Хотя в последние годы был достигнут большой прогресс в лечении острого повреждения легких/острого респираторного дистресс-синдрома (ОЛП/ОРДС), лечение ОЛП/ОРДС остается сложной задачей для области респираторных заболеваний, а также для всех клиницистов и ученых. Из-за высокой смертности механизмы, приводящие к острой дыхательной недостаточности и полиорганной недостаточности, до конца не изучены, и стратегии лечения все еще нуждаются в уточнении. Достижения в лечении ИБС/АРДС были одной из центральных тем ежегодного собрания Американского торакального общества 2006 года.
Определение и диагностические критерии ALI/ARDS
Доктор Фергюсон из Университета Торонто, Канада, рассмотрел определение и диагностические критерии ALI/ARDS, а некоторые ученые также обсудили проблемы с диагностическими критериями и будущие исследования.
1. определение ОРДС
Самое раннее официальное определение было предложено Ashbaugh, врачом респираторной и реанимационной медицины из Университета Колорадо, США, в 1967 г. ОРДС — это когда у пациента наблюдается острая одышка, одышка, тяжелая гипоксемия, аномальные рентгенограммы грудной клетки и снижение статической комплаентности легких.
С популяризацией катетеров легочной артерии было показано, что ОРДС является некардиогенной формой отека легких. Последующие исследования показали, что патологическими особенностями ОРДС являются повышенная проницаемость альвеолярно-капиллярной мембраны, диффузное повреждение легких и накопление белковой жидкости в альвеолярном отеке. Сопутствующие физиологические аномалии включают тяжелую гипоксемию и снижение комплаентности легких. Поэтому ученые рассматривают ОРДС не как болезнь, а как синдром.
Предложенное определение ОРДС значительно помогло в процессе клинического ведения больных, помогая выделить группы пациентов с общими клиническими проявлениями и обеспечить раннее лечение.
2. диагностические критерии для ALI/ARDS
В 1994 году Объединенное совещание экспертов (AECC) Североамериканского общества по респираторным заболеваниям и Европейского общества по реаниматологии опубликовало консенсус по диагностике ALI/ARDS.
ОРДС считается тяжелой стадией ИБС, воспалительного синдрома, при котором у пациентов наблюдается повышенная проницаемость мембраны легочных капилляров и клинические, визуализационные и физиологические отклонения, которые нельзя объяснить левосторонней сердечной недостаточностью или легочной гипертензией.
Диагностическими критериями ОРДС являются индекс оксигенации (PaO2/FiO2) <300, рентгенография грудной клетки с двусторонними легочными инфильтратами, давление заклинивания легочной артерии <18 мм рт. ст. и отсутствие клинических признаков гипертензии левого предсердия. Диагностическими критериями ОРДС являются PaO2/FiO2 <200, остальные критерии такие же, как и для ОРДС. (1) Определение чувствительности критериев Первоначальным намерением вышеуказанных критериев было стандартизировать понимание, но некоторые исследователи выявили проблемы с этим строгим диагностическим критерием, включая недостаточную чувствительность этого диагностического критерия и тот факт, что пациенты с диагнозом обычно уже тяжелы и имеют плохой прогноз сами по себе. Причина такой низкой чувствительности может быть связана с необходимостью установки катетера легочной артерии для измерения клинового давления в легочной артерии. 3-месячное наблюдение Rinaldo et al. показало, что из 27 пациентов с клиническим диагнозом ОРДС только 7 полностью соответствовали 4 диагностическим критериям ОРДС, а смертность у этих 7 пациентов составила 70% по сравнению с 30% у остальных 20 пациентов. Однако использование канюляции легочной артерии для диагностики ОРДС задерживает оптимальное время лечения пациентов с факторами риска ОРДС. 50% пациентов с риском ОРДС прогрессируют до ОРДС в течение 24 часов, а канюляция легочной артерии задерживает и снижает успех интервенционной терапии. (2) Специфичность диагностических критериев Диагностические критерии для ALI/ARDS также не обладают достаточной специфичностью. Многие заболевания легких с воспалительным процессом могут полностью соответствовать четырем диагностическим критериям ОАЛ или ОРДС, например, пациенты с васкулитом и альвеолярным кровоизлиянием могут соответствовать диагностическим критериям ОАЛ или ОРДС, однако их патогенез совершенно различен. Кроме того, диагностические критерии ОРДС исключают тех, у кого повышено давление заклинивания легочной артерии, но у людей с гиперволемией и застойной сердечной недостаточностью также может быть повреждение легких. Кроме того, существуют разногласия по поводу того, включает ли ОРДС пациентов с двусторонней пневмонией, из-за различий в применении диагностических критериев в разных центрах. Текущее использование единого порога для диагностики ОРДС, включая визуализацию и аномалии газов крови, является произвольным, а определение PaO2/FiO2 и положительного давления вентиляции в конце выдоха (PEEP), а также кардиогенного отека легких и значение визуализации грудной клетки для диагностики - это вопросы, которые заслуживают изучения. Поэтому существует необходимость установить диагностические критерии для ALI/ARDS, которые были бы более полезны для прогнозирования прогноза. (3) Области неотложных исследований (1) Поиск специфических для ОРДС диагностических маркеров и прогностических предикторов, которые должны быть такими же значимыми, как маркеры острого инфаркта миокарда ферментный профиль или тропонин, чтобы улучшить диагностику ОРДС и углубить понимание этого синдрома; (ii) Наиболее важной физиологической особенностью ОРДС является повышение проницаемости эндотелия легочных сосудов и альвеолярного эпителия, что приводит к утечке белков плазмы в альвеолярное пространство; поэтому проверка проницаемости легочных сосудов может быть практическим методом оценки повреждения легких; (iii) Разработка междисциплинарного и приемлемого стандарта лечения, а также необходимость широкого и глубокого понимания медицинским сообществом в области респираторной и реанимационной помощи существующих диагностических критериев ОРДС для обеспечения надежности и сопоставимости эпидемиологических исследований в разных клинических центрах. Механическая вентиляция для ALI/ARDS С ростом понимания патологии легких и патофизиологии ALI/ARDS и вентилятор-ассоциированного повреждения легких (VALI), стратегии вентиляции, защищающие легкие, становятся все более общепринятыми. Однако многие клиницисты по-прежнему скептически относятся к стратегиям вентиляции, защищающим легкие, из-за влияния традиционных стратегий вентиляции. Ученые провели глубокие дискуссии о механизмах возникновения VALI, профилактических мерах и стратегиях механической вентиляции при ALI/ARDS. 1. Вентилятор-ассоциированное повреждение легких Традиционная стратегия вентиляции при ALI/ARDS заключается в использовании большого приливного объема (10-15 мл/кг), чтобы способствовать повторному открытию атрофированных альвеол, поддержанию нормальных газов артериальной крови и достижению адекватной артериальной оксигенации с минимальным PEEP. Недавние исследования показали, что традиционные стратегии вентиляции являются односторонними и вредными для организма, предрасполагая альвеолы к перераздуванию и вызывая VALI. VALI - это, по сути, биологическое повреждение легких (биотравма), которое затем запускает или усиливает местную и системную воспалительную реакцию, усугубляет ALI/ARDS и инициирует развитие синдрома мультиорганной дисфункции (MODS). Неправильная терапия механической вентиляцией позволяет ALI/ARDS прогрессировать до MODS, тем самым повышая уровень смертности от ARDS. За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в исследовании патогенеза и прогноза ALI/ARDS (особенно неразрывной связи между ALI/ARDS и MODS). Экспериментальные и клинические доказательства того, что ARDS - вентилятор-ассоциированное повреждение легких, приводящее к MODS, включают. (1) легкие являются важным местом активации и накопления воспалительных клеток Во-первых, размер альвеол составляет 50-100 м2 , а огромные капилляры содержат большое количество гранулоцитов. Во-вторых, альвеолярные макрофаги являются наиболее многочисленными непаренхимальными клетками в легких. В случае острого повреждения легких в легких накапливается и активируется большое количество воспалительных клеток, которые высвобождают большое количество медиаторов воспаления, которые затем опосредуют повреждение тканей. (2) Паренхимальные клетки легких могут выделять медиаторы воспаления В воспалительной реакции могут участвовать не только альвеолярные макрофаги, но и альвеолярные эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки легочных капилляров и мезенхимальные клетки. Экспрессия воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкин (IL) 8, значительно увеличивается при перерастяжении альвеолярных эпителиальных клеток I и II типа. Это наводит на мысль, что механическая стимуляция альвеолярных эпителиальных клеток, такая как механическое растяжение, во время механической вентиляции с обычными высокими приливными объемами или во время альвеолярной гиперинфляции, может привести к выработке воспалительных факторов, которые в дальнейшем могут вызвать или усугубить повреждение легких. Вредные стратегии вентиляции, такие как обычные приливные объемы и низкий PEEP, могут привести к значительному повышению концентрации TNF-α и макрофагального воспалительного белка 2 в альвеолярной лаважной жидкости и плазме крови животных. (3) Вовлечение повреждения от давления воздуха в системный воспалительный ответ Пневматическая травма может не только вызвать местную воспалительную реакцию в легочной ткани и усугубить повреждение легких, но и привести к высвобождению медиаторов воспаления в циркуляцию организма, опосредуя системную воспалительную реакцию, которая, в свою очередь, может вызвать MODS. Поэтому крайне важно изучить и внедрить защитные стратегии механической вентиляции при ALI/ARDS. С пониманием патофизиологических особенностей ученые в последние годы предложили стратегии вентиляции легких с целью улучшения гипоксемии и максимального предотвращения VALI и MODS. Стратегии механической вентиляции при ALI/ARDS 1. малые приливные объемы Значительно уменьшенные объемы легких являются наиболее важной патофизиологической особенностью ОРДС. Только 20%-30% альвеол у пациентов с тяжелым ОРДС могут участвовать в вентиляции, и легкие пациентов с ОРДС фактически являются "маленькими легкими" или "детскими легкими". Поэтому механическая вентиляция с обычными объемами приливов обязательно вызовет альвеолярную гиперинфляцию и VALI. Вентиляция с низким приливным объемом и разрешающая гиперкапния (РГК) являются одними из наиболее важных мер вентиляции, защищающих легкие. Снижение приливного объема может привести к повышению артериального парциального давления углекислого газа (PaCO2), или ЧСС, которое обычно хорошо переносится пациентами при приливном объеме ≤6 мл/кг, допустимом повышении PaCO2 до 60-80 мм рт. ст. и рН 7,10-7,20. Обладает легочным защитным действием. PHC может предотвратить альвеолярную гиперинфляцию, что может предотвратить ухудшение повреждения легких и MODS, но в основном показана при тяжелом ОРДС. При ИБС и ОРДС легкой и средней степени тяжести проведение PHC не является строго необходимым, однако тщательный мониторинг легочной механики в режиме реального времени все же необходим. Обеспечение того, чтобы Pplat <30 смH2O и объемы легких были ниже уровня высокой точки поворота кривой давление-объем легких (PV), является ключевым моментом в профилактике и лечении VALI. 2. Вентиляция с положительным давлением в конце выдоха Внезапное открытие большого количества коллабированных альвеол в конце экспирации в начале инспирации может вызвать сдвиговые силы, и повреждение сдвиговыми силами может также произойти между нормальными и атрофированными альвеолами. Поэтому PEEP необходим для предотвращения альвеолярного коллапса и поддержания большего количества альвеол в открытом состоянии. Внедрение стратегии легочной защитной вентиляции должно включать не только PHC, но и применение PEEP для повторного открытия коллапсированных альвеол и предотвращения периодического альвеолярного коллапса и повторного открытия для профилактики VALI и MODS. PEEP предотвращает альвеолярный коллапс и улучшает газообмен благодаря поддерживающему эффекту положительного внутриальвеолярного давления в конце выдоха, действие которого тесно связано с уровнем PEEP. Оптимальный PEEP может улучшить гипоксемию за счет устранения сдвигающих сил, возникающих при многократном растяжении свернувшихся альвеол, и уменьшения травмы легких, одновременно увеличивая функциональный остаточный объем воздуха и улучшая соотношение вентиляция/кровоток. Однако слишком высокий уровень PEEP может привести к гиперинфляции альвеол. Выбор оптимального PEEP предотвращает как атрофию альвеол в конце выдоха, так и гиперинфляцию альвеол. Метод низкой точки поворота кривой статического давления-объема (PV) и метод максимальной доставки кислорода являются распространенными клиническими методами выбора оптимального PEEP, но оба они менее практичны. Недавно для определения динамической кривой PV легких был применен метод низкой скорости потока (<8 л/мин) для получения квазистатической кривой давление-объем (PV), которая высоко коррелирует со статической кривой PV, что позволяет выбрать оптимальный PEEP у постели больного. Давление на 2-3 смH2O выше в нижней точке поворота квазистатической кривой PV обычно используется в качестве оптимального PEEP. Применение оптимального PEEP привело к совершенствованию стратегий вентиляции легких с целью защиты легких. Рандомизированные клинические исследования подтвердили, что уровни TNF-α, IL-1β и IL-6 в альвеолярной лаважной жидкости были значительно ниже у пациентов в группе стратегии легочной защитной вентиляции (малый приливной объем с оптимальным PEEP), тогда как концентрация медиаторов воспаления в альвеолярной лаважной жидкости прогрессивно повышалась в группе стратегии обычной вентиляции. Многоцентровое рандомизированное клиническое рандомизированное контролируемое исследование ОРДС, проведенное Национальным институтом здоровья США, показало, что оптимальный PEEP с малыми приливными объемами (6,2 мл/кг) значительно сокращает продолжительность механической вентиляции у пациентов с ОРДС по сравнению с обычными большими приливными объемами (11,8 мл/кг) и имеет значительно более низкий уровень заболеваемости и смертности (39,8% и 31,0% соответственно), что является фундаментальным прорывом в лечении ОРДС. Этот результат представляет собой фундаментальный прорыв в стратегии лечения ОРДС. Использование оптимального PEEP малого приливного объема в качестве основного компонента стратегии легочной защитной вентиляции является не только важным методом поддерживающей легочной терапии, но и важным инструментом этиологического лечения ОРДС, а также профилактики и лечения MODS. 3. другие стратегии вспомогательной вентиляции Высокочастотная вентиляция - это использование более чем 4-кратной частоты нормального дыхания (>60 вдохов/мин) и очень маленького приливного объема (1-5 мл/кг) для вентиляции, в настоящее время обычно используются высокочастотная струйная вентиляция (HFJV) и высокочастотная осцилляторная вентиляция (HFOV), в сочетании с легочной реанимацией может привести легочную ткань в состояние максимального набора, предотвратить атрофию альвеол и увеличить количество функционального остаточного воздуха в легких, уменьшить VALI. Однако на сегодняшний день нет сообщений о том, что высокочастотная вентиляция улучшает выживаемость у пациентов с ALI/ARDS.
Вентиляция в положении лежа может расширить атрофированные альвеолы, обращая вспять отрицательный градиент давления в грудной клетке и эффект гравитации, улучшить распределение воздуха и крови в легких и улучшить легочную вентиляцию, а также устранить сдвиговые силы, вызванные периодическим открытием и закрытием атрофированных альвеол вентилятором, тем самым эффективно уменьшая факторы, вызывающие VALI. Легочная реанимация (чаще всего используется прерывистое высокое постоянное положительное давление в дыхательных путях 35-40 смH2O в течение 30-40 секунд) может эффективно реанимировать атрофированную легочную ткань, увеличить объем легких и улучшить легочную оксигенацию. Вентиляция в положении лежа и легочная реанимация могут быть использованы в качестве дополнения к стратегиям легочной вентиляции, защищающим легкие, при лечении ALI/ARDS.
Фармакологическое лечение ИБС/АРДС
За последние 40 лет в лечении ALI/ARDS было опробовано несколько десятков препаратов, таких как адренокортикостероиды, поверхностно-активные вещества легких и ингаляционный оксид азота, однако все они имеют ограниченную эффективность и требуют дальнейшего изучения. Клиническое применение адренокортикостероидов является наиболее спорным, и хотя раннее применение высоких доз адренокортикостероидов при ОАП/АРДС было дискредитировано, многие ученые продолжают использовать их для «спасения» персистирующего ОРДС в пролиферативной фазе.
ARDSNet недавно сообщила предварительные результаты крупного рандомизированного контролируемого исследования, которые показали значительное улучшение показателей артериального давления, кислорода и продолжительности механической вентиляции в группе адренокортикостероидов по сравнению с контрольной группой, но отсутствие разницы в показателях смертности пациентов в течение 28 и 60 дней. Экзогенная заместительная терапия сурфактантом не так эффективна при ИБС/АРДС, как при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, из-за потенциальной токсичности, связанной с длительным применением адренокортикостероидов при персистирующем ОРДС. Несколько небольших клинических исследований показали, что заместительная терапия легочным сурфактантом улучшает оксигенацию легких, но влияние легочных сурфактантов на долгосрочную выживаемость и наилучший способ их применения (например, сроки, доза, маршрут и подготовка экзогенных сурфактантов) требуют дальнейшего изучения.
Несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований показали, что ингаляционный оксид азота может улучшить гипоксемию и снизить давление в легочной артерии транзиторно (обычно в течение 72 часов), но долгосрочные эффекты слабые и не снижают смертность пациентов. Кроме того, возрождается интерес к использованию антикоагуляции у пациентов с ALI/ARDS. Ряд антикоагулянтов, таких как гепарин, антитромбоцитарные средства, ингибиторы тканевого фактора, фактора VIIa и активированного протеина С, а также тромбомодуляторы были опробованы на пациентах с экспериментальным и клиническим сепсисом и/или АЛИ, при этом активированный протеин С является наиболее заметным.
Использование методов визуализации в ALI/ARDS
Электронная компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ) и оптическая когерентная томография (ОКТ) широко используются для изучения патофизиологии легких и других аспектов ALI/ARDS.
КТ является хорошим способом оценки распределения и степени поражения легких, динамического наблюдения за степенью рекрутирования легочной ткани, своевременного выявления перераздувания и растяжения, а также клинического выбора соответствующих параметров механической вентиляции. МРТ, с другой стороны, имеет преимущество неинвазивности, отсутствия ионизации и воспроизводимости в точном определении парциального давления альвеолярного кислорода и скорости потребления кислорода, и, таким образом, точного расчета функции легких. ПЭТ способна точно измерить локальную вентиляцию и распределение кровотока в легочной ткани, проницаемость капилляров и степень отека легких. Кроме того, ПЭТ может использоваться для наблюдения за распределением рецепторов, экспрессией целевых генов и пролиферацией клеток в легких, предоставляя хороший способ изучения молекулярной биологии на целостном уровне, а ОКТ — это новый метод визуализации медицинской хроматографии после КТ и МРТ, позволяющий неинвазивно обнаруживать организмы и получать поперечные изображения высокого разрешения внутренней микроструктуры биологических тканей.
Трансплантация стволовых клеток для профилактики и лечения ALI/ARDS
Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) и мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (МСК) при определенных условиях могут дифференцироваться в клетки нескольких зародышевых слоев, такие как бронхиальные эпителиальные клетки и альвеолярные эпителиальные клетки, которые могут быть использованы для профилактики и лечения повреждения легких.
Использование HCS и MSC для лечения различных заболеваний легких, таких как ALI/ARDS, интерстициальная болезнь легких и эмфизема, является горячей темой исследований в этом году благодаря легкому доступу к материалу, способности разрастаться в больших количествах in vitro, низкой иммуногенности и низкой стоимости трансплантации.
Было продемонстрировано, что после трансплантации аутологичных HCS или MSC животным или пациентам с повреждением легких, HCS или MSC могут дифференцироваться в альвеолярные эпителиальные клетки II типа в легком, а последние могут далее дифференцироваться в альвеолярные эпителиальные клетки I типа. Также было обнаружено, что стволовые клетки могут дифференцироваться непосредственно в альвеолярные эпителиальные клетки I типа.
В исследовании, проведенном на модели повреждения легких крыс, МСК, меченные DAPI (флуоресцентным красителем), были имплантированы крысам с повреждением легких. Результаты показали, что МСК выжили в поврежденной ткани легкого крысы и экспрессировали эпителиоспецифический кератин, что указывает на то, что имплантированные МСК могли дифференцироваться в эпителиальные клетки. Дальнейшие патологические наблюдения показали, что у имплантированных МСК крысам с травмой легких наблюдалось значительное снижение пролиферации интерстициальных и фибробластических клеток, а также значительное снижение выработки стромальных компонентов и коллагена, что указывает на то, что имплантация МСК значительно уменьшила фиброзные поражения в легких и замедлила прогрессирование заболевания.
Исследование также показало, что экспрессия мРНК цитокинов, играющих важную роль в развитии фиброза легких (например, трансформирующий фактор роста β1, тромбоцитарные факторы роста A и B и инсулиноподобные факторы роста), была в разной степени снижена в легочной ткани крыс с травмой легких после имплантации МСК, что указывает на то, что МСК также могут уменьшить образование фиброза легких путем регулирования экспрессии цитокинов. Кроме того, сообщалось, что альвеолярные эпителиальные клетки II типа сами являются эндогенными стволовыми клетками, которые могут быть использованы для восстановления повреждений легких.
По сравнению с другими органами, трансплантация стволовых клеток для лечения заболеваний легких появилась относительно недавно, и до ее применения в клинике еще предстоит решить множество вопросов, например, как стволовые клетки гнездятся после попадания в легкие? Как стволовые клетки соотносятся с местным микроокружением (нишей) и дифференцируются соответствующим образом? Как контролировать выживание и дифференцировку импортированных стволовых клеток? Считается, что в ближайшем будущем трансплантация стволовых клеток откроет новую главу в профилактике и лечении таких заболеваний легких, как ALI/ARDS.