( I ) Обоснование для проведения адъювантной химиотерапии
Большинство видов рака молочной железы имеют системную природу, и это подтверждено многочисленными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями. Если рак молочной железы достигает размера более 1 см и припухлость можно пальпировать клинически, это часто является системным заболеванием и может иметь небольшие отдаленные метастазы, которые невозможно обнаружить с помощью существующих методов скрининга. Целью хирургического лечения является максимальный местный контроль первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, уменьшение местных рецидивов и улучшение показателей выживаемости. Однако после удаления опухоли в организме остаются остаточные опухолевые клетки. Исходя из концепции, что рак молочной железы на момент постановки диагноза уже является системным заболеванием, целью системной химиотерапии является уничтожение остаточных опухолевых клеток в организме, чтобы улучшить процент излечения при хирургическом вмешательстве.
(ii) Послеоперационная адъювантная химиотерапия
Показания к послеоперационной адъювантной химиотерапии.
Основные принципы Европейского Санкт-Галленского консенсуса по выбору адъювантной терапии при раннем раке молочной железы предполагают, что сначала следует рассмотреть реактивность опухоли на эндокринную терапию, которая подразделяется на эндокринно реагирующую (эндокринная терапия реагирует), эндокринно не реагирующую (эндокринная терапия не реагирует), неопределенную эндокринную реактивность (эндокринная терапия реагирует неопределенно); затем риск рецидива подразделяется в зависимости от других факторов, таких как Низкий риск (низкий риск), умеренный риск (промежуточный риск) и высокий риск (высокий риск).
Определение низкого риска: отрицательные подмышечные лимфатические узлы со всеми следующими характеристиками: pT ≤ 2 см, патологический класс 1, отсутствие инвазии периферических сосудов опухоли, HER-2(-), возраст ≥ 35 лет.
Промежуточный риск определяется как.
① Отрицательные подмышечные лимфатические узлы с хотя бы одним из следующих признаков: pT > 2 см, патологический класс 2-3, инвазия сосудов в брюшину, сверхэкспрессия или амплификация гена HER-2, возраст < 35 лет. ② Axillary LNM 1-3 (1-3 метастаза в подмышечных лимфатических узлах) и HER-2 ( - ). Определение высокого риска. ① Подмышечные LNM 1-3 и HER-2 ( + ) ; ② Аксиллярный LNM > 3.
Химиотерапия не назначается пациентам с низким риском; химиотерапия требуется для пациентов с высоким риском. Пациенты с промежуточным риском, ответившие на эндокринную терапию, могут лечиться только эндокринной терапией без химиотерапии или химиотерапией в последовательности с эндокринной терапией; химиотерапия требуется при отсутствии ответа на эндокринную терапию; химиотерапия в последовательности с эндокринной терапией требуется при неопределенном ответе на эндокринную терапию.
В отличие от этого, рекомендации NCCN США по химиотерапии отличаются от консенсуса Санкт-Галлена, и химиотерапия назначается больным с положительными подмышечными лимфатическими узлами. При отрицательном подмышечном лимфатическом узле, опухоли размером более 1 см, ER-отрицательной или HER-2 положительной опухоли, все они требуют химиотерапии, а те, у кого ER- положительная и HER-2 отрицательная опухоль, рассматриваются для проведения химиотерапии. Рассмотрите возможность проведения химиотерапии, если подмышечные лимфатические узлы отрицательные, размер опухоли 0,6-1,0 см, ER отрицательный или HER-2 положительный, или если опухоль умеренно или слабо дифференцирована. Пациенткам с отрицательными подмышечными лимфатическими узлами, опухолями менее 0,5 см или опухолями размером 0,6-1,0 см с высокой дифференцировкой и отсутствием неблагоприятных прогностических факторов химиотерапия не проводится. Существуют специальные критерии для протоковой или муцинозной карциномы, с положительными подмышечными лимфатическими узлами или опухолями размером более 3 см, такие как гормон-рецептор отрицательный, химиотерапия, и гормон-рецептор положительный, эндокринная терапия. При отрицательных подмышечных лимфатических узлах, если опухоль менее 1 см, лечение не проводится, при опухолях от 1 до 3 см, положительных по гормональным рецепторам, рассматривается эндокринная терапия, при отрицательных по гормональным рецепторам — химиотерапия.
Выбор режима химиотерапии.
Предпочтительный режим: ① Химиотерапия с плотной дозой AC x 4 → T x 4 (последовательный режим с плотной дозой доцетаксела AC) с доксорубицином 75 мг/м2 IV d1 и циклофосфамидом 500 мг/м2 IV d1 в течение 14 дней в 1 цикле из 4 циклов и последовательным доцетакселом 75 мг/м2 IV d1 в течение 14 дней в 1 цикле из 4 циклов. (ii) TC x 4, доцетаксел 75 мг/м2 IV d1 и циклофосфамид 600 мг/м2 IV d1 в течение 21 дня на 1 цикл из 4 циклов.
(iii) Предоперационная адъювантная терапия (неоадъювантная терапия)
Значение предоперационной неоадъювантной химиотерапии.
Целью является уменьшение опухолевого поражения и снижение стадии опухоли, чтобы неоперабельные пациентки с местнораспространенным заболеванием могли быть подвергнуты хирургической резекции для увеличения шансов на проведение операции по сохранению молочной железы. Также это служит тестом на чувствительность к лекарственным препаратам in vivo, который может оценить эффект предоперационной химиотерапии на основе образца резецированной опухоли и служить эталоном для выбора схемы химиотерапии после операции или в случае рецидива.
Общие результаты исследования показали, что предоперационная неоадъювантная химиотерапия не улучшила выживаемость по сравнению с послеоперационной адъювантной химиотерапией. Однако пациентки, получавшие неоадъювантную химиотерапию, чаще подвергались хирургическому вмешательству, сохраняющему грудь. Пациенты, достигшие патологической полной ремиссии (pCR) с помощью неоадъювантной терапии, имели более длительную выживаемость, чем те, кто не достиг pCR.
Показаниями к неоадъювантной терапии являются местнораспространенный рак молочной железы (Т3 и или выше N2), не подходящий для хирургического вмешательства, некоторые пациентки со стадией Т2 (первичная опухоль 3-5 см), у которых есть желание сохранить молочную железу, и ранние пациентки с отрицательными аксиллярными узлами и первичной опухолью менее 3 см, которым неоадъювантная терапия проводится только на момент клинического исследования.
Патологический диагноз и стадирование должны быть уточнены до начала лечения, и перед началом лечения необходимо провести крупноигольную аспирационную биопсию первичного очага для определения ER, PR и Her-2 статуса опухолевой ткани.
Пациенткам с положительными подмышечными лимфатическими узлами при клиническом осмотре следует провести пункционную биопсию для уточнения диагноза; если пункция отрицательная или клинический осмотр отрицательный, переднюю биопсию подмышечного лимфатического узла следует провести до начала неоадъювантной терапии.
Рекомендуются режимы неоадъювантной химиотерапии, содержащие антрациклины и паклитаксел, в комбинации или последовательно. Неоадъювантная эндокринная терапия может быть рассмотрена у пожилых пациенток с ER и/или PR положительным результатом или в плохом общем состоянии, которые не подходят для химиотерапии.
Герцептин-содержащие схемы могут быть рассмотрены для HER-2-положительных пациентов.
Количество циклов неоадъювантной терапии зависит от различных стадий заболевания и целей лечения. Тщательная оценка эффективности важна для принятия решения о последующем лечении. Общепринято, что после каждого цикла следует проводить физикальное обследование на предмет изменения размеров опухоли, после 2 циклов — визуализацию (УЗИ и рентген) для оценки клинических результатов, а после 3-4 циклов — принятие решения о следующем шаге в лечении на основании оценки результатов и, при необходимости, пункции для выявления патологических изменений. Пациенткам, достигшим клинического результата CR или PR, следует продолжать лечение по первоначальной схеме до 6 циклов; пациенткам с плохими результатами следует рассмотреть возможность изменения схемы лечения, например, сменить схему приема препаратов, отказаться от консервации молочной железы в пользу радикальной операции или локальной лучевой терапии. После эффективной неоадъювантной терапии для местнораспространенных пациентов обычно выбирается (модифицированная) радикальная операция; сохранение молочной железы возможно после неоадъювантной терапии, но пациенты с большими первичными опухолями или положительными аксиллярными узлами до лечения должны быть осторожны в выборе операции по сохранению молочной железы.
Послеоперационная адъювантная терапия после неоадъювантного лечения должна учитывать, что стадирование пациента изменилось во время операции, поэтому решение о проведении адъювантной лучевой терапии должно основываться на стадировании до неоадъювантного лечения. Адъювантная терапия для гормонореактивных пациентов основана на эндокринной терапии. Напротив, адъювантная терапия для пациентов, которые не достигли pCR после неоадъювантной терапии, должна рассматриваться в индивидуальном порядке.
Предоперационное неоадъювантное лечение рака молочной железы становится все более распространенным, но в неоадъювантном лечении остается еще много нерешенных вопросов, таких как оптимальный режим приема препаратов и цикл дозирования, разумные способы оценки эффективности и точное время проведения операции, послеоперационное лечение для пациентов с различной эффективностью и так далее. Будущие исследования будут направлены на то, чтобы лучше определить, какие пациенты действительно получат наибольшую пользу от неоадъювантной терапии.
(iv) Побочные эффекты химиотерапии и их устранение
Основными побочными эффектами химиотерапии при раке молочной железы являются.
1. Препараты химиотерапии могут воздействовать на желудок или рвотный центр в головном мозге, вызывая тошноту и рвоту.
2. Адриамицин может вызвать выпадение волос и поражение сердца.
3. Химиотерапия может подавлять способность костного мозга вырабатывать красные кровяные тельца, из-за чего пациенты чувствуют слабость, усталость, головокружение или одышку.
4. Противораковые препараты влияют на гематопоэтическую функцию костного мозга, вызывая снижение уровня белых кровяных телец, при этом легко вызывая инфекции в различных частях тела, таких как рот, кожа, легкие и кишечник.
5. Некоторые химиотерапевтические препараты могут воздействовать на клетки слизистой оболочки кишечника, вызывая диарею.
6, химиотерапия может непосредственно вызывать запоры, которые также могут быть вызваны снижением активности пациентов после химиотерапии и неразумной структурой питания.
7, Циклофосфамид может стимулировать мочевой пузырь, вызывая болезненное мочеиспускание, срочность, частоту и лихорадку.
Лечение.
Инъекции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора могут быть сделаны для повышения количества лейкоцитов, если их уровень слишком низок. Инъекции противорвотных средств до и после химиотерапии могут предотвратить и вылечить тошноту и рвотные реакции. Применение адренокортикотропных гормонов может предотвратить и вылечить аллергические реакции, и в то же время может соответствующим образом уменьшить токсические реакции в сердце, печени и почках. Как правило, нет необходимости беспокоиться о потере волос. Во время лечения можно носить парики, и большинство волос могут постепенно отрасти примерно через 3 месяца после окончания химиотерапии.
Кроме того, во время химиотерапии пациенты должны усилить питание, включая белок, энергию и витамины, уделять внимание отдыху, обеспечить сон, соответствующие физические упражнения, освободить психологический багаж, поддерживать радостное настроение и семейную гармонию, что также особенно важно.