Аннотация Цель Разработать научно обоснованную схему лечения случая туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и проанализировать ее эффективность. Методы Поиск проводился в Кокрановской библиотеке (2007, выпуск 2), базе данных MEDLINE CD-ROM (1966-2007.7), базе данных EMbase (1984-2007.7), базе данных Wipu Chinese Science and Technology Journal (1989-июль 2007), базе данных Wanfang (1997-2007.7), полнотекстовой базе данных Chinese Academic Journals (1994-2007). ～ В Китайском журнале туберкулеза и респираторных заболеваний и Китайском журнале по борьбе с туберкулезом был проведен ручной поиск литературы и руководств по борьбе с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью до июля 2007 года, качество литературы было оценено и всесторонне проанализировано. Результаты Включено 7 работ, из которых 3 — клинические рекомендации, 1 — мета-анализ и 3 РКИ. Приведенные выше литературные данные показывают, что для лечения пациентов с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью, которые уже использовали препараты первого и второго ряда, рекомендованы индивидуальные стратегии. В схеме химиотерапии используется не менее четырех или более потенциально эффективных противотуберкулезных препаратов, очередность выбора определяется эффективностью препарата. Продолжительность интенсивного лечения определяется бактериологическим профилем пациента, мониторингом побочных эффектов и антимикробной эффективностью препаратов, входящих в схему лечения, и составляет не менее 18 месяцев после получения отрицательной культуры микобактерий мокроты. Хирургическая терапия является эффективным дополнительным методом лечения. Пациент был клинически излечен после интенсивного периода в течение 6 месяцев и общей продолжительностью 22 месяца с применением режима химиотерапии, подобранного с учетом состояния пациента. Заключение Научно обоснованное лечение ТБ с множественной лекарственной устойчивостью эффективно для улучшения исходов.
1. Дело
Пациент, мужчина, 35 лет, подрабатывает, женат, поступил в больницу с «рецидивирующим кашлем, кровохарканьем и лихорадкой в течение 3 лет, обострение в течение 1 месяца». 3 года назад начался кашель и мокрота, в основном белая слизистая мокрота, иногда гнойная; кашель со свежей кровью в небольшом количестве, около 10-20 мл/день, с дневной лихорадкой, Т 37,5℃~38,5℃, ночной потливостью, истощением, без хрипоты, боли в груди, одышки. Боль в груди и одышка. Первоначально его лечили пероральными цефалоспоринами и другими антибиотиками, которые были неэффективны; 1,5 года назад он обратился в местную больницу, где ему был поставлен диагноз «туберкулез легких» после исследования мазка мокроты (+), и он был направлен в местный ЦКЗ, где его лечили по схеме 2HRZES/4HR. Пациент получал лечение 2HTh1321AO/10 HTh1321O, которое иногда прерывалось из-за желудочно-кишечных реакций, но симптомы не улучшились, и мокрота не была отрицательной в конце лечения. Он был физически здоров, отрицал наличие туберкулеза или контакта с туберкулезными больными, курил в течение 10 лет по 20 сигарет в день, бросил курить после того, как заболел. При осмотре: температура 39°C, хроническое заболевание, правосторонняя трахея, коллапс правой грудной клетки, трубные дыхательные шумы в правом верхнем легком и влажные хрипы в правом среднем и нижнем легком. Граница сердца смещена вправо. Дополнительные исследования: КТ грудной клетки показывает деструкцию правой верхней доли легкого, рассеянные узелки, полости и пестрые тени в обоих легких, а также множественные очаги бронхиальной диссеминации.
2. Задавать клинические вопросы
Диагноз туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у пациента ясен. Клинические вопросы, сформулированные в соответствии с принципами PICO: 1) Количество, тип, доза и побочные эффекты противотуберкулезных препаратов для пациентов с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью? 2) Оптимальный курс противотуберкулезной терапии для пациентов с ТБ с множественной лекарственной устойчивостью? 3) Показания к хирургическому лечению МЛУ-ТБ, сроки проведения операции? 4) Эффективна ли интервенционная терапия при МЛУ-ТБ? 5) Эффективна ли иммунотерапия при МЛУ-ТБ?
На вопросы можно ответить следующим образом.
1Пациенты: пациенты с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, молодые взрослые
2 Вмешательства: противотуберкулезные препараты, хирургия МЛУ-ТБ, иммунотерапия, интервенционная терапия
3 Показатели результата: эффективность, побочные эффекты
3. поиск доказательств и результаты
3. 1 Поиск проводился в Кокрановской библиотеке (выпуск 2, 2006), базе данных MEDLINE CD-ROM (1966 — 2007.7), базе данных Embase (1984 — 2007.7), базе данных Wipu Chinese Science and Technology Journal (1989 — июль 2007), базе данных Wanfang (1997 — 2007.7), полнотекстовой базе данных Chinese Academic Journals (1994 — 2007.7). ～ В Китайском журнале туберкулеза и респираторной медицины и Китайском журнале по борьбе с туберкулезом был проведен ручной поиск литературы и рекомендаций по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью до 30 июля 2007 года.
3. 2 Стратегия поиска и результаты
Поиск литературы проводился по силе аргументации, во-первых, по клиническим руководствам, систематическим обзорам, мета-анализам и хорошо спланированным крупномасштабным рандомизированным контролируемым исследованиям (РКИ), а во-вторых, по маломасштабным РКИ. Если не было ни того, ни другого, можно было поочередно искать клинические контролируемые исследования, неконтролируемые клинические наблюдения и мнения экспертов. Условия поиска включают: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; руководство, мета-анализ, рандомизированное контролируемое исследование, клиническое контролируемое исследование, туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, руководство, систематическая оценка, мета-анализ, рандомизированное контролируемое исследование и клиническое контролируемое исследование. Названия и источники статей читались постатейно, исключая одну и ту же литературу из разных баз данных, до прочтения аннотации или полного текста.
Доказательства были распределены по четырем уровням в зависимости от качества: уровень А — доказательные практические рекомендации, систематические обзоры или высококачественные мета-анализы или рандомизированные контролируемые исследования; уровень В — полурандомизированные контролируемые исследования или перекрестные исследования; уровень С — когортные исследования, исследования случай-контроль, контролируемые исследования «до и после», перекрестные исследования и нерандомизированные контролируемые исследования; уровень D — описательные исследования и экспертные обзоры.
Результаты Всего было включено семь работ, из которых три были клиническими рекомендациями [1-3], одна — мета-анализом [4] и три — РКИ [5-7].
3. 3 Оценка качества доказательств
Размеры выборок трех РКИ составили 130, 72 и 62 случая, соответственно, без объяснения оснований для оценки выборки; в одном РКИ было дано четкое объяснение метода рандомизации и упомянуто сокрытие распределения, в одном РКИ было дано менее четкое объяснение метода рандомизации и не упомянуто сокрытие распределения; в одном РКИ было дано четкое объяснение метода рандомизации, но не упомянуто сокрытие распределения; в двух РКИ упоминалась сопоставимость исходных данных Все три РКИ были статистически обработаны, и в двух из них были представлены статистические методы; в двух РКИ упоминались пропущенные визиты, а в одном — нет.
4. результаты исследования
4.1 Выбор режима комбинированной химиотерапии МЛУ-ТБ
В руководстве ВОЗ по лечению ТБ с множественной лекарственной устойчивостью [1] говорится, что могут использоваться стандартные, эмпирические или индивидуальные стратегии лечения. У одного и того же пациента можно использовать комбинацию обеих стратегий. В регионах, где широко применяются препараты второго ряда и доступно тестирование на лекарственную чувствительность, использование индивидуально подобранной стратегии позволяет избежать применения неэффективных и высокотоксичных и дорогих препаратов. Используется не менее четырех или более потенциально эффективных противотуберкулезных препаратов, включающих препараты из групп 1-5 (группа 1 — все препараты первого ряда, группа 2 — инъекционные аминогликозиды, группа 3 — хинолоны, группа 4 — пероральные препараты второго ряда, включая пропилтиоурацил, циклосерин и парааминосалициловую кислоту, и группа 5 — потенциально эффективные препараты, включая клофазимин, амоксициллин клавуланат калия, кларитромицин и линезолид), в порядке убывания их эффективности Порядок выбора определяется классом потенции. Будьте осторожны, не используйте препараты, обладающие перекрестной резистентностью к известным резистентным препаратам, и сократите использование препаратов с плохим профилем безопасности. Пациентам могут быть полезны более высокие дозы изониазида, даже если они устойчивы к изониазиду. Будьте готовы к предотвращению, выявлению и лечению побочных реакций (особенно аллергических реакций, печеночной и почечной токсичности, ототоксичности и психиатрических симптомов). В руководстве особо упоминается возможность снижения дозы аминогликозидов (три инъекции в неделю) в случае возникновения побочных реакций во время интенсивной фазы. Клинические рекомендации Caminero[2] рекомендуют использовать индивидуальные стратегии лечения для пациентов с МЛУ-ТБ, которые уже получали лечение препаратами первого и второго ряда. Рекомендуются режимы химиотерапии, состоящие из четырех или более чувствительных препаратов.
В единственном мета-анализе [4] отмечено, что поиск и анализ не выявили более эффективной комбинированной химиотерапии. 1 РКИ [5] (n=130) оценивало эффективность и безопасность схем, содержащих рифапентин (доза 0,3 в сутки) или рифабутин (доза 0,6 в сутки) у пациентов с мультирезистентным ТБ в течение 18 месяцев. Отрицательные показатели мазка мокроты и культуры микобактерий туберкулеза в мокроте составили 75,00% и 65,08% в опытной и контрольной группах соответственно, а частота визуализации поражения при рентгеновской визуализации составила 46,15% и 44,62% в обеих группах соответственно. В одном РКИ [6] (n=72) оценивалась последняя эффективность комбинированной схемы химиотерапии, содержащей амоксициллин клавуланат калия (отечественный 2,4 г 2/день или импортный 1,8 г 2/день внутривенно, пероральный 375 мг 3/день) у пациентов с мультирезистентным легочным ТБ в течение 6 месяцев, и было установлено, что частота ремиссии мокроты в опытной группе с амоксициллином клавуланатом калия составила 57,1% по сравнению с 33,1% в контрольной группе. В одном РКИ [7] (n = 62) оценивалась эффективность и безопасность режима химиотерапии, содержащего Lycopodium (0,3 3/день), у пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в течение 9 месяцев, результаты составили 61,0% и 65,0% в контрольной группе для Tu-Yang и Pei-Yang, соответственно. Показатели повторного открытия мокроты и закрытия полости были значительно выше в группе лечения, чем в контрольной группе, а показатели повторного открытия мокроты через 2 года составили 5% и 20% в группе исследования и контрольной группе, соответственно. Основными побочными эффектами в испытуемой и контрольной группах были желудочно-кишечные реакции и легкое нарушение функции печени, и статистической разницы между двумя группами не было.
4.2 Схема химиотерапии МЛУ-ТБ
В руководстве ВОЗ по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [1] говорится, что интенсивная фаза (с использованием инъекционных препаратов) должна составлять не менее 6 месяцев или 4 месяцев после отрицательной мокроты; весь курс лечения должен составлять не менее 18 месяцев после отрицательных культур мокроты Mycobacterium avium и может быть продлен до 24 месяцев после отрицательных культур. В руководстве Каминеро[2] отмечается, что рекомендации ВОЗ, ATS и BTS и их многочисленные экспертные мнения варьируются от самой короткой рекомендации в 2 месяца до самой длинной, требующей использования инъекционных препаратов на протяжении всей интенсивной фазы. Руководство рекомендует определять продолжительность интенсивного периода на основании бактериологических изменений пациента, мониторинга побочных реакций и антимикробной эффективности препаратов, входящих в схему лечения. Если в схеме лечения три или более активных препарата находятся в группах 1, 2 или 4 после отмены инъекционного препарата, интенсивный период может длиться до тех пор, пока мокрота не станет отрицательной; если любой из трех активных препаратов находится в группе 5 после отмены инъекционного препарата, интенсивный период должен быть продлен. В нашем Мнении о химиотерапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [3] говорится, что курс лечения проводится при отрицательной мокроте или продолжается в течение не менее 18 месяцев после операции с применением того же лечения.
4.3 Выбор хирургического лечения при МЛУ-ТБ
Несмотря на отсутствие высококачественных доказательств РКИ, два зарубежных руководства [1,2] рекомендуют хирургическое лечение в качестве дополнения к лечению МЛУ-ТБ. Руководство ВОЗ (2006) рекомендует [1] показания при стойкой положительной бактериурии мокроты, множественной лекарственной устойчивости и ограниченных поражениях. Хирургическое вмешательство требуется на ранней стадии заболевания после как минимум 2 месяцев химиотерапии, причем пневмонэктомия обычно является процедурой выбора, после чего химиотерапию следует продолжать в течение 12-24 месяцев. Руководство Каминеро[2] рекомендует рассматривать возможность хирургического вмешательства при соблюдении трех условий: 1) поражение ограничено; 2) функция легких позволяет переносить операцию; и 3) отсутствует достаточное количество эффективных препаратов для формирования схемы химиотерапии, позволяющей вылечить пациента. Время проведения операции лучше всего выбирать в момент отрицательной реакции мокроты, а послеоперационное соблюдение установленного 18-24-месячного курса химиотерапии является обязательным.
4.4 Выбор интервенционной терапии при МЛУ-ТБ
Не было найдено ни одного высококачественного клинического доказательства.
4.5 Выбор иммунотерапии МЛУ-ТБ
Не было найдено клинических доказательств высокого качества.
5. оценка применимости доказательств
Основываясь на приведенных выше высококачественных клинических данных, используйте эмпирическое лечение с последующей индивидуализированной стратегией лечения (т.е. сначала разработайте схему химиотерапии на основе истории химиотерапии пациента, а затем скорректируйте дозировку на основе тестирования чувствительности к препаратам). Используется не менее четырех или более потенциально эффективных противотуберкулезных препаратов с учетом предыдущего лекарственного анамнеза пациента, возникновения побочных эффектов, доступности препаратов на местах и финансовой доступности для пациента. Пациенты имеют обширные поражения, поэтому хирургическое лечение не рассматривается. Интервенционная и иммунотерапия не используются.
6. план лечения пациента на основе доказательной медицины
Через 2 месяца результаты культивирования мокроты показали рост Mycobacterium tuberculosis человеческого типа, устойчивых к H, R, Z, E, S, A, Th1321, O, и чувствительных к CPM и PAS. Поскольку использовались CPM и PAS, прием препарата был продолжен без корректировки схемы. Инъекционный CPM был изменен на 3 раза в неделю после 3 месяцев ежедневного внутривенного применения и прекращен после 3 месяцев применения; а H и PAS были изменены на D 0,3 тид после 3 месяцев химиотерапии. общая продолжительность лечения составила 22 месяца.
7. послеоперационная оценка
У пациента больше не было лихорадки, кашель и кровохарканье значительно уменьшились после 3 месяцев приема препарата. Серьезных осложнений, таких как дыхательная недостаточность и легочная болезнь сердца, не было. Культура мокроты была отрицательной после 4 месяцев лечения. По окончании курса лечения повторная КТ грудной клетки показала значительное рассасывание поражения. Не было никаких отклонений в обычном анализе крови, функции печени и почек, электролитах и электрокардиограмме.