1. Выбор режима химиотерапии и способа лечения в первой линии терапии Внутренняя химиотерапия является стандартным методом лечения распространенного НСКЛК. Предыдущие клинические исследования и мета-анализ показали, что химиотерапия на основе платины может значительно продлить выживаемость пациентов, уменьшить симптомы и улучшить качество жизни по сравнению с лучшей поддерживающей терапией. Схемы третьего поколения, состоящие из двух платиносодержащих неоплатиновых препаратов, таких как PTX + DDP, TXT + DDP, GEM + DDP, PTX + CBP и NVB + DDP, в настоящее время являются общепринятыми схемами химиотерапии первой линии для лечения распространенного NSCLC, с эффективностью от 25% до 40%, временем до прогрессирования (TTP) от 4 до 6 месяцев и медианой выживаемости (MST) около 8-10 месяцев. Тем не менее, последние исследования показывают, что эффективность только химиотерапии при РМЖ, по-видимому, достигла так называемого «плато», и дальнейшее улучшение эффективности и прогноза затруднено независимо от типа препарата, способа введения, интенсивности дозы и корректировки курса лечения. Это, по-видимому, отражено в исследовании ECOG1594. Таким образом, все эти схемы предлагаются в рекомендациях NCCN в качестве вариантов первой линии для пациентов с распространенным NSCLC, при этом обоснование для индивидуализированного выбора основано, прежде всего, на потенциальном влиянии различий в токсичности и побочных эффектах на переносимость пациентами. В клинической практике ясно, что рассмотрение индивидуализированной терапии только на основе переносимости пациентами далеко не всегда адекватно и неизбежно весьма поверхностно по отношению к чрезвычайно гетерогенной популяции пациентов с распространенным NSCLC. Рациональный индивидуализированный подбор лечения более важен для достижения наилучшей эффективности на основе безопасности. Недавние исследования пролили свет на индивидуализированный выбор схем химиотерапии первой линии и методов лечения распространенного НЗХЛ. Во-первых, на уровне молекулярной биологии самой опухоли пациента, фармакогеномные открытия непосредственно способствовали выбору химиотерапевтических средств. dan et al. проанализировали профили экспрессии генов 55 химиотерапевтических средств после лечения с использованием 39 линий опухолевых клеток и выявили 50 генов, связанных с чувствительностью к химиотерапии, предполагая, что геномные метки могут быть использованы в качестве биомаркеров для прогнозирования чувствительности опухоли к химиотерапевтическим средствам. 2006 В 2006 году Ken A Olaussen и др. изучили экспрессию ERCC1 в послеоперационных образцах от 761 пациента с НЗХЛ, включенных в исследование IALT, и это ретроспективное исследование показало, что послеоперационная платиносодержащая химиотерапия продлевала выживаемость у пациентов с низкой экспрессией ERCC1, но не имела существенного преимущества у пациентов с высокой экспрессией ERCC1, и что экспрессия ERCC1 была положительно связана с устойчивостью к препаратам платины. R0SELL и др. изучили 100 случаев НСКЛК и обнаружили, что RRM1 связан с синтезом ДНК, репарацией и метаболизмом гемцитабина, а ERCC1 связан с активностью DDP, и уровни их экспрессии сильно коррелируют; схемы GP принесли пользу тем, у кого была низкая экспрессия мРНК RRM1 или низкая экспрессия мРНК RRM1 и ERCC1, а медиана выживаемости была значительно выше (13,7 месяца против 3,6 месяца). ROSELL и др. пришли к выводу, что экспрессия мРНК RRM1 является важным предиктором выживаемости пациентов и может быть использована в качестве предиктора индивидуализированного лечения. Поэтому, если заранее получить некоторые показатели опухолей пациентов с распространенным NSCLC с точки зрения фармакогеномики, это с большой вероятностью поможет в клиническом выборе разумных схем лечения первой линии. Во-вторых, на уровне клинических характеристик пациентов дальнейшая индивидуализация была затруднена, поскольку основное внимание уделялось оценке поведенческого статуса по шкале ECOG, в то время как проспективное клиническое исследование III фазы JMDB впервые продемонстрировало значительные различия в эффективности схем платиносодержащей химиотерапии первой линии при различных гистологических типах распространенного NSCLC. В исследовании сравнивались эффективность и безопасность первой линии лечения НСКЛ пеметрекседом в комбинации с цисплатином (AC) и гемцитабином в комбинации с цисплатином (GC). В исследование было включено 1725 пациентов, и результаты показали отсутствие существенной разницы в общей выживаемости между двумя группами — 10,3 месяца, при PFS 4,8 месяца и 5,1 месяца в группах AC и GC, соответственно, и RR 31% и 28%, соответственно. Однако среди 847 предварительно стратифицированных случаев аденокарциномы легкого медиана выживаемости была значительно лучше в группе АС, чем в группе ГК, 12,6 месяца и 10,9 месяца соответственно, что показало статистическую разницу, тогда как среди 473 случаев сквамозного рака легкого, 9,4 месяца в группе АС и 10,4 месяца в группе ГК имели тенденцию к лучшему в последней группе, но не показали статистической разницы. Как видно из результатов данного исследования, пациенты с распространенной аденокарциномой легкого, получавшие лечение АК, достигли медианы OS 12,6 месяцев, чего трудно достичь в предыдущих исследованиях без добавления только выбранной химиотерапии. Таким образом, последствия результатов данного исследования для индивидуализированного лечения клинического течения весьма очевидны. Кроме того, недавние клинические исследования пролили свет на клинические индивидуальные методы лечения первой линии при распространенном NSCLC. В исследовании JMEN сравнивались эффективность и безопасность липитора и плацебо в поддерживающем лечении НЗХЛ IIIB/IV стадии, не прогрессировавшего после четырех циклов индукционной химиотерапии платиносодержащими препаратами. После завершения четырех циклов платиносодержащих режимов пациенты с опухолями в ремиссии или стабильными были рандомизированы в соотношении 2:1 на две группы, причем одна группа продолжала поддерживающую химиотерапию липитором 500 мг/м2 в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением. Fidais и др. провели клиническое исследование фазы 3, сравнивая химиотерапию первой линии (гемцитабин 1000 мг/м2 d1, d8; карбоплатин AUC=5) с химиотерапией первой линии (гемцитабин 1000 мг/м2 d1, d8; карбоплатин AUC=5) у пациентов с распространенным NSCLC. d1; 21 день на цикл, 4 цикла) сразу после введения доксорубицина против введения доксорубицина после прогрессирования с точки зрения эффективности и побочных эффектов. Результаты показали значительную разницу между двумя группами с PFS 6,5 месяцев и 2,8 месяцев, соответственно (P < 0,0001); однако не было значительной разницы в OS, 11,9 месяцев и 9,1 месяцев, соответственно (P = 0,078). 2. Выбор химиотерапии и биологической таргетной терапии в первой линии лечения Для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого эффективность химиотерапевтических препаратов, похоже, достигла терапевтического плато, и абсолютное доминирование традиционной химиотерапии оспаривается новыми таргетными методами лечения. Чтобы преодолеть нынешнее узкое место в терапии, применение новых таргетных препаратов должно стать предпочтительным. Существующие клинические исследования биологически направленной терапии пролили много света на клиническое индивидуализированное лечение с точки зрения стратегий лечения, вариантов лечения и соответствующих преимуществ. Во-первых, есть ли польза от сочетания традиционной химиотерапии с биологически направленными препаратами? Хотя четыре крупных исследования, INTACT1, INTACT2, TRIBUTE и TALENT, показывают, что одновременное применение ингибиторов тирозинкиназы (TKI) EGFR с химиотерапией не является хорошей стратегией, в исследованиях FLEX и E4599 был достигнут успех химиотерапии в сочетании с моноклональными антителами для лечения распространенного НСКЛК. эффективность и безопасность моноклональных антител EGFR (цетуксимаб, cetuximab, Erbitux, Erbitux) в комбинации с химиотерапией винкристин/цисплатин (NP) и NP. Исследование проводилось при EGFR-положительном НСКЛК IIIB и IV стадии, а первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Результаты показали, что OS в комбинированной группе цетуксимаба составила 11,3 месяца, а 1-летняя выживаемость - 47%, что является значительной разницей по сравнению с 10,1 месяца и 42% в контрольной группе химиотерапии (P=0,044). Исследование показало, что цетуксимаб в комбинации с НП значительно улучшил показатели объективной ремиссии и общей выживаемости, а предварительно проведенный анализ подгрупп показал, что эффективность комбинированной схемы не зависит от типа ткани, но преимущество было больше у европеоидов и менее выражено в азиатских популяциях. Исследование E4599 представляло собой рандомизированное контролируемое исследование моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) (бевацизумаб, Авастин, Avastin) в комбинации с паклитакселом/карбоплатином для лечения пациентов с первично-распространенным несквамозным раком. В контрольной группе 878 пациентов получали только химиотерапию паклитакселом/карбоплатином. Медиана выживаемости составила 12,5 месяца и 10,2 месяца (P=0,007), безпрогрессирующая выживаемость - 6,4 месяца и 4,5 месяца, а общая эффективность - 27,2% и 10% в двух группах соответственно. Данное исследование показало, что лечение первой линии бевацизумабом в сочетании с паклитакселом/карбоплатином впервые в этой группе привело к медиане выживаемости более 1 года (12,5 месяцев). Во-вторых, исходя из отличной эффективности EGFR-TKIs, таких как гефитиниб или эрлотиниб, в терапии второй линии в превосходящей популяции, какова ценность EGFR-TKIs в терапии первой линии для этой избранной группы пациентов? IPASS - рандомизированное, открытое клиническое исследование III фазы из нескольких азиатских стран и регионов. В общей сложности 1217 пациентов с IIIB/IV стадией NSCLC были включены в исследование. Все пациенты не получали химиотерапию, не курили или курили мало, имели физический статус (PS) по ECOG от 0 до 2 баллов и аденокарциному по результатам гистологического исследования. После рандомизации 609 пациентов получали гефитиниб 250 мг/день, а 608 пациентов - карбоплатин + паклитаксел (схема CP). При 22-месячном наблюдении PFS была значительно лучше в группе гефитиниба, чем в группе CP [отношение рисков (HR) 0,74, P<0,0001]. Примечательно, что PFS была лучше в группе CP, чем в группе гефитиниба в течение первых 6 месяцев лечения, но значительно лучше в группе гефитиниба, чем в группе CP в течение последующих 16 месяцев. Частичный ответ на этот, казалось бы, необъяснимый феномен был найден с помощью анализа биомаркеров в образцах опухолевой ткани, полученных от включенных в исследование пациентов. Это явление может быть связано с тем, что пациенты с различным статусом мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по-разному реагировали на оба метода лечения: PFS была значительно лучше при использовании гефитиниба, чем при химиотерапии у пациентов с положительной мутацией EGFR, тогда как PFS была значительно лучше при химиотерапии, чем при использовании гефитиниба у пациентов с диким типом EGFR (оба P<0,0001). Эта разница также отразилась на показателе ORR: эффективность лечения гефитинибом составила 71,2% у пациентов с мутацией EGFR, тогда как у пациентов EGFR дикого типа она была всего 1,1%; эффективность химиотерапии паклитакселом/карбоплатином составила 47,3% у пациентов с мутацией EGFR по сравнению с 23,5% у пациентов дикого типа. Таким образом, в зависимости от статуса мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), обычная химиотерапия была более эффективной у пациентов без мутации EGFR в течение первых 6 месяцев лечения, но эффективность химиотерапии не могла сохраняться с течением времени, тогда как эффективность гефитиниба была стабильной с течением времени, и, таким образом, преимущество гефитиниба становилось очевидным с течением времени. Исследователи отметили, что большая часть некурящих пациентов с аденокарциномой в Азии имеют мутации EGFR, и что лечение гефитинибом в первой линии у этой группы пациентов приводит к лучшей регрессии. Хотя в настоящее время гефитиниб используется только для второй линии лечения распространенного NSCLC, исследование IPASS делает гефитиниб возможным новым вариантом первой линии лечения у этих избранных пациентов. Это исследование предполагает, что статус мутации EGFR является важным предиктором эффективности гефитиниба в ННЦЛ, и что тестирование на мутацию EGFR важно для отбора пациентов, которые действительно получат пользу от таргетной терапии.