, лечащейся в основном с помощью радиотерапии, составляет 90%, а частота излечения лимфомы Ходжкина поздней стадии (III и IV), лечащейся с помощью комбинации химиотерапевтических схем, составляет более 50%. Однако неходжкинская лимфома намного сложнее лимфомы Ходжкина и имеет худший клинический прогноз, чем лимфома Ходжкина. 5-летняя выживаемость этих пациентов может быть увеличена с 32% до 53% с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Общая 5-летняя выживаемость пациентов с НХЛ, получающих лечение с помощью доступных в настоящее время схем химиотерапии, составляет 50-60%, при этом 30%-60% пациентов с умеренно злокачественной НХЛ излечиваются.
В последние годы, благодаря исследованиям режимов химиотерапии, использование высокодозной химиотерапии (HDCT) может привести к долгосрочной выживаемости без болезни (DFS) от 30% до 65% и 3-летней частоте без событий (EFS) от 53% до 10% у пациентов с рецидивом рефрактерной лимфомы. Разработка и применение новых химиотерапевтических средств также пролило свет на фармакологическое лечение лимфомы, например, новые ингибиторы топоизомеразы I — Топотекан и SN-38, которые показали хорошую эффективность в экспериментальных исследованиях и постепенно используются в клинической медицинской практике. Другим новым классом препаратов являются средства против пуринового обмена, такие как флударабина фосфат (FDA) и 2-cdA, которые обладают широким противораковым действием и показали хорошие результаты в лечении низкосортных злокачественных лимфом. Флударабин в настоящее время широко используется в качестве первой линии лечения инертных лимфом на благо пациентов с лимфомами.
Малотоксичные и высокоэффективные целевые противоопухолевые препараты также широко используются в лечении лимфомы, например, доксорубицин гидрохлорид липосомная инъекция (Kelleher, Caelyx), липосомальная формула адриамицина. Как новый противоопухолевый препарат для целенаправленной терапии, его биотоксичность значительно снижена: 67% кардиотоксичности у кроликов для обычного адриамицина по сравнению с 16% для Caelyx, а местные концентрации препарата в опухолях по крайней мере в 6 раз выше, чем у обычного адриамицина, что свидетельствует о чрезвычайно сильной противоопухолевой потенции. Общий показатель ремиссии при рецидиве/рефрактерной кожной Т-клеточной лимфоме составил 88% при монотерапии и 85% при первичной агрессивной диффузной крупноклеточной В-лимфоме в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
Другая таргетная терапия, бортезомиб (Velcade, Vanco), является новым ингибитором протеасомы с уникальными эффектами в подавлении пролиферации опухолевых клеток, стимулировании апоптоза, подавлении опухолевого ангиогенеза и ослаблении инфильтрации опухолевых клеток. Моноклональное антитело CD20 Meroval (Ритуксимаб) — это химерное моноклональное антитело человека-мыши с общим показателем ремиссии 48% при лечении рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной неходжкинской лимфомы. Схема R-CHOP с CHOP в настоящее время является классическим методом лечения диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы. Общая частота ответов (ORR) составляет 96%, риск «событий» (смерть, рецидив или прогрессирование и т.д.) при использовании R-CHOP снижается на 48% по сравнению с применением только CHOP; смертность снижается на 49%, а полная ремиссия примерно увеличивается. 49%; примерно на 20% увеличилась частота полной ремиссии; на 54% снизился риск прогрессирования заболевания; и на 51% снизился риск рецидива после полной ремиссии. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при злокачественной лимфоме является одним из наиболее важных вариантов лечения пациентов с плохим прогнозом в этой категории первичных лекарственно-устойчивых и рефрактерных к рецидивам заболеваний. Хорошие результаты были достигнуты при использовании высокодозной химиотерапии плюс аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Группа из 197 больных агрессивной НХЛ III стадии высокого риска, подвергшихся аутологичной ГСКТ, имела среднюю продолжительность наблюдения 4 года, а 5-летние показатели EFS и общей выживаемости (OS) составили 55% и 74%, соответственно, по сравнению с 37% и 44% в группе традиционного лечения. Таким образом, по сравнению с обычным лечением, аутологичная трансплантация стволовых клеток при чувствительных рецидивах НХЛ показала улучшение как общей выживаемости (OS), так и выживаемости без болезни (DFS). Аллогенная ГСКТ имеет следующие преимущества перед аутологичной ГСКТ: во-первых, она позволяет избежать контаминации возвращенных ГСК опухолевыми клетками; во-вторых, эффект «трансплантат против опухоли» (GVHT) позволяет удалить остаточные опухолевые клетки из организма хозяина. Однако смертность, связанная с трансплантацией, достигающая 30%, и сложность подбора трансплантата являются одними из факторов, ограничивающих в настоящее время аллогенную ГСКТ при лимфоме.
Другие методы лечения, включая интерферон, интерлейкин 2 (IL-2), инфузии цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLs), биологические методы лечения, такие как опухолевые вакцины, и радиотерапию, в той или иной степени улучшили показатели ремиссии, долгосрочной выживаемости и излечения от лимфомы. Хотя лимфома является злокачественным неопластическим заболеванием, с постоянным повышением уровня жизни людей, постепенным улучшением физической и природной среды, увеличением инвестиций партии и правительства в медицинское обслуживание и базовое медицинское страхование людей в Китае, до тех пор, пока мы можем уделять внимание предотвращению некоторых неблагоприятных факторов в нашей повседневной жизни, раннему выявлению, ранней диагностике и раннему лечению лимфомы, есть надежда вылечить эту болезнь. злокачественная опухоль.