Флутиказона фуроат вилантерол ингаляционный порошок аэрозоль инструкция по применению

Дата утверждения.

 Флутиказона фуроат вилантерол ингаляционный порошок аэрозоль инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача

 Название препарата
Общее название: Флутиказона фуроат вилантерол ингаляционный порошок небулайзер (II); Флутиказона фуроат вилантерол ингаляционный порошок небулайзер (III)
Торговое название: Варениклин/РЕЛЬВАР
Английское название: Fluticasone Furoate and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation (II); Fluticasone Furoate and Vilanterol Trifenatate Powder for Вдыхание (Ⅲ)
Ханьюй пиньинь: Кангсуан Футикасонг Вэйлантэлуо Сируфэнвуцзи (Ⅱ); Кангсуан Футикасонг Вэйлантэлуо Сируфэнвуцзи (Ⅲ).

 Ингредиенты]
Данный продукт представляет собой комбинированный препарат, действующими веществами которого являются флутиказона фуроат и вилантерола триацетат.
Действующее вещество: флутиказона фуроат
Химическое название: (6a,11b,16a,17a)-6,9-дифтор-17-{[(фторметил)тио]карбонил}-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диэтилентриамин-17-фуроновой кислоты метиловый эфир
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C27H29F3O6S
Молекулярная масса: 538,58

 Действующее вещество: вилантерол трифенилацетат
Химическое название: Трифенилуксусная кислота-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C24H33Cl2NO5-C20H16O2
Молекулярная масса: 774,8
Вспомогательные вещества: лактоза (C12H22O11-H2O), стеарат магния.

 Характеристика】
Флутиказона фуроат и вилантерола триацетат запаяны в две полоски алюминиевой фольги в многодозовом порошковом ингаляторе (ELLIPTA), содержимое везикулы — белый порошок.
Показания к применению
Астма

Данный препарат показан для поддерживающего лечения астмы у взрослых, включая регулярную ингаляцию глюкокортикоидов и ингаляцию короткодействующих бета2-агонистов «по требованию» у взрослых с плохо контролируемой астмой.

 Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

100μg/25μg показан для поддерживающего лечения взрослых пациентов с ХОБЛ с историей обострений, несмотря на регулярную терапию бронхолитиками, когда FEV1 составляет 70% от ожидаемого нормального значения после ингаляции бронхолитиков<70%.
Спецификация]
(1) Порошок для ингаляций флутиказона фуроат-вилантерол (II): флутиказона фуроат 100 мкг с вилантерола триацетатом (как вилантерол) 25 мкг.
(2) Ингаляционный порошок флутиказона фуроата вилантерола (III): 200 мкг флутиказона фуроата и 25 мкг вилантерола триацетата (в пересчете на вилантерол).
Дозировка]
Астма

 Взрослые.

 100 мкг/25 мкг {флутиказона фуроат 100 мкг с вилантерола триацетатом (как вилантерол) 25 мкг} или 200 мкг/25 мкг {флутиказона фуроат 200 мкг с вилантерола триацетатом (как вилантерол) 25 мкг} один раз в день путем ингаляции.
Обычно у пациентов наблюдается улучшение функции легких в течение 15 минут после ингаляции этого препарата.

 Однако пациентов следует предупредить, что для поддержания контроля над симптомами астмы требуется регулярное ежедневное дозирование, которое следует продолжать даже при отсутствии симптомов.

 Если симптомы астмы развиваются между приемами препарата, для быстрого облегчения состояния следует вдыхать бета2-агонист короткого действия.

 Для взрослых, которым требуются ингаляционные низкие и средние дозы глюкокортикоидов в сочетании с бета2-агонистом длительного действия, в качестве начальной дозы следует рассматривать 100 мкг/25 мкг. Если пациенты плохо контролируют астму при приеме 100 мкг/25 мкг, можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 200 мкг/25 мкг для дальнейшего улучшения контроля астмы.

 Пациенты должны регулярно проходить повторное обследование у своего врача, чтобы постоянно оставаться на оптимальной дозе флутиказона фуроата/вилантерола, а корректировка дозы должна проводиться в соответствии с рекомендациями врача. Доза должна быть скорректирована до наименьшей дозы, которая будет поддерживать контроль симптомов.

 Для взрослых пациентов, которым требуются более высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов в сочетании с бета2-агонистом длительного действия, в качестве начальной дозы следует рассматривать 200 мкг/25 мкг.
Максимальную рекомендуемую дозу можно считать увеличенной до 200 мкг/25 мкг один раз в день.

 Пациентам с астмой следует назначать дозу этого препарата, содержащую соответствующую дозу флутиказона фуроата (ФФ) в соответствии с тяжестью заболевания.

 Подростки и дети 17 лет и моложе.
Безопасность и эффективность данного препарата при лечении астмы у подростков и детей 17 лет и младше не установлена.
Данные отсутствуют.

 Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

 Взрослые
Ингаляция 100μg/25μg этого продукта один раз в день.
Обычно у пациентов наблюдается улучшение функции легких в течение 16-17 минут после ингаляции этого препарата.

 Особые группы населения.
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): коррекции дозы не требуется (см. пункт [Фармакокинетика]).
Пациенты с почечной недостаточностью
: Корректировка дозы не требуется (см. пункт [Фармакокинетика]).
Пациенты с печеночной недостаточностью: исследования показали повышенную системную экспозицию (включая Cmax и AUC) флутиказона фуроата у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. [Фармакокинетика]).
Его следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью из-за повышенного риска возможных системных побочных реакций, связанных с кортикостероидами.    

Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью максимальная доза данного препарата составляет 100 мкг/25 мкг (см. [Меры предосторожности]).
[Неблагоприятные реакции].
Краткое описание профиля безопасности
На основании данных крупных клинических исследований при астме и ХОБЛ для определения частоты побочных реакций, связанных с флутиказона фуроатом/вилантеролом. В программу клинического развития астмы в общей сложности 7034 пациента были включены в объединенную оценку побочных реакций. В рамках программы клинической разработки ХОБЛ в объединенную оценку побочных эффектов были включены в общей сложности 6 237 испытуемых.
Наиболее распространенными побочными реакциями после применения флутиказона фуроата/вилантерола были головная боль и назофарингит. Профиль безопасности был аналогичным у пациентов с астмой и ХОБЛ, за исключением пневмонии и переломов. В клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов с ХОБЛ были пневмония и переломы.

 Список побочных реакций
Список побочных реакций обобщен в соответствии с классификацией по системным органам и частотой возникновения. Заболеваемость определяется как
Очень распространенный (≥1/10); Обычный (≥1/100 и <1/10); Нечастый (≥1/1 000 и <1/100); Редкий (≥1/10 000 и <1/1 000); Очень редкий (<1/10 000).
В каждой классификации побочных реакций побочные реакции перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.
Классификация системных органов Частота побочных реакций Инфекции и инфекционная пневмония*
Инфекции верхних дыхательных путей
Бронхит
Грипп
Распространенный орофарингеальный кандидоз
Нарушения иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая тахифилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу Редкие неврологические нарушения Головная боль
Тремор очень распространен
Редкие офтальмологические нарушения нечеткость зрения эпизодические психические нарушения тревожность редкие сердечно-сосудистые нарушения преждевременные удары
Учащенное сердцебиение
Периодическая тахикардия
Редкие
Редкие респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания Назофарингит
Боль в ротоглотке
Синусит
Фарингит
Ринит
Кашель
Трудности с вокализацией
Парадоксальный бронхоспазм встречается очень часто
Общий

 
 
 
 
 Редкие желудочно-кишечные расстройства абдоминальная боль распространенные костно-мышечные и соединительнотканные расстройства артралгия
Боль в спине
Переломы***
Часто возникают мышечные спазмы
Общие расстройства и расстройства в месте введения Лихорадка общая*, **, см. ниже «Отдельные сведения о побочных реакциях»
Особенности побочных реакций
*Пневмония (см. [Меры предосторожности])
В объединенный анализ 2 повторных 1-летних клинических исследований (n = 3255) были включены пациенты с ХОБЛ средней и тяжелой степени (средний FEV1 в процентах от ожидаемого значения после применения бронхолитиков 45%, стандартное отклонение (SD) 13%), у которых за последний год произошло обострение. Результаты показали, что число случаев пневмонии на 1000 пациенто-лет составило 97,9 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 200/25 мкг, 85,7 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг и 42,3 в группе вилантерола 25 мкг. Для тяжелой пневмонии соответствующее число случаев на 1000 пациенто-лет составило 33,6, 35,5 и 7,6, соответственно, а для Соответствующее число событий на 1000 пациенто-лет для тяжелой пневмонии составило 35,1 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 200/25 мкг, 42,9 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг и 12,1 в группе вилантерола 25 мкг. Число летальных исходов с поправкой на экспозицию составило 8,8 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 200/25 мкг по сравнению с 1,5 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг и 0 в группе вилантерола 25 мкг.
В плацебо-контролируемом исследовании (SUMMIT) частота пневмонии в группах флутиказона фуроата/вилантерола, флутиказона фуроата, вилантерола и плацебо у лиц с историей или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний с умеренной ХОБЛ (средний FEV1 в процентах от прогнозируемого значения после ингаляции бронхолитиков при скрининге составил 60%) составила: нежелательные явления (6%, 5%, 4%, 5%), серьезные нежелательные явления (3%, 4%, 3%, 3%), смертельные случаи, обусловленные пневмонией во время лечения (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); скорректированные на экспозицию показатели (на 1000 пациенто-лет) для нежелательных явлений (39,5, 42,4, 27,7, 38,4), серьезных нежелательных явлений (22,4, 25,1, 16,4, 22,2). , и смерть от пневмонии во время лечения (1,8, 1,5, 0,9, 1,4).
В объединенном анализе 11 исследований астмы (7 034 пациента) частота пневмонии на 1000 пациенто-лет составила 18,4 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 200/25 мкг, 9,6 в группе флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг и 8,0 в группе плацебо.
**Перелом
В общей сложности у 3 255 пациентов с ХОБЛ в двух повторных 12-месячных исследованиях частота переломов была низкой во всех группах лечения, при этом частота переломов была выше в группе флутиказона фуроата/вилантерола (2%), чем в группе вилантерола 25 мкг (<1%). Хотя в группе флутиказона фуроата/вилантерола было больше переломов, чем в группе вилантерола 25 мкг, частота переломов, обычно связанных с применением глюкокортикоидов, составила <1% как в группе флутиказона фуроата/вилантерола, так и в группе вилантерола (например, компрессионные переломы позвоночника/переломы грудной клетки, переломы бедра и вертлужной впадины).
Частота всех переломов в исследовании SUMMIT составила 2% в каждой из групп флутиказона фуроата/вилантерола, флутиказона фуроата, вилантерола и плацебо, а частота переломов, обычно связанных с применением глюкокортикоидов, составила <1% в каждой группе. Скорректированные с учетом воздействия показатели (на 1000 пациенто-лет лечения) для всех случаев переломов составили 13,6, 12,8, 13,2, 11,5, а частота переломов, обычно связанных с применением глюкокортикоидов, — 3,4, 3,9, 2,4, 2,1, соответственно.
В объединенном анализе 11 исследований астмы (7 034 пациента) частота переломов составила <1% и обычно была связана с травмой.
[Противопоказания].
Данный препарат противопоказан пациентам с тяжелой гиперчувствительностью к молочному белку и пациентам с доказанной гиперчувствительностью к флутиказона фуроату, вилантеролу или любому из вспомогательных веществ; при начальном лечении персистирующей астмы или других острых обострений ХОБЛ или астмы, требующих интенсивных мер.
 [Внимание].
Обострение заболевания
Данный препарат не предназначен для лечения острых симптомов астмы или острых обострений ХОБЛ, в этом случае требуется лечение бронхолитиками короткого действия. Если для облегчения симптомов требуется увеличение дозы бронходилататоров короткого действия, это свидетельствует о плохом контроле заболевания, и пациент должен быть повторно обследован врачом.
Пациенты с астмой или ХОБЛ не должны прекращать прием этого препарата без консультации врача, так как симптомы могут вернуться после прекращения приема препарата.
Во время лечения данным препаратом могут возникать побочные явления, связанные с астмой, и острые обострения симптомов. Пациентов следует предупредить, что если симптомы астмы остаются неконтролируемыми или ухудшаются после начала лечения данным препаратом, следует обратиться за медицинской помощью и продолжить лечение.
Парадоксальный бронхоспазм
Сразу после приема препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с усилением хрипов. При его возникновении следует немедленно начать лечение с помощью ингаляционного бронходилататора короткого действия. Препарат следует немедленно отменить, провести обследование пациента и, при необходимости, использовать альтернативное лечение.
Сердечно-сосудистые эффекты
Сердечно-сосудистые эффекты, такие как аритмии (наджелудочковая тахикардия и преждевременные удары), могут возникать при приеме симпатомиметических препаратов, включая данный препарат. В плацебо-контролируемом исследовании не было отмечено повышения риска сердечно-сосудистых событий, серьезных сердечно-сосудистых событий или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при применении данного препарата по сравнению с плацебо у пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести с историей сердечно-сосудистых заболеваний или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (см. [Нежелательные реакции]), хотя пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями или аритмиями, гипертиреозом, некорректированной гипокалиемией или Его следует с осторожностью применять у пациентов, склонных к гипокалиемии.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью следует использовать дозу 100 мкг/25 мкг и наблюдать за пациентами на предмет системных побочных реакций, связанных с глюкокортикоидами (см. пункт [Фармакокинетика]).
Системные эффекты глюкокортикоидов
Системные эффекты возможны при использовании всех ингаляционных глюкокортикостероидов, особенно при высоких дозах, применяемых в течение длительного периода времени. Вероятность возникновения этих эффектов гораздо ниже, чем при использовании пероральных кортикостероидов. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга
Синдром Кушинга, Кушингоподобные признаки, подавление надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, задержка роста у детей и подростков, катаракта и глаукома; более редко психологические или поведенческие эффекты включают эйфорию, нарушения сна, беспокойство, депрессию или раздражительность (в основном у детей).
Данный препарат следует с осторожностью применять пациентам с туберкулезом, хроническими инфекциями или нелеченными инфекциями.
 Местные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов
Локализованные инфекции Candida albicans в полости рта и глотке возникали у пациентов, получавших флутиказона фуроат/вилантерол в ходе клинических исследований. В случае таких инфекций следует назначить соответствующую местную или системную (например, пероральную) противогрибковую терапию в сочетании с продолжением лечения флутиказона фуроатом/вилантеролом, хотя иногда может потребоваться прерывание лечения флутиказона фуроатом/вилантеролом. Посоветуйте пациентам прополоскать рот водой, но не глотать после ингаляции, чтобы снизить риск развития орофарингеального кандидоза.
Нарушения зрения
При системном и местном применении глюкокортикоидов могут отмечаться нарушения зрения. Если у пациентов наблюдается затуманенное зрение или другие симптомы нарушения зрения, посоветуйте им посетить офтальмолога для оценки возможных заболеваний, включая катаракту, глаукому или редкие состояния (например, центральная пульпозная хориоретинопатия — CSCR, о которой сообщалось после системного и местного применения глюкокортикоидов).
Гипергликемия
Сообщалось о повышении уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, поэтому при применении данного продукта следует учитывать риск повышения уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе.
Пневмония у пациентов с ХОБЛ
У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные глюкокортикоиды, наблюдалась повышенная частота пневмонии, включая госпитализацию по причине пневмонии.
Существуют некоторые доказательства повышенного риска развития пневмонии, связанного с увеличением дозы стероидов, однако это не было окончательно подтверждено во всех исследованиях.
Существуют внутренние различия в степени риска возникновения пневмонии при ингаляции препаратов на основе глюкокортикоидов, и убедительных клинических доказательств этому нет.
Поскольку клинические проявления пневмонии совпадают с симптомами острых обострений ХОБЛ, врачи должны быть внимательны к возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ.
Факторы риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ включают: курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела (ИМТ) и тяжелую ХОБЛ.
Данный препарат 200μg/25μg не подходит для применения у пациентов с ХОБЛ. В дозе 200 мкг/25 мкг нет дополнительной пользы по сравнению с дозой 100 мкг/25 мкг, и может быть потенциально повышен риск системных побочных реакций, связанных с глюкокортикоидами (см. пункт [Побочные реакции]).
Пневмония у пациентов с астмой
Пневмония обычно наблюдается у пациентов с астмой, применяющих более высокие дозы препарата. Риск развития пневмонии у пациентов с астмой, получавших 200 мкг/25 мкг данного препарата, в несколько раз выше, чем у пациентов, получавших 100 мкг/25 мкг данного препарата или плацебо (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Факторы риска не установлены.
 Серьезные события, связанные с астмой
Монотерапия LABA потенциально может увеличить риск смерти, связанной с астмой. Имеющиеся данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что монотерапия LABA может повысить риск госпитализации в связи с астмой у пациентов детского и подросткового возраста. При лечении пациентов с астмой врачи назначают флутиказона фуроат/вилантерол пациентам, у которых астма не контролируется адекватно с помощью препаратов длительного контроля (например, ингаляционных глюкокортикостероидов) или которые, в зависимости от тяжести заболевания, требуют начала комбинированной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами и LABA.
28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США, сравнивающее безопасность добавления другого LABA (сальметерола) к обычному лечению астмы с плацебо, показало увеличение числа смертей, связанных с астмой, у пациентов, получавших сальметерол (13 из 13 176 пациентов, получавших сальметерол и сальметерол). 3; относительный риск: 4,37 [95% ДИ: 1,25, 15,34]). Считается, что этот повышенный риск смертности от астмы является гомологичным эффектом LABAs (включая вилантерол, один из активных ингредиентов флутиказона фуроата/вилантерола).
Клинические исследования комбинированных препаратов ICS/LABA
Три крупных 26-недельных многоцентровых исследования были проведены среди взрослых и подростков, чтобы оценить, снижает ли комбинация LABA и ICS риск серьезных событий, связанных с астмой, по сравнению с комбинацией только ICS. Результаты показали, что ICS/LABA не увеличивали риск серьезных событий, связанных с астмой (включая смерть от астмы, интубацию трахеи и госпитализацию), по сравнению только с ICS.
Иммуносупрессивные эффекты
Пациенты, использующие препараты, подавляющие иммунную систему, более склонны к развитию инфекций, чем здоровые люди. Например, ветряная оспа и корь могут иметь более тяжелое или даже смертельное течение у восприимчивых детей или взрослых, принимающих глюкокортикоиды. Следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать воздействия данного продукта на детей или взрослых, не имеющих этих заболеваний или прошедших соответствующую иммунизацию. Неизвестно, как доза, способ применения и продолжительность приема глюкокортикоидов влияют на риск развития диссеминированных инфекций. Роль основного заболевания и/или предшествующей глюкокортикоидной терапии на риск также не известна. Если пациент был подвержен ветряной оспе, может быть показана профилактика иммуноглобулином против ветряной оспы (VZIG). Если пациент подвергался заражению корью, могут быть показания для внутримышечного введения смешанного иммуноглобулина (IG) для профилактики. (Полная информация о назначении VZIG и IG приведена в инструкции к соответствующему препарату). При наличии ветряной оспы можно рассмотреть возможность приема противовирусных препаратов.
Ингаляционные глюкокортикоиды следует применять с осторожностью (при наличии показаний) у пациентов с активной или застарелой туберкулезной инфекцией; системной грибковой, бактериальной, вирусной или паразитарной инфекцией; или простым глазным герпесом.
Перевод пациентов с системной глюкокортикостероидной терапии
Особую осторожность следует соблюдать пациентам, переходящим с системно действующих глюкокортикостероидов на ингаляционные глюкокортикостероиды, поскольку во время и после перехода с системных глюкокортикостероидов на ингаляционные глюкокортикостероиды с более низкой системной биодоступностью у пациентов с астмой случались случаи смерти из-за надпочечниковой недостаточности. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГПА) занимает несколько месяцев после прекращения приема системных глюкокортикостероидов.
Пациенты, ранее принимавшие 20 мг или более высокие дозы преднизона (или его эквивалента), могут быть наиболее восприимчивы, особенно когда системные глюкокортикоиды почти полностью отменены. Во время этого периода подавления HPA у пациентов могут развиться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при травмах, хирургических операциях или инфекциях (особенно гастроэнтерите) или других состояниях, связанных с сильной потерей электролитов. Хотя флутиказона фуроат/вилантерол может контролировать эти симптомы во время приступов ХОБЛ или астмы, в рекомендуемой дозе флутиказона фуроат/вилантерол обеспечивает меньшее, чем нормальное физиологическое количество системных глюкокортикоидов и не обеспечивает солевую кортикостероидную активность, необходимую для реагирования на эти чрезвычайные ситуации.
Во время стресса, острого обострения тяжелой ХОБЛ или острого обострения тяжелой астмы пациентам, прекратившим прием системных глюкокортикоидов, следует дать указание немедленно возобновить прием пероральных глюкокортикоидов (в высокой дозе) и связаться с врачом для получения дальнейших инструкций. Этих пациентов также следует проинструктировать, чтобы они носили с собой предупреждающую карточку с указанием того, что системный прием глюкокортикоидов может потребоваться во время стресса, острого обострения тяжелой ХОБЛ или острого обострения тяжелой астмы.
После перехода на флутиказона фуроат/вилантерол пациентов, нуждающихся в пероральных глюкокортикоидах, следует медленно отучать от системного приема глюкокортикоидов. Снижение дозы преднизона может быть достигнуто путем уменьшения суточной дозы преднизона на 2,5 мг в неделю во время лечения флутиказона фуроатом/вилантеролом. Во время отмены пероральных глюкокортикоидов следует тщательно контролировать функцию легких (FEV1 или максимальный экспираторный поток), применение бета-агонистов и симптомы ХОБЛ или астмы. Кроме того, пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как усталость, недомогание, слабость, тошнота, рвота и гипотензия.
Переход пациентов с системной глюкокортикоидной терапии на флутиказона фуроат/вилантерол может выявить аллергические состояния, ранее подавляемые системной глюкокортикоидной терапией (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофилия).
Во время прекращения приема пероральных глюкокортикоидов у некоторых пациентов могут наблюдаться системные симптомы отмены глюкокортикоидов (например, артралгия и/или мышечные боли, недомогание, депрессия), хотя дыхательная функция сохраняется или даже улучшается.
Сопутствующие заболевания
Как и все препараты, содержащие симпатомиметические амины, флутиказона фуроат/вилантерол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или гипертиреозом, а также у пациентов с аномальными реакциями на симпатомиметические амины. Сообщалось, что родственный агонист бета2-адренорецепторов сальбутамол при внутривенном введении усугубляет уже существующий диабет и кетоацидоз.
Вспомогательные вещества
Данный продукт не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или редкими генетическими нарушениями мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Другое

Исследования влияния данного продукта на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились. В связи с фармакологическими свойствами флутиказона фуроата или вилантерола, не ожидается неблагоприятного воздействия на эти рабочие способности.

 С осторожностью применять у спортсменов. Данный продукт содержит флутиказона фуроат и вилантерол (в форме трифенилацетата), поэтому необходимо проверить ежегодный список запрещенных препаратов Всемирной антидопинговой организации (WADA), чтобы определить, является ли он разрешенным препаратом для спортсменов.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при неклинически значимых экспозициях (см. [Фармакотоксикология]). Данные о применении флутиказона фуроата и вилантерола у беременных женщин отсутствуют или ограничены.
Применение препарата у беременных женщин следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери перевешивает любой потенциальный риск для плода.
Этот продукт.
Лактация
Имеется ограниченная информация о выделении флутиказона фуроата или вилантерола и/или метаболитов через человеческое молоко. Однако другие глюкокортикоиды и бета2-агонисты могут быть обнаружены в человеческом молоке (см. пункт [Фармакология и токсикология]). Нельзя исключить риск для новорожденного/ребенка при грудном вскармливании.
После рассмотрения преимуществ грудного вскармливания у детей и преимуществ лечения у матерей, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении этого
лечение.
Фертильность

Данные о рождаемости человека отсутствуют. Исследования на животных не показали влияния на фертильность (см. пункт [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии
Данный продукт не предназначен для применения у детей и подростков. Безопасность и эффективность данного препарата при лечении астмы у подростков и детей 17 лет и младше не установлена.

 Эффекты роста
Трансоральные ингаляционные глюкокортикостероиды могут привести к замедлению роста при использовании у детей и подростков. Плохо контролируемая астма или применение глюкокортикоидов (включая ингаляционные глюкокортикоиды) могут вызвать замедление роста у детей и подростков. Влияние длительного лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (включая флутиказона фуроат) у детей и подростков на конечный рост взрослого человека неизвестно.
Гериатрическое применение] См. раздел [Дозировка].
Лекарственное взаимодействие]
При клинически показанных уровнях дозы данный продукт вряд ли вызовет клинически значимые лекарственные взаимодействия из-за низких концентраций в плазме крови после ингаляционного введения.
Взаимодействие с бета-блокаторами
Блокаторы бета2-адренорецепторов могут ослаблять или антагонизировать действие агонистов бета2-адренорецепторов. Следует избегать одновременного применения неселективных и селективных блокаторов бета2-адренорецепторов, если на то нет веских причин.
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4
    И флутиказона фуроат, и вилантерол обладают широким эффектом первого прохождения с быстрым клиренсом, опосредованным печеночным ферментом CYP3A4.
Поскольку мощные ингибиторы CYP 3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) могут увеличить системное воздействие флутиказона фуроата и вилантерола, следует избегать этой комбинации, если только польза не перевешивает системные побочные эффекты глюкокортикоидов, в этом случае пациент должен находиться под наблюдением на предмет системных побочных эффектов глюкокортикоидов. Исследование лекарственного взаимодействия между ингаляционным введением данного продукта (200 мкг/25 мкг) и многократным приемом перорального мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг) было проведено у здоровых людей. Совместное применение привело к среднему AUC (024) и Cmax флутиказона фуроата
на 36% и 33%, соответственно, а увеличение воздействия флутиказона фуроата вызвало средневзвешенное снижение кортизола в сыворотке крови на 27% за 0-24 часа. Комбинированное применение увеличивало среднюю AUC (0-t) и Cmax вилантерола
на 65% и 22%, соответственно. Повышенное воздействие вилантерола не вызывало увеличения системных эффектов, связанных с β2-агонистами (частота сердечных сокращений, уровень калия в крови или интервал QTcF).
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина
И флутиказона фуроат, и вилантерол являются субстратами P-гликопротеина (P-gp). В исследовании клинической фармакологии у здоровых людей комбинация мощного ингибитора P-gp и ингибитора CYP3A4 среднего действия (верапамил) с вилантеролом не оказала существенного влияния на фармакокинетику вилантерола. Исследования клинической фармакологии с использованием специфических ингибиторов P-gp в комбинации с флутиказона фуроатом не проводились.
Симпатомиметические препараты
Сочетание с другими симпатомиметическими препаратами (самостоятельно или в составе комбинированной терапии) может усилить неблагоприятные эффекты данного препарата. Следует избегать применения данного препарата в сочетании с другими препаратами длительного действия
Необходимо одновременное применение агонистов β2-адренорецепторов или препаратов, содержащих агонисты β2-адренорецепторов.
Педиатрическое население
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы

 При передозировке данного препарата могут возникнуть признаки и симптомы, связанные с передозировкой одного препарата, включая известные аналоги бета2-агонистов
Признаки и симптомы, соответствующие эффектам передозировки ингаляционных глюкокортикоидов (см. [Меры предосторожности]).
Лечение
Специфического лечения этой передозировки не существует. В случае передозировки пациенты должны получать соответствующую поддерживающую терапию, если это необходимо, и находиться под надлежащим наблюдением.
Рассмотрите возможность применения кардиоселективных бета-блокаторов только в случае тяжелых клинически значимых последствий передозировки вилантерола, при которых вспомогательные меры оказались неэффективными. Кардиоселективные бета-блокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с бронхоспазмом в анамнезе.
Дальнейшее ведение должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях национальных ядовитых центров (если таковые имеются).
[Клинические исследования].
Клиническая эффективность и безопасность
Астма
Безопасность и эффективность данного препарата при лечении персистирующей астмы у взрослых и подростков оценивалась в 3 рандомизированных двойных слепых исследованиях фазы III (HZA106827, HZA106829 и HZA106837). Все испытуемые применяли ICS (ингаляционные глюкокортикоиды) в течение не менее 12 недель до визита 1, отдельно или в комбинации с LABA. Все пациенты в исследовании HZA106837 имели по крайней мере одно обострение, потребовавшее применения пероральной глюкокортикоидной терапии в течение 1 года до визита 1. HZA106827 — 12-недельное исследование, оценивающее эффективность и безопасность 100 мкг/25 мкг [n=201] данного препарата и 100 мкг [n=205] флутиказона фуроата один раз в день по сравнению с группой плацебо [n=203]. HZA106829 — 24-недельное исследование, оценивающее эффективность и безопасность 200 мкг/25 мкг [n=197] и FF 200 мкг [n=194]), принимаемых один раз в день, по сравнению с флутиказона пропионатом 500 мкг, принимаемым дважды в день [n=195].

 В исследовании HZA106827/HZA106829 первичные конечные точки эффективности включали изменение по сравнению с исходным уровнем значений FEV1 (до и после вдыхания бронходилататора) в конце лечения на клиническом визите субъекта и средневзвешенное непрерывное значение FEV1 в конце лечения для подгруппы субъектов в течение 0-24 часов после приема дозы. изменение по сравнению с исходным уровнем процента 24-часовых периодов без экстренного применения лекарств во время лечения. Изменение по сравнению с исходным уровнем было вторичной конечной точкой с определенной степенью достоверности. Результаты первичных и основных вторичных конечных точек в этих исследованиях приведены в таблице 1.

  Таблица 1- Результаты по первичной и основным вторичным конечным точкам в HZA106827 и HZA106829
Номер исследования HZA106829 HZA106827 Терапевтическая доза FF/VI* (мкг) FF/VI 200/25 Один раз в день
Контроль FF 200 Один раз в день FF/VI200/25 Один раз в день
Контроль FP 500 Дважды в день FF/VI100/25 Один раз в день
Контроль FF 100 Один раз в день FF/VI100/25 Один раз в день
Контроль
Плацебо
Изменение по сравнению с исходным уровнем значений FEV1 один раз в день (перенос последнего наблюдения (LOCF)) Разница в лечении
P-value
(95% ДИ) 193 мл
p<0.001
(108, 277)210мл p<0.001 (127, 294)36мл
p=0.405
(-48, 120) 172 мл
p<0.001
(87, 258) Средневзвешенная непрерывная разница в показателях FEV1 после лечения через 0-24 часа после дозирования
P-value
(95% ДИ) 136 мл
p=0.048
(1, 270) 206 мл
p=0.003
(73, 339)116 мл
p=0.06
(-5, 236) 302 мл
p<0.001
(178, 426) Изменение разницы в лечении по сравнению с исходным уровнем в проценте 24-часовых периодов без экстренного применения лекарств
P-value
(95% ДИ) 11,7%
p<0.001
(4.9, 18.4) 6.3%
p=0.067
(-0.4, 13.1)10.6%
p<0.001
(4.3, 16.8) 19.3%
p<0.001
(13,0, 25,6) Изменение процента 24-часового бессимптомного периода по сравнению с исходным уровнем Разница в лечении
P-value
(95% ДИ) 8,4%
p=0.010
(2.0, 14.8) 4.9%
p=0.137
(-1.6, 11.3) 12.1%
p<0.001
(6.2, 18.1)18.0%
p<0.001
(12,0, 23,9) Изменение пиковой скорости экспираторного потока AM по сравнению с исходным уровнем Разница в лечении
P-value
(95% ДИ) 33,5 л/мин
p<0.001
(22,3, 41,7) 32,9 л/мин
p<0.001
(24,8, 41,1)14,6 л/мин
p<0.001
(7,9, 21,3) 33,3 л/мин
p<0.001
(26,5, 40,0) Изменение максимального экспираторного потока ПМ по сравнению с исходным уровнем Разница в лечении
P-value
(95% ДИ) 30,7 л/мин p<0,001
(22,5, 38,9)26,2 л/мин p<0,001
(18,0, 34,3)12,3 л/мин
p<0.001
(5,8, 18,8) 28,2 л/мин p<0,001
(21,7, 34,8) *FF/VI = флутиказона фуроат/вилантерол
ФФ = флутиказона фуроат
ФП = флутиказона пропионат
HZA106837 — это исследование с переменным периодом лечения (минимум 24 недели, максимум 76 недель, большинство испытуемых получили не менее 52 недель лечения). В исследовании HZA106837 пациенты были рандомизированы для получения либо 100 мкг/25 мкг данного препарата [n=1009], либо флутиказона фуроата 100 мкг [n=1010], принимаемого один раз в день. Первичной конечной точкой исследования HZA106837 было время до первого обострения тяжелой астмы. Тяжелое обострение астмы определялось как ухудшение астмы, требующее не менее 3 дней системной глюкокортикоидной терапии, или госпитализация или посещение отделения неотложной помощи в связи с астмой, требующей системной глюкокортикоидной терапии. В качестве вторичной конечной точки оценивалось среднее изменение значений FEV1 с коррекцией от исходного уровня.
В исследовании HZA106837 риск обострения тяжелой астмы снизился на 20% у пациентов, получавших 100 мкг/25 мкг этого препарата, по сравнению со 100 мкг только флутиказона фуроата (отношение рисков 0,795, p=0,036 95% ДИ 0,642, 0,985). Годовая частота обострений тяжелой астмы на одного пациента составила 0,19 в группе FF 100μg (примерно раз в 5 лет) и 0,14 в группе Benadryl 100μg/25μg (примерно раз в 7 лет). Отношение частоты обострений в группе 100 мкг/25 мкг по сравнению с группой 100 мкг флутиказона фуроата составило 0,755 (95% ДИ 0,603, 0,945). Это представляет собой 25% снижение частоты обострений тяжелой астмы у субъектов, получавших 100 мкг/25 мкг данного препарата, по сравнению с группой FF 100 мкг (p=0,014). 24-часовой бронхолитический эффект этого препарата сохранялся на протяжении всего годичного курса лечения без признаков потери эффективности (отсутствие быстрой толерантности). На 12, 36 и 52 неделях и в конечной точке улучшение показателя FEV1 trough сохранялось на уровне от 83 мл до 95 мл в группе 100 мкг/25 мкг данного препарата по сравнению с группой 100 мкг флутиказона фуроата (p<0,001, 95% ДИ 52, 126 мл в конечной точке). Контроль заболевания был хорошим у 44% пациентов в группе 100 мкг/25 мкг данного препарата в конце лечения (ACQ7 ≤0,75) по сравнению с 36% пациентов в группе 100 мкг флутиказона фуроата (p<0,001 95% ДИ 1,23, 1,82).
Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование (HZA113719) в Азии среди подростков и взрослых в возрасте 12 лет и старше с персистирующей астмой, получающих низкие или умеренные дозы ингаляционной глюкокортикоидной терапии или низкодозовую комбинированную терапию ИКС/ЛАБА, в течение 12 недель получали сухой порошковый ингалятор FF/VI по 100/2525 мкг один раз в день для оценки его эффективности и безопасности по сравнению с FP по 500 мкг в день. дважды в день для оценки его эффективности и безопасности по сравнению с FP 500 мкг дважды в день. В общей сложности 311 человек были рандомизированы в этом исследовании (204 рандомизированы в Китае), и 196 человек завершили исследование (113 завершили в Китае). Результаты, полученные в китайской подгруппе, показали, что в группе FF/VI 100/25 было достигнуто улучшение функции легких по сравнению с плацебо: разница в лечении составила 64,5 л/мин (95% ДИ: 54,0, 75,0; p<0,001) для вечерней коррекции PEF и 65,4 л/мин для утренней коррекции PEF ([95% ДИ: 55,4, 75,4; p<0,001). ;0.001]), оба показателя были клинически и статистически значимыми. Симптомы также улучшились в группе FF/VI 100/25 по сравнению с плацебо, с процентной коррекцией разницы лечения 25,0 ([95% ДИ: 16,0, 34,0; p<0.001]) для 24-часового периода без применения экстренных препаратов и 15,7 ([95% ДИ: 7,7, 23,7; p<0.001]) для 24-часового бессимптомного периода. lt;0,001]) и разница в лечении 0,70 (95% ДИ: 0,35, 1,06; p<0,001) для AQLQ. В целом, препарат FF/VI 100/25 хорошо переносился в подгруппе китайских пациентов, и новых проблем с безопасностью выявлено не было.
Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование (HZA113714) для оценки эффективности и безопасности сухого порошкового ингалятора FF/VI 200/25 мкг, применяемого один раз в день в течение 12 недель у азиатских подростков и взрослых в возрасте 12 лет и старше с персистирующей астмой, получающих высокодозную ингаляционную глюкокортикоидную терапию или среднедозную комбинированную терапию ИКС/ЛАБА. В общей сложности 313 человек были рандомизированы в этом исследовании (203 рандомизированы в Китае), 255 человек завершили исследование (164 завершили в Китае). Результаты, полученные в китайской подгруппе, показали, что группа FF/VI 200/25 достигла улучшения функции легких по сравнению с группой FP 500 мкг BD, при этом разница в лечении составила 33,3 л/мин (95% ДИ: 23,1, 43,6; p<0,001) с поправкой на вечерний PEF; разница в лечении составила 38,4 л/мин [95% ДИ: 27,6, 49,3; p<0,001], оба показателя были клинически и статистически значимыми. Также наблюдалось улучшение симптомов в группе FF/VI 200/25 по сравнению с FP 500 мкг BD, при этом разница в лечении составила 13,0% [95% ДИ: 3,4, 22,7; p=0,008] для процента коррекции 24-часового бессимптомного периода; и разница в лечении составила 0,30 [95% ДИ: 0,06, 0,53; p=0,013] для коррекции оценки AQLQ. Все они были статистически значимыми. В целом, препарат FF/VI 200/25 мкг OD хорошо переносился, а профиль нежелательных явлений в целом был аналогичен тому, который наблюдался при применении препарата FP 500 мкг BD.
Исследования с комбинированным контролем сальметерола/флутиказона пропионата
В 24-недельном исследовании (HZA113091) у взрослых и подростков с персистирующей астмой однократное ежедневное утреннее вдыхание 100 мкг/25 мкг данного препарата и двукратное ежедневное вдыхание 50/250 мкг салметерола/флутиказона пропионата продемонстрировали улучшение функции легких по сравнению с исходным уровнем. Средний выигрыш от лечения по сравнению со средневзвешенным показателем FEV1 за 0-24 часа с поправкой на исходный уровень составил 341 мл. (данный препарат) и 377 мл (салметерол/флутиказона пропионат), что указывает на общее улучшение 24-часовой функции легких при использовании обоих препаратов. Скорректированная средняя разница между двумя группами лечения составила 37 мл, что не было статистически значимым (p=0,162), а среднее изменение ЖЕЛ от исходного уровня составило 281 мл для пациентов в группе бензедрина и 300 мл для пациентов в группе сальметерола/флутиказона пропионата для значений FEV1; (скорректированная средняя разница составила 19 мл (95% ДИ: -0,073, 0,034) не был статистически значимым (p=0,485).
Роль в острых обострениях астмы салметерола/флутиказона пропионата или других комбинированных препаратов ИКС/ЛАБА в контролируемом режиме не изучалась.
Монотерапия флутиказона фуроатом
Было проведено 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (FFA112059) для оценки безопасности и эффективности флутиказона фуроата 100 мкг один раз в день [n= 114] и флутиказона пропионата 250 мкг два раза в день [n= 114] по сравнению с плацебо [n= 115] у взрослых и подростков с персистирующей астмой. Все испытуемые получали стабильную дозу ИКС в течение как минимум 4 недель до визита 1 (скрининговый визит) и не имели права использовать LABA в течение 4 недель до визита 1. Первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем значений FEV1 (до приема ингаляционного бронхолитика и до дозирования) в конце лечения на клиническом визите. Изменение по сравнению с исходным уровнем в проценте 24-часовых периодов без экстренного применения препарата в течение 24-недельного периода лечения было вторичной конечной точкой с определенной степенью достоверности. В 24-недельной временной точке, по сравнению с плацебо, FF и FP привели к увеличению FEV1
на 146 мл (95% ДИ 36, 257 мл, p=0,009) и 145 мл (95% ДИ 33, 257 мл, p=0,011), соответственно. По сравнению с плацебо, FF и FP увеличили процент 24-часовых периодов без применения экстренных препаратов на 14,8% (95% ДИ 6,9, 22,7, p<0,001) и 17,9% (95% ДИ 10,0, 25,7, p<0,001), соответственно.
Провокационные исследования аллергенов
    Для оценки бронхопротекторного эффекта 100 мкг/25 мкг этого препарата при ранних и поздних астматических реакциях, вызванных вдыхаемыми аллергенами, было проведено плацебо-контролируемое 4-перекрестное исследование с повторным дозированием (HZA113126) у пациентов с легкой формой астмы. Пациенты были рандомизированы для получения 100 мкг/25 мкг данного препарата, 100 мкг флутиказона фуроата, 25 мкг вилантерола или плацебо один раз в день в течение 21 дня, с проведением провокационного теста на аллергены через 1 час после приема последней дозы. Аллергенами были клещи домашней пыли, кошачья перхоть или пыльца березы; выбор аллергена был основан на индивидуальных скрининговых тестах испытуемых. Серийные значения FEV1 измерялись и сравнивались со значениями после ингаляции физраствора (исходный уровень) и перед проведением провокационного теста с аллергеном. В целом, влияние группы лечения 100 мкг/25 мкг на ранние проявления астмы было наибольшим по сравнению с флутиказона фуроатом 100 мкг или вилантеролом 25 мкг, принимаемыми отдельно. Этот препарат 100 мкг/25 мкг и флутиказона фуроат 100 мкг были эффективны в блокировании отсроченной астматической реакции по сравнению с одним только вилантеролом. Защитный эффект 100 мкг/25 мкг на вызванную аллергеном бронхиальную гиперреактивность был значительно выше, чем у монотерапии флутиказона фуроатом и вилантеролом, что оценивалось по результатам провокационного теста с ацетилхолином на 22-й день.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
Программа клинических исследований ХОБЛ включает одно 12-недельное (HZC113107), два 6-месячных (HZC112206, HZC112207), два 1-летних (HZC102970, HZC102871) и одно >1 года (SUMMIT) исследования. В этих исследованиях оценивались функция легких, одышка и умеренные и тяжелые обострения.

 
 6-месячные исследования
HZC112206 и HZC112207 были 24-недельными рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями в параллельных группах, в которых сравнивались
Эффекты вилантерола и флутиказона фуроата по отдельности или в комбинации и плацебо.HZC112206 оценивал эффективность 50/25 мкг [n = 206] этого продукта и 100 мкг/25 мкг [n = 206] этого продукта по сравнению с флутиказона фуроатом 100 мкг [n = 206], вилантеролом 25 мкг [n = 205] и плацебо [n = 207] ( HZC112207 оценивали эффективность 100 мкг/25 мкг [n = 204] и 200 мкг/25 мкг [n = 205] этого препарата, по сравнению с
флутиказона фуроат 100 мкг [n=204], флутиказона фуроат 200 мкг [n=203], вилантерол 25 мкг [n=203] и плацебо [n = 205] (все принимались один раз в день).
Все пациенты, включенные в исследование, имели стаж курения не менее 10 пачек в год; отношение FEV1/FVC меньше или равно 0,70 после ингаляции сальбутамола; FEV1 меньше или равно 70% от ожидаемого значения после ингаляции сальбутамола и модифицированный балл одышки по шкале Совета медицинских исследований (mMRC)³2 (оценка 0-4) на момент скрининга. Средний показатель FEV1 до вдыхания бронходилататора в процентах от прогнозируемого значения при скрининге составил 42,6% и 43,6% в HZC112206 и HZC112207, соответственно, а средняя обратимость дыхательных путей — 15,9% и 12,0%, соответственно. Синергетическими первичными конечными точками в обоих исследованиях были средневзвешенный показатель FEV1 за 0-4 часа после приема препарата на 168-й день и изменение по сравнению с исходным уровнем значений FEV1 после приема препарата на 169-й день.
Объединенный анализ двух исследований показал клинически значимое улучшение функции легких при использовании 100 мкг/25 мкг этого препарата. На 169-й день скорректированные средние значения FEV1 увеличились на 129 мл (95% ДИ: 91, 167 мл, p<0.001) и 83 мл (95% ДИ: 46, 121 мл, p<0.001) после приема бенадрила 100 мкг/25 мкг и вилантерола, соответственно, по сравнению с плацебо. Значения FEV1 для 100 мкг/25 мкг данного продукта относительно вилантерола
（На 168-й день скорректированный средневзвешенный показатель FEV1 за 0-4 часа увеличился на 193 мл (95% ДИ: 156, 230 мл, p<0.001) и 145 мл (95% ДИ: 108, 181 мл, p<0.001) при использовании 100 мкг/25 мкг и вилантерола, соответственно, по сравнению с плацебо. ДИ: 108, 181 мл, p<0.001)
. Скорректированный средневзвешенный показатель FEV1 за 0-4 часа для 100 мкг/25 мкг этого препарата увеличился на 148 мл по сравнению с флутиказона фуроатом (95% ДИ: 112, 184 мл, p< 0,001).
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (HZC113684) среди азиатских пациентов с ХОБЛ испытуемым давали сухие порошковые ингаляторы FF/VI 50/25 мкг, 100/25 мкг и 200/25 мкг один раз в день в течение 24 недель для оценки их эффективности и безопасности. В общей сложности 646 человек были рандомизированы в этом исследовании (489 рандомизированы в Китае) и 537 человек завершили исследование (419 завершили в Китае). Результаты в китайской подгруппе показали улучшение функции легких во всех трех группах доз FF/VI, со средней разницей (95% ДИ) по сравнению с плацебо: FF/VI 50/25: 0,158 (0,098, 0,218) л; FF/VI 100/25: 0,177 (0,117, 0,236) л; FF/VI 200 /25: 0,228 (0,168, 0,288) L; все p<0,001, эти улучшения были клинически и статистически значимыми. Оценка одышки по шкале CRQ-SAS также улучшилась в группах FF/VI 100/25 и 200/25, со средними различиями (95% ДИ) 0,31 (0,07, 0,55), соответственно, p= 0,011; 0,33 (0,08, 0,57), p=0,009, все статистически значимые, но не достигающие минимальной клинически значимой разницы 0,5. Общая безопасность, наблюдаемая во всех группах доз FF/VI, была аналогична безопасности плацебо.
12-месячное исследование
Исследования HZC102970 и HZC102871 были 52-недельными рандомизированными двойными слепыми исследованиями в параллельных группах, в которых сравнивалось влияние бенадрила 200 мкг/25 мкг, бенадрила 100 мкг/25 мкг, бенадрила 50/25 мкг и верантела 25 мкг (все один раз в день) на ежегодную частоту умеренных/тяжелых обострений после курения в анамнезе не менее 10 пачек в год и ингаляционного сальбутамола. Отношение FEV1/FVC ≤0,70 после ингаляции сальбутамола и FEV1 в процентах от ожидаемого значения ≤70% после ингаляции сальбутамола у пациентов с ХОБЛ с историей по крайней мере одного обострения ХОБЛ, требующего приема антибиотиков и/или пероральных глюкокортикоидов или требующего госпитализации, документально подтвержденной в течение 12 месяцев до визита 1. Первичной конечной точкой была годовая частота умеренных и тяжелых обострений. Умеренные/тяжелые обострения определялись как обострения, требующие применения пероральных глюкокортикоидов и/или антибиотиков или госпитализации. В обоих исследованиях был 4-недельный вводный период, в течение которого все испытуемые принимали салметерол/флутиказона пропионат 50/250 мкг дважды в день для стандартизации медикаментозной терапии ХОБЛ и стабилизации заболевания перед случайным распределением на 52 недели слепой терапии исследуемым препаратом. До начала вводного периода испытуемые прекратили прием предыдущих лекарств от ХОБЛ, за исключением бронходилататоров короткого действия. Во время лечения не разрешается использовать комбинации ингаляционных бронходилататоров длительного действия (бета2-агонисты и антихолинергические препараты), комбинации ипратропия/сальбутамола, пероральные бета2-агонисты и препараты теофиллина. Во время острой фазы обострения ХОБЛ разрешается лечение пероральными глюкокортикоидами и антибиотиками в соответствии с рекомендациями по применению в особых условиях. Испытуемым разрешалось использовать сальбутамол по мере необходимости в течение всего периода исследования.
Результаты обоих исследований показали, что применение этого препарата в дозе 100 мкг/25 мкг один раз в день снижало ежегодную частоту обострений ХОБЛ средней/тяжелой степени тяжести по сравнению с вилантеролом (Таблица 2).
Таблица 2.
Анализ частоты обострений после 12 месяцев лечения
Конечная точка
HZC102970 HZC102871 Объединенный анализ HZC102970 и HZC102871 VI
25 мкг
(n=409) FF/VI
100 мкг/25 мкг
(n=403) VI
25 мкг
(n=409) FF/VI
100 мкг/25 мкг
(n=403) VI
25 мкг
(n=818) FF/VI
 100 мкг/25 мкг
(n=806) Среднегодовая частота коррекции обострений средней и тяжелой степени тяжести
1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81 Отношение к вилантеролу
95% ДИ
p-value
% снижения
(95% CI) 0,79(0,64,0,97) 0,02421(3, 36) 0,66(0,54, 0,81)
<0.00134(19, 46) 0.73(0.63, 0.84)<0.00127(16, 37) Абсолютная разница в количестве доз в год по сравнению с вилантеролом
(95% CI) 
 
 0.24
(0.03, 0.41)  
 
 0.36
(0.20, 0.48)  
 
 0.30
(0,18, 0,41) Время первого появления обострения.
Соотношение рисков
(95% CI)
% снижения риска

 p-value 
 
 0.80 (0.66, 0.99)
200.036 
 
 0.72
(0.59, 0.89)
28

 0.002  
 
 0.76 (0.66, 0.88)
24
p<0.001FF/VI: флутиказона фуроат/вилантерол
VI: Вилантерол

 В объединенном анализе HZC102970 и HZC102871 на 52-й неделе по сравнению с вилантеролом 25 мкг применение
Скорректированное среднее значение FEV1 trough улучшилось после приема 100 мкг/25 мкг этого препарата (42 мл 95% ДИ: 19, 64 мл, p<0.001). В течение 1 года лечения 24-часовой бронхолитический эффект этого препарата сохранялся с момента приема первой дозы, и не было обнаружено признаков снижения эффективности (отсутствие быстрой толерантности).
В целом, в двух исследованиях, объединенных в пул, 2009 (62%) пациентов имели в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания/факторы риска на момент скрининга. Распространенность сердечно-сосудистой истории/факторов риска была сходной между группами лечения, причем наиболее распространенной была гипертония (46%), за которой следовали гиперхолестеринемия (29%) и диабет (12%). В этой подгруппе эффект снижения частоты умеренных и тяжелых обострений был аналогичен таковому в общей популяции. У пациентов с историей сердечно-сосудистых заболеваний/факторами риска группа препарата 100 мкг/25 мкг значительно снижала ежегодную частоту обострений ХОБЛ средней/тяжелой степени тяжести по сравнению с вилантеролом (скорректированная среднегодовая частота обострений составила 1,18 и 0,83, соответственно, снижение на 30% (95% ДИ 16, 42%, p<0,001)). На 52-й неделе в этой подгруппе улучшение скорректированных средних значений FEV1 было лучше при использовании 100 мкг/25 мкг этого препарата, чем при использовании вилантерола 25 мкг (44 мл 95% ДИ: 15, 73 мл, (p=0,003)).
> 1 год обучения
SUMMIT — многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование, оценивающее влияние на выживаемость флутиказона фуроата/вилантерола 100/25 мкг по сравнению с плацебо у 16 568 человек. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин, а вторичной конечной точкой — комбинированное сердечно-сосудистое событие (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака во время лечения).
Перед рандомизацией пациенты должны были отказаться от ранее применяемых препаратов для лечения ХОБЛ на исходном уровне, включая бронхолитики длительного действия в сочетании с ингаляционными глюкокортикоидами (28%), только бронхолитики длительного действия (11%) и только ингаляционные глюкокортикоиды (4%). Затем пациенты были рандомизированы в группы флутиказона фуроата/вилантерола 100/25 мкг, флутиказона фуроата 100 мкг, вилантерола 25 мкг или плацебо в среднем на 1,7 года лечения (SD=0,9 года).
Пациенты с умеренной ХОБЛ (среднее 60% [SD=6%] FEV1 в процентах от прогнозируемого значения с бронхолитиками) и историей или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний сообщили об отсутствии обострений ХОБЛ у 61% пациентов и ≥1 обострении умеренной/тяжелой ХОБЛ у 39% пациентов за 12 месяцев до начала исследования.
Смертность от всех причин составила 6,0% в группе флутиказона фуроата/вилантерола, 6,7% в группе плацебо, 6,1% в группе флутиказона фуроата и 6,4% в группе вилантерола. Скорректированный на экспозицию уровень смертности от всех причин на 100 пациентов/год (%/год) составил 3,1%/год в группе флутиказона фуроат/вилантерол, 3,5%/год в группе плацебо, 3,2%/год в группе флутиказона фуроат и 3,4%/год в группе вилантерола. Риск смертности в группе флутиказона фуроата/вилантерола не был значительно выше, чем в группе плацебо (HR 0,88; 95% ДИ: 0,74 ~ 1,04; p=0,137), группе флутиказона фуроата (HR 0,96; 95% ДИ: 0,81 — 1,15; p=0,681) или группе вилантерола (HR 0,91; 95% ДИ: 0,77 ~ 1,09; p=… 0,299) по сравнению с отсутствием существенной разницы.
В группе флутиказона фуроата/вилантерола не было значительной разницы в риске сердечно-сосудистых композитных событий по сравнению с группой плацебо (HR 0,93; 95% ДИ: 0,75 ~ 1,14), группой флутиказона фуроата (HR 1,03; 95% ДИ: 0,83 — 1,28) или группой вилантерола (HR 0,94; 95% ДИ: 0,76 ~ 1,16).
Исследование с комбинированным контролем сальметерола/флутиказона пропионата
В 12-недельном исследовании (HZC113107) у пациентов с ХОБЛ как 100 мкг/25 мкг этого препарата (принимаемого один раз в день утром), так и 50/500 мкг салметерола/флутиказона пропионата (принимаемого дважды в день) показали улучшение функции легких по сравнению с исходным уровнем. 0-24-часовой средневзвешенный FEV1
Скорректированный средний выигрыш от исходного уровня составил 130 мл (данный препарат) и 108 мл (салметерол/флутиказона пропионат) соответственно, что свидетельствует об общем улучшении функции легких в течение 24 часов при использовании обоих препаратов. Средняя разница в лечении с поправкой на группу составила 22 мл (95% ДИ: -18, 63 мл) и не была статистически значимой (p=0,282). Скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем значений FEV1 на 85-й день составило 111 мл (в группе препарата) и 88 мл (в группе салметерола/флутиказона пропионата); разница между группами лечения составила 23 мл (95% ДИ: -20, 66) и не была клинически или статистически значимой (p=0,294).
Роль при острых обострениях ХОБЛ не изучалась контролируемым образом с салметеролом/флутиказона пропионатом или другими широко используемыми бронхолитиками.

 [Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Этот препарат представляет собой комбинацию флутиказона фуроата и вилантерола.
Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный глюкокортикоид с противовоспалительной активностью. Сродство флутиказона фуроата к глюкокортикоидным рецепторам человека in vitro в 29,9 раза выше, чем у дексаметазона, и в 1,7 раза выше, чем у флутиказона пропионата. Точный механизм действия флутиказона фуроата в улучшении симптомов ХОБЛ и астмы не известен.
Воспаление является важным патогенетическим механизмом при ХОБЛ и астме. Было показано, что глюкокортикоиды действуют на широкий спектр клеток, участвующих в воспалительной реакции (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы воспаления (например, гистамин, арахидоновая кислота, лейкотриены, цитокины). Флутиказона фуроат оказывает противовоспалительное действие in vitro и in vivo, включая активацию компонентов глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных транскрипционных факторов, таких как NFκB, и ингибирование антиген-индуцированной легочной эозинофилии у сенсибилизированных крыс.
Вилантерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия (LABA), который оказывает активирующее действие на внутриклеточную аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в 3′,5′-циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), тем самым повышая уровень цАМФ, расслабляя гладкую мускулатуру бронхов и подавляя высвобождение медиаторов тахифилаксии из клеток, особенно тучных клеток. Хотя рецепторы эпинефрина преимущественно являются бета 2 в гладких мышцах бронхов и бета 1 в сердце, в сердце человека также есть бета 2 рецепторы, составляющие от 10% до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов, точная функция этих рецепторов не до конца понятна. Даже высокоселективные β2-агонисты могут действовать на сердце.
Токсикологические исследования
Флутиказона фуроат
Генотоксичность: тест Эймса для флутиказона фуроата, тест на мутацию хромосом клеток лимфомы крысы in vitro и тест на микроядерный рост крысы in vivo были отрицательными.
Репродуктивная токсичность: У самцов и самок крыс, вдыхавших 29 мкг/кг/день и 91 мкг/кг/день флутиказона фуроата (в 3 и 8 раз превышающего AUC при максимальной клинически рекомендованной ингаляционной дозе, соответственно, с учетом экспозиции), не наблюдалось неблагоприятного воздействия на фертильность. Тератогенность не наблюдалась у беременных крыс и кроликов при 91 мкг/кг/день и 8 мкг/кг/день флутиказона фуроата (приблизительно в 4 и 1 раз больше клинически рекомендуемой максимальной ингаляционной дозы на основе площади поверхности тела) во время эмбрионального органогенеза, хотя наблюдалась задержка развития у крыс и увеличение абортов у кроликов при токсичных для матери уровнях дозы. У самок крыс, подвергавшихся воздействию флутиказона фуроата в дозе 27 мкг/кг/день (эквивалентно ≤1 раза максимальной клинически рекомендуемой ингаляционной дозе, основанной на площади поверхности тела) в период поздней беременности и лактации, не наблюдалось неблагоприятного воздействия на развитие потомства.
Канцерогенность: В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс и мышей, получавших ингаляции флутиказона фуроата в дозе 9 мкг/кг/сут и 19 мкг/кг/сут (примерно в 0,5 раза больше максимальной клинически рекомендуемой ингаляционной дозы в расчете на площадь поверхности тела), не наблюдалось увеличения частоты опухолей, связанных с приемом препарата.
Вилантерол
Генотоксичность: Результаты теста Эймса с вилантеролом, теста in vitro на клетках эмбриона сирийского хомяка, теста in vitro на синтез ДНК в программе крыс и теста in vivo на микроядерность клеток костного мозга крысы были отрицательными; значение теста in vitro на лимфоме мыши было неясным.
Репродуктивная токсичность: Никакого негативного влияния на фертильность не наблюдалось у самцов и самок крыс при ингаляции в дозе 31 500 мкг/кг/день и 37 100 мкг/кг/день (эквивалентно 5490-кратному AUC при максимальной клинически рекомендованной дозе ингаляции, основанной на экспозиции), соответственно.
У беременных крыс и кроликов вилантерол вдыхали во время эмбрионального органогенеза в дозах 33 700 мкг/кг/день (в 13 000 раз превышающих клинически рекомендуемую максимальную дозу вдыхания с учетом площади поверхности тела) и 5740 мкг/кг/день (в 1000 раз превышающих клинически рекомендуемую максимальную дозу вдыхания с учетом экспозиции), соответственно. У крыс при самой высокой дозе и у кроликов при дозе 591 мкг/кг/день (в 160 раз превышающей AUC при максимальной рекомендованной клинической дозе при вдыхании с учетом экспозиции) эмбрионально-плодовых пороков развития не наблюдалось. Ингаляционное или подкожное введение вилантерола беременным кроликам в дозах 5740 мкг/кг/день или 300 мкг/кг/день (в 1000 раз превышающих AUC при максимальной клинически рекомендуемой ингаляционной дозе, исходя из экспозиции) приводило к порокам развития скелета плода, что проявлялось в изменении шейных позвонков и окостенении пястных костей. Ингаляция вилантерола кроликам также может привести к типичным репродуктивным токсическим эффектам, подобным другим b2-агонистам, таким как расщелина нёба, открытые веки, сращение грудины и нарушение сгибания/поворота конечностей.
В тестах на перинатальную токсичность у беременных крыс, получавших вилантерол 10 000 мкг/кг/день перорально (эквивалентно 3900-кратной максимальной рекомендуемой клинической дозе для ингаляций с учетом площади поверхности тела), не наблюдалось никаких отклонений в развитии потомства.
Канцерогенность: В 2-летнем испытании на канцерогенность наблюдалось значительное увеличение частоты возникновения тубулярной стромальной аденокарциномы яичников у самок мышей при вдыхании вилантерола в дозе 29 500 мкг/кг/день (что эквивалентно 8 750-кратному значению AUC при максимальной рекомендуемой клинической ингаляционной дозе, основанной на экспозиции). При дозе ≥84,4 мкг/кг/день (в 45 раз превышающей AUC при максимальной рекомендуемой клинической ингаляционной дозе, основанной на дозовом воздействии) у самок крыс не наблюдалось никаких аномальных изменений в частоте возникновения опухолей при опухолях гладкой мускулатуры брыжейки яичника и сокращении латентности опухолей гипофиза у крыс при дозе 10,5 мкг/кг/день ( При дозе 10,5 мкг/кг/день (примерно в два раза превышающей AUC при максимальной рекомендуемой клинической ингаляционной дозе, основанной на дозе воздействия) не наблюдалось никаких аномальных изменений в заболеваемости опухолями. Описанные выше опухоли у грызунов похожи на другие ранее зарегистрированные опухоли, вызванные агонистами β-адренорецепторов, и их значение для человека неясно.
Исследования компаундирования
В неклинических исследованиях безопасности совместное назначение флутиказона фуроата и вилантерола не привело к увеличению новой токсичности по сравнению с одиночными препаратами.
Репродуктивная токсичность: У беременных крыс во время эмбрионального органогенеза не наблюдалось структурных пороков развития при ингаляции флутиказона фуроата или вилантерола по отдельности (в 5 и 40 раз превышающих максимальную рекомендуемую клиническую ингаляционную дозу 200 мкг и 25 мкг, соответственно, исходя из площади поверхности тела) или при совместном применении флутиказона фуроата и вилантерола в дозе 95 мкг/кг/день.
[Фармакокинетика].
Поглощение
После ингаляционного применения данного препарата средняя абсолютная биодоступность флутиказона фуроата и вилантерола составила 15,2% и 27,3%, соответственно. Средняя пероральная биодоступность флутиказона фуроата и вилантерола была ниже и составляла 1,26% и <2% соответственно. Учитывая низкую пероральную биодоступность, системное воздействие флутиказона фуроата и вилантерола при ингаляционном введении происходило в основном за счет абсорбции препарата через легкие.
Распространение
После внутривенного введения флутиказона фуроат и вилантерол широко распределялись в организме со средним стабильным объемом распределения 661 л и 165 л, соответственно.
Флутиказона фуроат и вилантерол показали низкий уровень связывания с эритроцитами. In vitro флутиказона фуроат и вилантерол показали высокую степень связывания с плазмой человека
Связывание с белками было высоким, в среднем >99,6% и 93,9%, соответственно. У лиц с почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось снижения связывания с белками плазмы крови in vitro.
И флутиказона фуроат, и вилантерол являются субстратами P-гликопротеина (P-gp), но из-за хорошего молекулярного поглощения этого препарата ни флутиказона фуроат, ни вилантерол, вероятно, не изменят системную экспозицию при сочетании с ингибиторами P-gp.

Метаболизм
Исходя из данных in vitro, важные пути метаболизма флутиказона фуроата и вилантерола у человека в основном опосредуются CYP3A4.
Флутиказона фуроат в основном метаболизируется S-фторметилтиокарбонатной группой.
Он метаболизируется путем гидролиза, и активность кортизола в метаболитах значительно снижается. Вилантерол в основном метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием ряда метаболитов со значительно сниженной агонистической активностью рецепторов b1 и b2.
Ликвидация
После перорального приема флутиказона фуроат выводится из организма человека в основном метаболическим путем, почти все метаболиты выводятся с фекалиями и <1% от извлеченной радиоактивной дозы выводится с мочой.
После перорального приема
Вилантерол выводится в основном метаболическим путем, и исследования пероральных доз радиомеченых препаратов у людей показали, что приблизительно 70% и 30% радиомеченой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и калом. Кажущийся период полувыведения вилантерола из плазмы после однократного приема внутрь составляет в среднем 2,5 часа. Эффективный период полувыведения вилантерола составил 16,0 часов (у астматиков) и 21,3 часа (у пациентов с ХОБЛ) при измерении повторных ингаляционных доз вилантерола 25 мкг.
Подростковая и педиатрическая популяции

 Фармакокинетические исследования данного препарата не проводились у подростков и педиатрических пациентов в возрасте 17 лет и младше. Безопасность и эффективность данного продукта у подростков и детей 17 лет и младше не установлены.
Особые группы населения
Пожилые пациенты (> 65 лет)
Влияние возраста на фармакокинетику флутиказона фуроата и вилантерола оценивалось в исследовании III фазы ХОБЛ и астмы. Не было получено доказательств того, что возраст (12-84 года) может влиять на фармакокинетику флутиказона фуроата и вилантерола у астматиков.
Не было получено доказательств того, что возраст может влиять на фармакокинетику флутиказона фуроата у пациентов с ХОБЛ, хотя в возрастном диапазоне от 41 до 84 лет наблюдалось увеличение AUC (0-24) вилантерола на 37%. У пожилых людей с меньшим весом (35 кг) (84 года) ожидаемая AUC вилантерола (0-24) была на 35% выше, чем в расчетной популяции (60-летние, 70 кг больные ХОБЛ), в то время как Cmax не изменилась. Эти различия вряд ли будут клинически значимыми.
Корректировка дозы не рекомендуется у астматиков и пациентов с ХОБЛ.
Пациенты с почечной недостаточностью
Клинические фармакологические исследования данного препарата показали, что тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) не приводила к значительному увеличению воздействия флутиказона фуроата или вилантерола или к более выраженным системным эффектам глюкокортикоидов или бета2-агонистов по сравнению со здоровыми людьми. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Исследования эффектов гемодиализа не проводились.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Многократные дозы флутиказона фуроата/вилантерола, принимаемые в течение 7 дней подряд, увеличивали системную экспозицию флутиказона фуроата у людей с печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью A, B или C) по сравнению со здоровыми людьми (AUC (0-24) увеличивалась до 3 раз). Повышенное системное воздействие флутиказона фуроата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B; флутиказона фуроат/вилантерол 200 мкг/25 мкг) было связано со средним снижением кортизола в сыворотке крови на 34% по сравнению со здоровыми пациентами. Нормализованная по дозе системная экспозиция флутиказона фуроата была одинаковой у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh B или C).
После 7 дней повторного приема препарата системная экспозиция вилантерола (Cmax и AUC) у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A, B или C) была одинаковой.
（Не наблюдалось значительного увеличения системной экспозиции (Cmax и AUC) у субъектов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A, B или C).
Эффективность флутиказона фуроата/вилантерола не была значительно выше у людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (вилантерол, 25 мкг) или тяжелой печеночной недостаточностью (вилантерол, 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми людьми.
Эта комбинация не оказывала клинически значимого влияния на системные эффекты b-адренергических средств.

 
 Гонка
Среди астматиков AUC флутиказона фуроата (0-24) у лиц из Восточной Азии (в основном японцев) и Юго-Восточной Азии (12-13% от общей популяции).
оценки были в среднем на 33% — 53% выше, чем в других этнических группах. Однако не было доказательств того, что более высокая системная экспозиция в этих популяциях сопровождалась большим эффектом 24-часовой экскреции кортизола с мочой. Для вилантерола субэтнические субъекты по сравнению с другими этническими субъектами
Расчетная Cmax
был выше на 220-287%, а AUC (0-24) был аналогичным. Однако доказательств клинически значимого влияния более высокой Cmax вилантерола на частоту сердечных сокращений не было.
Среди больных ХОБЛ оценка AUC (0-24) флутиказона фуроата была в среднем на 23%-30% выше у лиц из Восточной Азии (в основном японцев) и Юго-Восточной Азии (13-14% от общей популяции), чем у лиц европеоидной расы. Однако не было доказательств того, что более высокое системное воздействие в этой популяции было связано с большим эффектом 24-часовой экскреции кортизола с мочой. Не было получено доказательств того, что расовая принадлежность влияет на расчетные фармакокинетические параметры вилантерола у пациентов с ХОБЛ.
Пол, вес и индекс массы тела
Популяционный фармакокинетический анализ исследования III фазы [основанный на данных 1213 субъектов с астмой (712 женщин), 1225 субъектов с ХОБЛ (392 женщины)] не выявил доказательств влияния пола, веса или ИМТ (индекс массы тела) на фармакокинетику флутиказона фуроата.
Популяционный фармакокинетический анализ [основанный на данных 856 субъектов с астмой (500 женщин), 1091 субъекта с ХОБЛ (340 женщин)] не выявил доказательств влияния пола, веса или ИМТ на фармакокинетику вилантерола.
Корректировка дозы в зависимости от пола, веса или ИМТ не требовалась.
[Хранение].
Хранить в закрытом, сухом месте при температуре не выше 25°C. Храните ингалятор в герметичной коробке, чтобы избежать попадания влаги, и доставайте только перед началом использования.
Если ингалятор хранится в холодильнике, верните его в комнатную температуру не менее чем за 1 час до первого использования и храните в сухом месте при температуре не выше 25°C после использования.
Упаковка]
Каждая коробка содержит 1 ЭЛЛИПТУ, запечатанную в ламинированную коробку из алюминиевой фольги с влагопоглощающим мешком из силикагеля.
ЭЛЛИПТА имеет 2 встроенных блистера из фольги, каждый стрип состоит из 14 или 30 блистеров, один стрип содержит 100 мкг или 200 мкг флутиказона фуроата, а другой стрип содержит 25 мкг/блистер вилантерола триацетата (в пересчете на вилантерол).
14 отстой/коробка, 30 отстой/коробка.

 [Дата истечения срока действия].
24 месяца.
Выбрасывайте продукт через 6 недель после вскрытия запечатанной коробки или когда счетчик покажет «0» (все блистеры использованы), в зависимости от того, что наступит раньше. Устройство легкого доступа нельзя использовать повторно и разбирать.
Исполнительный стандарт
Стандарт регистрации импортных препаратов: JX20160169
[Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат
Флутиказона вилантерола фуроат ингаляционный порошок небулайзер (II).
Флутиказона фуроат вилантерол ингаляционный порошок небулайзер (Ⅲ).
[Производитель].
Название компании: Glaxo Group Limited
Адрес компании: 980 Great West Road, Брентфорд, Мидлсекс TW8 9GS, Великобритания (UK)
Производственное предприятие: Glaxo Operations (UK) Ltd. (торговое название Glaxo Wellcome Operations)
Адрес производства: Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Великобритания (UK)

 Адрес офиса в Китае: 6 этаж, здание штаб-квартиры Metropolitan, 168 Middle Xizang Road, Шанхай.
Почтовый индекс: 200001
Номер телефона: (86 21) 23019800
Код факса: (86 21) 23019801
Горячая линия GSK: 400-183-3383/800-820-3383

 Товарные знаки принадлежат Группе GSK или используются ею по лицензии.
©[2018] GlaxoSmithKline Group или ее лицензиары
 [Инструкция по применению].
Данный препарат предназначен только для ингаляционного введения.
Препарат следует принимать в одно и то же время каждый день.
Врач сам решает, вводить ли препарат вечером или утром.
Если доза лекарства пропущена, следующую дозу следует вдыхать в обычное время дозирования на следующий день.
Если вы храните Enactor в холодильнике, перед использованием оставьте его при комнатной температуре не менее чем на 1 час.
Инструкции по применению и обращению
При первом использовании устройства нет необходимости предварительно проверять его или как-то по-особому подготавливать. Легкодоступное устройство готово к немедленному использованию. Просто следуйте инструкции по эксплуатации шаг за шагом.
Детали, находящиеся во внешнем корпусе устройства легкого доступа, показаны на рисунке ниже.

 

 
 
  
 Enactor поставляется в футляре из фольги. Открывайте фольгированную коробку только тогда, когда вы готовы вдохнуть дозу лекарства. Когда вы будете готовы использовать устройство, снимите крышку и откройте коробку из фольги. В фольгированной коробке находится пакетик с влагопоглотителем для осушения. Выбросьте этот пакетик с влагопоглотителем — не открывайте, не употребляйте и не вдыхайте влагопоглотитель.

Открывайте Enactor только тогда, когда вы готовы вдохнуть дозу лекарства.
Когда вы извлекаете Easy-Navigator из коробки для лекарств, он находится в положении «закрыто». Запишите дату «утилизации» в отведенном для этого месте на этикетке ингалятора. Дата «выбраковки» — 6 недель после первого вскрытия фольгированной коробки. После этой даты ингалятор нельзя использовать повторно. После первого вскрытия картридж с фольгой можно выбросить.
После ингаляционного введения пациент должен прополоскать рот водой и не глотать ополаскиватель для рта.
Следующие пошаговые инструкции для ингалятора на 30 доз также применимы к ингалятору на 14 доз.

 Перед использованием ознакомьтесь со следующими инструкциями

 Если вы открываете и закрываете легкодоступную крышку, когда вы не вдыхаете лекарство, доза будет потеряна.
Потерянная доза будет надежно сохранена в устройстве, но не может быть использована снова.
Конструкция легкодоступного устройства предотвращает случайное вдыхание дополнительного лекарства или удвоение дозы за 1 вдох.
    

 Приготовление лекарств

 Чтобы приготовить лекарство для ингаляции, откройте крышку. Не трясите устройство.
Сдвиньте колпачок вниз в соответствии со схемой примера до щелчка. Лекарство готово к ингаляции. Убедитесь, что лекарство выпущено, уменьшив счетчик доз на 1.

Если раздается «щелчок», но индикатор дозы не уменьшается, устройство легкого доступа не выпустило 1 вдыхаемое лекарство. Его следует вернуть врачу и проконсультироваться с ним.
Легкодоступное устройство ни в коем случае не следует встряхивать.

 

     

 3. вдыхание лекарств

      Держите прибор подальше от рта и носа и выдыхайте как можно дальше.
Не выдыхайте в устройство.
Поместите мундштук между верхней и нижней губами и плотно обхватите губами мундштук.
Не блокируйте вентиляционные отверстия пальцами во время использования.

 Вдыхайте медленно, устойчиво и глубоко. Задержите дыхание как можно дольше
(не менее 3-4 секунд).
Извлеките легкодоступное устройство изо рта.
Выдыхайте медленно и плавно

 Вы не должны ощущать вкус или вкус лекарства, особенно если вы правильно используете устройство легкого доступа.
Если вы хотите очистить мундштук, протрите его сухим бумажным полотенцем, прежде чем закрыть крышку с легким доступом. 4.

 4. закрытие легкодоступного устройства и полоскание горла
Сдвиньте легкодоступную крышку вверх как можно дальше, пока она не закроет мундштук.
Пожалуйста, прополощите рот водой после использования легкодоступного устройства и не глотайте.
Это снизит вероятность побочных эффектов в виде боли во рту или горле.