I. Заболеваемость Наиболее распространенной причиной смерти, связанной с онкологией, в Европе в 2006 году был рак легких (по оценкам, 334 800 смертей). Рак легких был вторым по распространенности новообразованием у мужчин после рака простаты, с возрастными показателями заболеваемости и смертности 75,3 и 64,8/100 000/год для мужчин и 18,3 и 15,1/100 000/год для женщин, соответственно, в 2006 году. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет 15% — 18% всех случаев рака легкого, и в последние годы заболеваемость МРЛ постепенно снижается. возникновение МРЛ сильно коррелирует с курением.
Во-вторых, диагноз должен быть поставлен патологоанатомически в соответствии с критериями классификации ВОЗ. В зависимости от расположения опухоли для биопсии могут быть выбраны бронхоскопия, медиастиноскопия, эндоскопическая ультрасонография, трансторакальная аспирационная биопсия иглой и торакоскопия. Биопсия метастазов может заменить биопсию первичной опухоли. Рекомендуется выбирать для биопсии наименее инвазивный метод исследования.
Стадирование и оценка риска К пунктам оценки стадирования относятся история болезни, физикальное обследование, рентгенография грудной клетки, рутинное исследование крови, функции печени, почек и легких, лактатдегидрогеназы, анализ на электролиты, а также компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости (включая печень и надпочечники). Для пациентов с метастатическими признаками или симптомами следует добавить следующие тесты: ЭКТ костей, КТ или МРТ головы с усилением, а также аспирационную биопсию костного мозга. Если конкретный тест определяет обширные поражения, дальнейшее стадирование может не проводиться. Если пациент подвергается радикальной лучевой терапии, рекомендуется КТ/МРТ головы. Роль комбинированной ФДГ-ПЭТ/КТ хорошо установлена и способствует точному стадированию у некоторых пациентов.
Стадирование SCLC основано на методе двухэтапного стадирования, разработанном Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group (VALSG), который разделяет пациентов на ограниченную и обширную стадии. Ограниченная стадия определяется как опухоль, которая может быть покрыта одним полем облучения, а обширная стадия определяется как опухоль, выходящая за пределы одного поля облучения.
В 1989 году Международная ассоциация по изучению рака легких (IASLC) пересмотрела систему стадирования VALSG, определив ограниченную стадию как опухоль, ограниченную одной стороной грудной клетки, которая может сопровождаться метастазами в регионарные лимфатические узлы (включая ипсилатеральные и контралатеральные подколенные лимфатические узлы, надключичные и средостенные лимфатические узлы) и ипсилатеральным плевральным выпотом. Однако в большинстве клинических исследований пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии исключаются контралатеральные метастазы в илеоцекальных или надключичных лимфатических узлах и злокачественные плевральные или перикардиальные выпоты. IASLC рекомендует проводить стадирование мелкоклеточного рака легкого с использованием 7-го издания Критериев стадирования рака легкого. Эта рекомендация основана на следующих причинах: пациенты с ограниченными стадиями N2 и N3 имеют иные показатели выживаемости, чем пациенты с ограниченными стадиями N0 и N1; пациенты с плевральным выпотом имеют прогноз между пациентами с ограниченными и обширными стадиями; 3D-конформная радиотерапия и конформная радиотерапия с модулированной интенсивностью требуют более точного стадирования лимфатической системы.
IV. Лечение первой линии
1.Ограниченная стадия
(1) Химиотерапия на основе этопозида/платины + торакальная радиотерапия рекомендуется для пациентов с ограниченной стадией, предпочтение отдается этопозиду/цисплатину. Большой мета-анализ и несколько рандомизированных исследований показали, что 5-летняя выживаемость пациентов с ограниченной стадией составляет от 20% до 25% при раннем применении одновременной лучевой терапии, поэтому у этой группы пациентов есть возможность излечения.
(2) Торакальная радиотерапия увеличивает местный контроль и выживаемость у пациентов с ограниченной стадией заболевания. Мета-анализ 13 рандомизированных исследований с общим количеством 2140 случаев показал, что торакальная радиотерапия увеличивает 3-летнюю выживаемость с 8,9% до 14,3%.
(3) Сроки проведения радиотерапии: Сроки проведения радиотерапии при мелкоклеточном раке легкого обсуждались по меньшей мере в 8 исследованиях и многочисленных мета-анализах, и определения ранней и поздней радиотерапии в этой литературе различны. Наиболее часто используемые временные точки — 30 дней после начала химиотерапии для ранней радиотерапии и 9 недель после начала химиотерапии для поздней радиотерапии. fried et al. сообщили о преимуществе 2-летней выживаемости для ранней радиотерапии, но это преимущество исчезло в 3-летней временной точке; в одном Кокрановском мета-анализе разница между 2-летней и 3-летней выживаемостью не была статистически значимой, когда в анализ были включены все исследования, однако, при исключении исследования без химиотерапии на основе платины, преимущество 5-летней выживаемости перед поддержкой для ранней торакальной радиотерапии (20. 2% и 13,8% для ранней против поздней радиотерапии, соответственно); один мета-анализ предположил, что только ранняя радиотерапия улучшает выживаемость, когда химиотерапия достигла радикальной дозы; другой мета-анализ подтвердил, что если химиотерапия была завершена в течение 30 дней после начала радиотерапии, 5-летняя выживаемость пациентов была выше (RR:0.62,95% CI0.49C0.80,P=0.0003). В заключение следует отметить, что большинство данных свидетельствуют о том, что ранняя торакальная радиотерапия с одновременной химиотерапией на основе этопозида/платины превосходит позднюю торакальную радиотерапию.
(4) Разделение дозы радиотерапии: В межгрупповом исследовании0096 сравнивались методы торакальной радиотерапии, проводимые дважды в день и один раз в день, в результате чего 5-летняя выживаемость составила 26% в экспериментальной группе при дозе радиотерапии 45 Гр дважды в день в течение 3 недель и 16% в контрольной группе при дозе радиотерапии 45 Гр один раз в день в течение 5 недель, что является самым длительным показателем 5-летней выживаемости, зарегистрированным в большой выборке рандомизированных исследований на сегодняшний день. Однако радиотерапия 2 ежедневными фракциями не была последовательно внедрена в качестве стандартного стандарта лечения, возможно, из-за неудобства для пациентов, получающих 2 лучевые процедуры в один день. Биологическая доза 45 Гр один раз в день ниже, чем та же доза 45 Гр два раза в день, и токсичность экспериментальной группы отличается от токсичности контрольной группы, как показало исследование, где частота тяжелого эзофагита составила 27% и 11% в группе радиотерапии 2 раза в день по сравнению с группой радиотерапии 1 раз в день, соответственно. Максимально переносимой дозой 2-разовой ежедневной радиотерапии + одновременной химиотерапии считается 45 Гр за 30 сеансов в течение 3 недель, а максимально переносимой дозой 1-разовой ежедневной радиотерапии + одновременной химиотерапии — 70 Гр за 35 сеансов в течение 5 недель. Испытание, проведенное Северо-Центральной онкологической группой, не показало преимущества в выживаемости для режимов облучения 48 Гр, 32 ежедневно в течение 5,6 недель по сравнению с режимами облучения 50,4 Гр, 28 ежедневно в течение 5,6 недель. Однако поздняя лучевая терапия грудной клетки, 2 раза в день, прекращение лучевой терапии на 2,5 недели в среднем режиме может повлиять на эффективность лучевой терапии. В заключение, остается неясным, превосходит ли режим лучевой терапии 2 раза в день режим лучевой терапии 1 раз в день, если доза биологического эффекта одинакова. В настоящее время проводится ряд исследований III фазы, в которых сравнивается эффективность радиотерапии в дозе 45 Гр дважды в день в течение 3 недель по сравнению с режимом однократного ежедневного облучения с более высокой дозой радиотерапии (например, 66 Гр/33f/6,6w). межгрупповое исследование0096 пришло к выводу, что общая продолжительность торакальной радиотерапии имеет значение для долгосрочной выживаемости пациентов.
(5) Доза облучения грудной клетки: оптимальная доза радиотерапии до сих пор не определена, поскольку нет рандомизированных исследований, непосредственно сравнивающих дозы облучения грудной клетки. Однако ретроспективные исследования показали, что частота местного контроля увеличивается с увеличением дозы облучения. Несколько недавних исследований пришли к выводу, что режим дозы 60C70 Гр/6C7 Вт является целесообразным. В Европе и США продолжаются исследования общей дозы облучения и общего времени лечения SCLC, но в настоящее время нет информации в поддержку торакальной лучевой терапии с высокой дозой облучения, за исключением клинических испытаний.
(6) Объем мишени для облучения грудной клетки: Оптимальный целевой объем облучения остается неясным, поскольку целевые объемы облучения, полученные в результате ретроспективных исследований, не подходят. Селективное облучение средостенных лимфатических узлов на основании положительных и отрицательных лимфатических узлов на КТ-изображениях следует проводить с осторожностью, поскольку в одном исследовании было показано, что такое селективное облучение средостенных лимфатических узлов привело к изолированному поражению лимфатических узлов у 3 из 27 пациентов. Частота неудач была низкой, т.е. только у 2 из 60 пациентов был изолированный отказ лимфатических узлов.
(7) Хирургическое лечение: Для пациентов с очень ранней ограниченной стадией (т.е. T1-2,N0) может быть рассмотрено хирургическое лечение с послеоперационной адъювантной химиотерапией и профилактическим облучением головного мозга. Предоперационное стадирование должно включать медиастиноскопию. Рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность схем хирургического лечения с одновременными схемами лучевой терапии, нет.
2. Обширная стадия
(1) Химиотерапевтические препараты: Химиотерапия цисплатином или карбоплатином + этопозид рекомендуется для пациентов в обширной стадии. Прогноз для пациентов в обширной стадии крайне неблагоприятный: медиана выживаемости составляет всего 10 месяцев, 2-летняя выживаемость — 10%, а долгосрочная выживаемость встречается редко. Одно из самых крупных и последних рандомизированных исследований, включавшее пациентов как с ограниченной, так и с обширной стадией, показало, что химиотерапия цисплатин + этопозид улучшает выживаемость пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Однако несколько мета-анализов химиотерапии на основе платины за последние 30 лет, включая пациентов с ограниченной и обширной стадией заболевания, дали противоречивые результаты. Мета-анализ 19 рандомизированных исследований с общим количеством 4054 случаев показал, что у пациентов, получавших химиотерапию на основе платины, были более высокие показатели ремиссии и более длительная выживаемость; недавний Кокрановский систематический обзор, включавший 29 рандомизированных исследований, показал, что химиотерапия на основе платины по сравнению с химиотерапией без платины, хотя коэффициент опасности поддерживал химиотерапию на основе платины, две группы. Мета-анализ 36 рандомизированных исследований, сравнивающих этопозид + цисплатин или карбоплатин с химиотерапией без этопозида + цисплатин или карбоплатин, показал преимущество в выживаемости, которое поддерживало использование только этопозида или комбинированной химиотерапии с цисплатином. Хотя существуют некоторые разногласия, большинство доказательств подтверждают, что химиотерапия цисплатином или карбоплатином + этопозид должна быть стандартом лечения. Карбоплатин может быть выбран для паллиативной химиотерапии у пациентов с обширным заболеванием, а цисплатин рекомендуется для радикальной химиотерапии у пациентов с ограниченным заболеванием.
Результаты исследований, сравнивающих этопозид + цисплатин или карбоплатин с топотеканом или иринотеканом + цисплатин или карбоплатин у пациентов с обширным заболеванием, противоречивы. Топотекан или иринотекан не рекомендуются в качестве терапии первой линии. Два рандомизированных исследования, сравнивающие эффективность монотерапии этопозидом перорально со стандартным многопрепаратным внутривенным введением, дали сходные результаты, а именно: монотерапия этопозидом перорально уступала стандартным многопрепаратным внутривенным схемам с точки зрения выживаемости, контроля симптомов и качества жизни. Монотерапия этопозидом перорально не рекомендуется в качестве первой линии лечения. Добавление третьего препарата к стандартной двухпрепаратной химиотерапии у пациентов с ограниченным или обширным заболеванием не показало единообразного положительного эффекта.
(2) Продолжительность химиотерапии: Два исследования показали, что 6 циклов вводной химиотерапии с последующей поддерживающей химиотерапией не улучшают выживаемость у пациентов, которые эффективны на вводной химиотерапии. Рекомендуется от четырех до шести циклов химиотерапии для пациентов как с ограниченной, так и с обширной стадией, а поддерживающая химиотерапия не рекомендуется при отсутствии значимой клинической пользы.
(3) Интенсивность дозы: Роль увеличения интенсивности дозы химиотерапии остается неясной; поэтому терапия с увеличением интенсивности дозы не рекомендуется для пациентов с ограниченной или обширной стадией заболевания, за исключением клинических испытаний.
(4) Профилактическое облучение головного мозга: Пациенты с ограниченным или обширным заболеванием должны получать профилактическое облучение головного мозга после завершения терапии первой линии до тех пор, пока оно эффективно для терапии первой линии. В недавнем исследовании, сравнивающем эффективность двух различных доз профилактического облучения мозга, 720 пациентов с ограниченной стадией в полной ремиссии были рандомизированы либо в группу 25 Гр/10ф, либо в группу 36 Гр/18ф (или 36 Гр/24ф), и в результате смертность увеличилась в группе с высокой дозой, а метастазы в мозг не уменьшились в зависимости от дозы.