Заболеваемость раком молочной железы продолжает расти, а сочетание современных методов хирургического лечения, химиотерапии, радиотерапии, эндокринной терапии и молекулярной таргетной терапии все еще может вылечить только около 50% пациентов, и эти 50% пациентов с рецидивами и метастазами, несомненно, войдут в неизлечимую стадию прогрессирующего спасительного лечения. Для достижения цели лечения — продления выживаемости и улучшения качества жизни — клиницистам необходимы не только комплексные навыки лечения рака молочной железы, но и искусство гибкости. Исходя из нашего опыта лечения почти 5 000 случаев распространенного рака молочной железы в отделении онкологии молочной железы, мы хотели бы обсудить наш опыт лечения распространенного рака молочной железы в нашем отделении с учетом современных рекомендаций руководства NCCN по лечению распространенного рака молочной железы.
I. Комплексная оценка рецидивирующего метастатического рака молочной железы
Как можно скорее выяснить, действительно ли у пациентки имеются рецидивирующие метастазы рака молочной железы, и если да, то степень рецидивирующих метастазов должна стать важнейшей отправной точкой для формулирования стратегии лечения и проведения облегченного лечения. Это подобно походу на войну, когда вы не знаете, сколько войск у противника, как они распределены и насколько они сильны, невозможно составить правильный план сражения.
1. определение сферы применения рецидивирующего метастатического рака молочной железы
Обычно обязательными визуализирующими исследованиями являются многосайтовое УЗИ, рентгенография или КТ грудной клетки, сканирование костей всего тела и, при необходимости, КТ или МРТ головы. С более широким распространением ПЭТ/КТ она может быть рекомендована, если позволяет финансовое положение, что также является четким показанием для ПЭТ/КТ в Европе и США. Чувствительность и специфичность этого метода для диагностики рецидивирующих метастазов рака молочной железы превышает 90%.
Раннее использование в качестве скринингового теста на рецидивирующие метастазы также позволяет избежать дублирования расходов на УЗИ, КТ, МРТ и сканирование костей в нескольких местах.
Особое внимание здесь необходимо уделить подтверждению костных метастазов.
1. костные метастазы при раке молочной железы почти всегда являются остеолитическими костными метастазами. Среди 354 случаев костных метастазов рака молочной железы, обобщенных нашим отделением, 353 случая были остеолитическими и 1 случай — смешанного типа, и нельзя исключать возможность остеогенного восстановления после остеолитического лечения;
2. предшествующее эффективное лечение часто трансформирует остеолитические метастазы в смешанные или остеогенные;
3. диагноз костных метастазов при наличии только 1 или 2 остеогенных или смешанных костных аномалий по всему телу и аномальных костных сканов или МРТ или КТ изображений костей должен быть поставлен с осторожностью. Причина в том, что травма кости, костная пролиферация или дегенеративная дегенерация могут проявляться в виде похожих изображений. Именно в этом случае рекомендуется проведение необходимой аспирационной биопсии костной ткани. В онкологическом центре MD Aderson в США это уже является обычной практикой.
Кроме того, корреляция между аномально повышенными биомаркерами опухоли при раке молочной железы и рецидивами и метастазами опухоли вызывает беспокойство как у врачей, так и у пациентов. Комплексные данные показывают, что корреляция между повышенным биомаркером опухоли рака молочной железы CA153 и рецидивом и метастазированием рака молочной железы составляет около 70%, и наша клиническая практика также показывает, что повышенный биомаркер опухолевых клеток рака молочной железы CA153 предсказывает рецидив и метастазирование у некоторых больных раком молочной железы. В настоящее время академический консенсус заключается в том, что постоянное повышение биомаркера опухоли рака молочной железы CA153 предполагает проведение дополнительных подтверждающих тестов на рецидивирующее метастазирование, но не является доказательством для изменения текущего лечения.
2. патологическое подтверждение рецидивирующего метастатического рака молочной железы
После проведения адекватной визуализации опухоли для уточнения степени метастазирования обычно необходима патологоанатомическая пункционная биопсия подозреваемого участка. При этом учитывается несколько факторов: (1) идентификация повторного рака; (2) наиболее авторитетные доказательства метастатических событий; и (3) необходимость уточнения статуса ER/PR и статуса Her-2 для проведения эндокринной терапии или молекулярной таргетной терапии.
Трансформация статуса ER/PR и статуса Her-2 во время лечения была продемонстрирована многочисленными исследованиями. Вопрос о метастазах, возникающих в результате пункций игольчатого тракта, часто волнует врачей и пациентов. Анализ показывает, что при пункциях без метастазов, пункций, приводящих к метастазам, не было бы, а при пункциях в истинно метастатических местах действительно существует риск метастазов в игольном тракте, но это мало влияет на реальность того, что у пациента уже есть метастазы, и что лечение после четкого диагноза может еще больше снизить этот риск, и что множество информации об опухоли, предоставляемой пункционной патологией, часто является решающим для последующего лечения пациента.
II. Стратегии лечения распространенного рецидивирующего метастатического рака молочной железы
После проведения комплексной диагностики степени метастазирования рака молочной железы, патологоанатомического подтверждения метастатического очага и сбора информации, такой как биомаркеры опухолевых клеток ER/PR и Her-2, разработка стратегии облегченного плана лечения и реализация разработанной стратегии являются актуальными вопросами, стоящими перед клиницистами.
1. идеи лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы
Для разработки стратегии лечения распространенного рецидивирующего метастатического рака молочной железы мы должны всегда помнить об объективной реальности: «Рак молочной железы — это системное заболевание, и у пациентов с рецидивирующим метастазированием клетки рака молочной железы распространяются по всему организму». Только когда мы ясно представляем себе текущую ситуацию с системным метастазированием рака молочной железы, наши клиницисты могут правильно определить взаимосвязь между системным и местным лечением, использовать системную химиотерапию, эндокринную терапию, молекулярную таргетную терапию, хирургию, радиотерапию и интервенционную терапию.
Прежде всего, мы хотели бы напомнить, что существует группа пациентов, которые имеют шанс на излечение, несмотря на так называемые «рецидивы и метастазы», поскольку эта группа пациентов, строго говоря, относится к «местным или региональным рецидивам», в том числе после консервативной операции на молочной железе В этой группе пациентов наблюдались рецидивы в молочной железе, рецидивирующие метастазы лимфатических узлов в подмышечной области, рецидивирующие метастазы лимфатических узлов в надключичной области и даже местные рецидивирующие метастазы в грудной стенке, межреберьях и ребрах у некоторых пациентов.
Мы считаем, что в этой группе пациентов рецидивирующие метастазы все еще ограничены метастазами в регионарные лимфатические узлы первичной опухоли, а тяжесть заболевания не значительно превышает таковую на момент первоначальной диагностики. У нас было много таких пациентов, которые снова добились длительного выживания и окончательного излечения.
Поэтому после того, как у больных раком молочной железы развились рецидивирующие метастазы и были проведены комплексная визуализация, гистопатология и биомаркеры опухоли, мы должны принять во внимание степень рецидивирующих метастазов у каждого пациента, а для тех пациентов, у которых есть возможность повторного излечения, мы должны быть более агрессивными в разработке протоколов повторного лечения, интенсивности лечения и сроках лечения;
Для пациентов, у которых развились обширные висцеральные метастазы, особенно обширные метастазы в головной мозг и печень, важно проводить преимущественно последовательную однопрепаратную, токсикотолерантную лекарственную терапию под условием поддержания лучшего качества жизни пациента, чтобы максимально увеличить выживаемость пациента и сохранить высокое качество выживаемости, а также избежать избыточного лечения.
2. лечение рецидивирующего метастатического рака молочной железы
Системные средства лечения включают химиотерапию, эндокринную терапию и несколько средств молекулярной таргетной терапии. В клинической практике лечения распространенного рака молочной железы мы настаиваем на том, что «облегчение лечения следует за его собственной эффективностью». Объективное наличие опухолевых поражений обеспечивает нам условия для точной оценки эффективности каждого варианта лечения.
При разработке схем лечения для начала системной терапии мы следуем принципу «предпочтение отдается ранее не применявшимся схемам или ранее эффективным схемам, которые были прекращены по причинам, отличным от прогрессирования опухоли, во вторую очередь выбираются ранее применявшиеся схемы, эффективность которых не была оценена, и исключаются ранее неэффективные схемы». . Понятие препаратов первой, второй и третьей линии является относительным при выборе облегчающей терапии, например, когда речь идет о пациентах с рецидивом и метастазами после предыдущей адъювантной антрациклиновой терапии, паклитаксел, норвибен или даже Кинзел, Сирода, три ингибитора ароматазы третьего поколения, Герцептин при Her-2 позитивности могут быть использованы в качестве первого выбора, все они могут быть использованы в качестве так называемой терапии первой линии, один или более из них Один или несколько из этих препаратов могут быть использованы в качестве первой линии лечения, а остальные, естественно, отходят на второй, третий, четвертый или пятый план.
Поскольку ни один препарат не эффективен на 100%, для каждого пациента эффективным, стабильным или прогрессирующим может быть уровень клинической ремиссии 20-50%. Не имеет значения, какой препарат выбран для начала, так как пациент будет принимать почти все эти препараты в течение длительного курса облегчающей терапии. Важно то, что если препарат выбран, он должен применяться правильно, в адекватных количествах, в течение адекватной продолжительности лечения и с научной, своевременной и точной оценкой эффективности и побочных эффектов. Здесь важно подчеркнуть понимание «SD», так как многие данные показали, что SD при раке молочной железы продолжительностью ≥6 месяцев эквивалентен вкладу выживания CR и PR для пациентов.
Однако в клиническом процессе мы часто сталкиваемся с неудовлетворенностью пациентов УР. В дополнение к тщательному объяснению, мы, клиницисты, должны сначала скорректировать наше восприятие УР. Следуя вышеизложенному клиническому мышлению, руководящим принципом при составлении и изменении протоколов должно быть «не менять назначение, если оно работает, менять, если не работает». Мы считаем, что существует только три ситуации, в которых может быть рассмотрено изменение плана лечения. Во-первых, прогрессирование опухоли; во-вторых, непереносимая лекарственная токсичность, включая тех, кто достиг максимально переносимой дозы антрациклин-содержащей химиотерапии; и в-третьих, неустойчивое финансовое положение. В противном случае любое изменение схемы лечения сомнительно.
В издании 2008 года руководства NCCN представлены основные рекомендации по лечению распространенного рецидивирующего метастатического рака молочной железы. Они следующие: системная химиотерапия в настоящее время используется для пациентов с ER/PR-отрицательным, прогрессирующими висцеральными метастазами и устойчивым к эндокринной терапии рецидивирующим метастатическим раком молочной железы; эндокринная терапия используется для пациентов с ER/PR-положительным, бессимптомными висцеральными метастазами, костями или мягкими тканями или лимфатическими узлами рецидивирующего метастатического рака молочной железы, даже для пациентов с ER/PR-отрицательным или устойчивым к эндокринной терапии рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, и может быть рассмотрена для участия в эндокринном Молекулярно-направленные препараты Герцептин и Лапатиниб в основном используются для пациентов с Her-2 положительной реакцией. Очевидно, что приведенные выше рекомендации руководства NCCN все еще являются линейными и только базовым наброском, реальная клиническая практика гораздо более рецидивирующая. Например, является ли схема облегченной химиотерапии комбинированной или последовательной с использованием одного агента? Как правильно переключаться между эндокринной терапией и химиотерапией? Как молекулярно-направленные препараты сочетаются с химиотерапией и эндокринными препаратами?
Для пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы с симптоматическими прогрессирующими висцеральными метастазами предпочтительной схемой обычно является комбинированная химиотерапия двумя препаратами, если пациент молод или находится в хорошем физическом состоянии. Это объясняется тем, что комбинации двух препаратов паклитаксел + платина, норвибен + платина, кенаф + платина, паклитаксел + кенаф, паклитаксел + сирода и норвибен + сирода имеют клиническую эффективность около 50% и SD около 30%, и поэтому обычно достигают контроля симптомов и опухоли у большинства пациентов.
Однако все эти схемы трудно поддерживать длительное лечение, пациенты обычно отказываются от них после 4-6 циклов лечения. Наша стратегия лечения заключается в разделении вышеуказанных комбинаций на отдельные препараты. Разделенные на отдельные препараты паклитаксел, норвибен, кензим и сирода могут в основном поддерживать эффективность комбинированной химиотерапии как можно дольше. Для пациентов с гормон-рецептор-негативными костными метастазами мы также склонны выбирать стратегию монотерапии Хирондой, Кензимом и паклитакселом, чтобы облегчить длительное дозирование и поддержание.
Для пациенток с ER/PR-позитивным, бессимптомным висцеральным метастазом, метастазами в кости или мягкие ткани или рецидивирующим метастатическим раком молочной железы в лимфатических узлах эндокринная терапия в основном является вариантом первой линии. Поскольку большинство пациентов этой группы уже использовали тамоксифен, основным выбором являются ингибиторы ароматазы третьего поколения — анастрозол, летрозол и экземестан. Удаление или подавление функции яичников у пациенток в пременопаузе также является вопросом, который часто исследуется как врачами, так и пациентами.
Мы считаем, что двустороннее удаление яичников должно быть основным вариантом лечения для этой группы пациенток, если они не особенно обеспечены, так как три-пять вариантов эндокринного лечения, которые могут испытать пациентки, все потребуют удаления функции яичников. Он является важным методом лечения пациентов с гормонально-рецепторным раком молочной железы с тех пор, как впервые был использован доктором Битоном в 1893 году для лечения распространенного рака молочной железы. Кроме того, фулвестрант, прогестин, эстроген и тестостерон пропионат также являются вариантами эндокринной терапии.
Растущая популярность молекулярно-направленных препаратов в лечении распространенного рака молочной железы и почти удвоенная частота патологической полной ремиссии при использовании Герцептина в комбинации с химиотерапией по сравнению с одной только химиотерапией говорит нам о том, что пришло время для молекулярно-направленных препаратов, чтобы облегчить лечение рака молочной железы. Данные о том, что бевацизумаб Авастин в комбинации с паклитакселом значительно лучше, чем только химиотерапия, также показывают нам важность Авастина в лечении распространенного рака молочной железы. Наша комбинация Герцептина, Лапатиниба, Авастина и химиотерапии также дала ряд замечательных терапевтических результатов в клинике на сегодняшний день.
Что касается перехода между химиотерапией, эндокринной терапией и молекулярно-направленными препаратами, наш опыт показывает, что в случаях, когда длительная химиотерапия привела к снижению резерва костного мозга и физического состояния пациента, а опухоль в основном стабильна или находится под контролем, переход на эндокринную терапию, которая менее токсична и «тихая», позволяет пациенту продолжать эффективно контролировать опухоль Это даст пациенту возможность восстановиться и обеспечить необходимые физические и психологические резервы для возможного возвращения к системной химиотерапии.
Мы часто сравниваем переключение между химиотерапией и эндокринной терапией с тем, как левая или правая рука несет тяжелый груз, причем левая рука сменяется правой, а правая — левой, когда левая устает, чтобы обеспечить долгосрочное выживание пациента. В настоящее время синергетическое или последовательное применение химиотерапии и молекулярно-направленных препаратов также постепенно практикуется в клинической практике, но молекулярно-направленные препараты в основном используются в качестве основного препарата, а синергетическое применение химиотерапии и молекулярно-направленных препаратов должно быть стандартным выбором лечения.
III. Местное лечение рецидивирующего метастатического рака молочной железы
Для пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, несомненно, системная лекарственная терапия является основным методом лечения, но как применять местную хирургию, радиотерапию и интервенционную терапию также является вопросом, волнующим как врачей, так и пациентов. Мы считаем, что для пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, хотя системная лекарственная терапия очень важна, никогда не исключается своевременное вмешательство местных методов лечения.
1. целесообразно ли сначала выполнить хирургическую резекцию или радиотерапию при появлении местных рецидивирующих метастазов в зоне операции, грудной стенке или надключичной области? При рецидивирующих метастазах по месту жительства мы считаем, что нецелесообразно выбирать сначала местную резекцию опухоли или радиотерапию.
Мы должны учитывать потенциальное системное распространение метастазов при раке молочной железы и использовать поражение опухоли в качестве показателя для оценки эффективности восстановительного лечения, чтобы выбрать эффективный план системного восстановительного лечения для уничтожения потенциального системного распространения опухолевых клеток и снижения риска метастазов в других органах. Хирургия или радиотерапия могут быть выбраны для удаления местных остаточных поражений, когда системная терапия является адекватной, т.е. когда местные рецидивирующие метастазы полностью контролируются или когда достигнут максимальный контроль над системной опухолью. Если местная опухоль сначала удаляется хирургическим путем или радиотерапией, то теряется возможность выбора эффективной системной разгрузочной терапии, а последующая консолидирующая терапия становится так называемым «слепым» лечением без оценки поражения.
2. каковы условия для местного лечения, такого как хирургия, радиотерапия и интервенционная терапия? Хирургия, радиотерапия и другие местные методы лечения используются не только как дополнительное лечение после адекватного системного лечения, но и широко применяются для лечения некоторых экстренных опухолевых заболеваний, таких как паллиативная фиксация патологических переломов, хирургическое устранение острой кишечной непроходимости, паллиативное лечение местных опухолевых язв и т.д.
Радиотерапия часто используется для контроля симптомов метастазов в мозг, предотвращения патологических переломов костных метастазов, контроля местных болевых симптомов и т.д. Особенно при множественных метастазах рака молочной железы в мозг, радиотерапия почти стала основным методом лечения, но радиотерапия всего мозга DT 40GY не может контролировать метастазы рака молочной железы вообще, и прогрессирование опухоли в течение шести месяцев после радиотерапии почти неизбежно, а стереотаксическое лечение локальных поражений иногда может контролировать меньшее количество и меньшие размеры. Однако важно признать, что лечение метастазов в головной мозг стало «коротким концом ствола» в лечении рака молочной железы.
При интервенционном лечении, особенно при метастазах в печень при раке молочной железы, важно понимать, что 90% эффективности такого лечения метастазов в печень обусловлено низким уровнем артериального кровоснабжения опухолевой ткани в результате эмболизации печеночной артерии, а не в первую очередь инфузией химиотерапевтических препаратов, и поэтому интервенционная эмболизация является важным вариантом лечения метастазов в печень, при которых химиотерапия неэффективна.
IV. Заключение
При распространенном раке молочной железы с рецидивирующими метастазами клиническая практика, сочетающая науку и гуманизм, технологии и искусство, должна стать той сферой, к которой стремятся наши врачи. Помимо повышения нашего профессионализма и обогащения терапевтического инструментария, концепция «Великой медицины и искренности» может оказаться ценнее любой панацеи — «Медицина — это не просто лекарство в бутылке! »