Побочные эффекты иматиниба Хроническая фаза: рекомендуемая начальная доза — 400 мг 1 раз в сутки. Хроническая фаза Нейтрофилы (ANC) <1,0x10^9/л и/или тромбоциты <50x10^9/л: приостановить прием иматиниба до достижения ANC ≥1,5x109/л и тромбоцитов ≥75x109/л, затем продолжить прием иматиниба в начальной дозе 400 мг. Если нейтрофилы снова <1,0х10^9/л и/или тромбоциты <50х10^9/л, прекратить прием до тех пор, пока АНК не станут ≥1,5х10^9/л и тромбоциты ≥75х109/л, затем продолжить лечение иматинибом в начальной дозе 300 мг. Ускоренная и острая фаза Нейтрофилы <0,5х10^9/л и/или тромбоциты <10х10^9/л: у пациентов может наблюдаться цитопения, связанная с заболеванием. Если цитопения не связана с заболеванием, снизить дозу до 400 мг. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, дополнительно снизить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель, отмените иматиниб до достижения уровня ANC ≥1,0x109/л и количества тромбоцитов ≥20x109/л, затем возобновите терапию в дозе 300 мг. У пациентов со стойкой нейтропенией в комбинации с иматинибом могут использоваться факторы роста. Анемию необходимо исключить как алиментарную и при необходимости провести переливание крови. Старайтесь не использовать эритропоэтин, опасаясь повышения вероятности тромбообразования. Негематологическая токсичность Билирубин >3х IULN или печеночные трансаминазы >5х IULN (верхняя граница нормы): приостановить прием иматиниба до тех пор, пока билирубин не будет <1,5х IULN (верхняя граница нормы), а уровень трансаминаз <2,5х IULN. Суточная доза иматиниба снижается до (400-300 мг, 600-400 мг или 800-600 мг). Тяжелая гепатотоксичность или сильная задержка жидкости: приостановить прием иматиниба до разрешения ситуации. Лечение может быть возобновлено по мере необходимости в зависимости от степени тяжести события. Пациенты с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [CrCl] = 20-39 мл/мин) должны получать 50% от рекомендуемой терапии, при этом начальная и последующие дозы должны увеличиваться в зависимости от переносимости. Пациентам с легкой почечной недостаточностью (КрКл = 40-59 мл/мин) не рекомендуется назначать дозу, превышающую 600 мг. Дозы, превышающие 400 мг, не рекомендуются пациентам с умеренной почечной недостаточностью. Иматиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Задержка жидкости (например, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек, асцит): диурез, снижение дозы, перерыв или отмена препарата. Провести эхокардиографию для определения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Менять препарат не требуется. Желудочно-кишечные расстройства: принимать препарат во время еды и запивать большим стаканом воды. Мышечные судороги: прием препаратов кальция и гидратация. Сыпь: местный или системный стероид, снижение дозы, перерыв в приеме или отмена дозы. Побочные эффекты нилотиниба Вновь диагностированная хроническая фаза: рекомендуемая начальная доза - 300 мг два раза в день. Хроническая или ускоренная фаза с резистентностью или низкой терапевтической эффективностью: рекомендуемая начальная доза - 400 мг два раза в день. Острая фаза: рекомендуемая начальная доза - 400 мг два раза в день. Нилотиниб удлиняет интервал QT. Перед началом приема нилотиниба необходимо проводить регулярный мониторинг на предмет гипокалиемии или гипомагниемии, а также коррекцию их недостатков. Необходимо снимать электрокардиограмму (ЭКГ) до начала приема препарата, через 7 дней после начала лечения и проводить регулярный мониторинг. Сообщалось о случаях внезапной смерти у пациентов, получавших нилотиниб. Следует избегать сочетания препаратов, удлиняющих интервал QT, и сильных ингибиторов CYP3A4. Пациентам следует избегать приема пищи за 2 часа до и 1 час после приема препарата. Удлинение интервала QT >480 мс на ЭКГ: отменить прием нилотиниба. Если уровень калия и магния в сыворотке крови понижен или находится на нижней границе нормы, доведите его до верхней границы нормы. Если в течение 2 недель интервал QT восстановится до <450 мс и не превысит 20 мс от исходного уровня, возобновите прием препарата в прежней дозе. Если через 2 недели интервал QT составляет от 450 до 480 мс, снизить дозу до (400 мг 1 раз в день). Если после снижения дозы интервал QT вернется к значению >480 мс, прием нилотиниба следует прекратить. Через 7 дней после приема любой дозы препарата следует провести электрокардиограмму для определения интервала QT. Гематотоксичность Хроническая или ускоренная фаза, ANC <1,0x10^9/L, и/или тромбоциты <50x10^9/L: отменить нилотиниб и контролировать показатели крови. Если ANC >1,0×10^9/L и тромбоциты >50×10^9/L через 2 недели, продолжить прием предыдущей дозы; если показатели крови остаются низкими более 2 недель, снизить дозу до 400 мг 1 раз в день. Лечение дазатинибом Хроническая фаза: рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 раз в сутки. Ускоренная и острая фаза: рекомендуемая начальная доза — 140 мг 1 раз в день. Хроническая фаза ANC <0,5x10^9/L или тромбоциты <50x10^9/L: приостановить прием дазатиниба до достижения ANC ≥1,0x10^9/L и тромбоцитов ≥50x10^9/L, затем продолжить прием дазатиниба. В начальной дозе, если выздоровление наступает через ≤ 7 дней. Если тромбоциты <25x10^9/L или рецидив ANC <0,5x10^9/L сохраняется в течение >7 дней, прекратите прием дазатиниба до тех пор, пока ANC ≥1,0×10^9/L и тромбоциты ≥50×10^9/L, затем возобновите прием дазатиниба во втором эпизоде один раз в день при снижении дозы до 80 мг один раз в день. один раз в день (для пациентов с новым диагнозом) далее снизить дозу до 50 мг, или прекращение приема дазатиниба (для пациентов, резистентных или рефрактерных к предшествующей терапии, включая иматиниб). Ускоренная и острая фаза, ANC <0,5x10^9 и/или тромбоциты <10x109/л: У пациентов может наблюдаться цитопения, связанная с заболеванием. Если гематопения не связана с заболеванием, приостановите прием дазатиниба до тех пор, пока ANC не станет ≥ 1,0x10^9, а тромбоциты ≥ 20x10^9, и возобновите прием препарата до начальной дозы. При повторном снижении дозы дазатиниб следует отменить до тех пор, пока ANC не станет ≥1,0x10^9 и тромбоциты ≥20x10^9 один раз в день, и возобновить прием дазатиниба в сниженной дозе 100 мг (второе снижение) или 8 мг один раз в день (третье снижение). У пациентов со стойкой нейтропенией и тромбоцитопенией в комбинации с дазатинибом могут применяться факторы роста. Негематологическая токсичность При возникновении серьезной негематологической побочной реакции на дазатиниб лечение должно быть приостановлено до разрешения или улучшения ситуации. После этого, в зависимости от первоначальной тяжести события, лечение может быть возобновлено в сниженной дозе. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ): редкий, но значимый побочный эффект. Дазатиниб может вызывать ПАГ, которая может возникнуть в любое время после начала заболевания, в том числе более чем через год лечения. ПАГ может возобновиться после прекращения приема дазатиниба. Перед началом и во время терапии дазатинибом оцените пациентов на предмет возможных признаков и симптомов сердечно-легочной патологии. Если подтверждается наличие ПАГ, дазатиниб не следует применять повторно. Специфические вмешательства Задержка жидкости (т.е. асцит, отеки, плевральные и перикардиальные выпоты): диуретики, сестринский уход. Плевральный/перикардиальный выпот: диуретики, отмена ТКИ. При наличии выраженных симптомов следует рассмотреть возможность кратковременного приема стероидов (преднизон) по 20-50 мг/сут в течение 3-4 дней, можно снизить до 20 мг/сут в течение 3-4 дней); после прекращения лечения необходимо снизить дозу дазатиниба. Желудочно-кишечные расстройства: принимать препарат во время еды и запивать большим стаканом воды. Сыпь: местные или системные стероиды, снижение дозы, перерыв в приеме или прекращение дозы. Флуматиниб - препарат 2-го поколения, доступный в Китае. В исследовании, проведенном под руководством профессора Ван Цзяньсяна, 394 пациента в хронической фазе были рандомизированы на прием флуматиниба (600 мг 1 раз в день) по сравнению с иматинибом (400 мг 1 раз в день) [1]. Через 12 месяцев больше пациентов получали флуматиниб (23% против 12%), и ни у одного из них не было прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами, получавшими иматиниб (против четырех пациентов, получавших иматиниб). Нежелательные явления, такие как отеки, боли в конечностях, сыпь, нейтропения, анемия и гипофосфатемия, чаще встречались у пациентов, получавших иматиниб, в то время как диарея и повышение уровня аланиновой аминотрансферазы чаще наблюдались у пациентов, получавших флуматиниб. Недостатком данного исследования по сравнению с крупными исследованиями 3-й фазы других препаратов 2G является то, что только 7% пациентов относились к группе высокого риска.