При немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря инстилляция бациллы Кальметта-Герина (БЦЖ) является наиболее эффективной внутрипузырной инстилляционной терапией, которая позволяет снизить частоту рецидивов и замедлить прогрессирование опухоли. Однако есть и недостатки, связанные с более высокой частотой рецидивов у пациентов среднего и высокого риска. Было высказано предположение, что эффективность БЦЖ может быть повышена за счет усиления воспалительной реакции. Однако в предыдущих исследованиях не было получено доказательств этого, а комбинации препаратов, по-видимому, не обладают большей эффективностью, чем только инфузия БЦЖ. Недавно в журнале European Urology было опубликовано исследование, предполагающее, что последовательное применение митомицина С (MMC) и БЦЖ в течение 24 часов может снизить частоту рецидивов опухоли. В сопроводительном комментарии д-ра Оостерлинка и др. из Медицинской школы Гентского университета (Бельгия) дается описание двух вариантов лечения, которое приводится ниже. Предыстория В метаанализе 2012 г., в котором сравнивалась эффективность химиотерапевтических препаратов и последовательной терапии БЦЖ в сравнении с инфузией только БЦЖ, был сделан вывод, что добавление химиотерапевтических препаратов к поддерживающей терапии БЦЖ не снижает рецидив или прогрессирование опухоли. При этом токсичность обоих препаратов была сходной. Однако другой мета-анализ, включавший большее число исследований, показал, что комбинация эпирубицина и БЦЖ может быть более эффективной, чем только БЦЖ. Однако анализ исходных данных этих исследований показал, что такой вывод просто неправомерен. Кроме того, во всех этих исследованиях химиотерапевтический препарат вводился за неделю до лечения БЦЖ. В текущем номере журнала European Urology в рандомизированном клиническом исследовании с высокой статистической мощностью наконец-то было продемонстрировано, что внутрипузырная инстилляция ГМК за день до лечения БЦЖ улучшает интервал без заболевания у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМРП) по сравнению с таковым при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. интервалов у пациентов с NMIBC оказалась более эффективной, чем только БЦЖ. В исследование было включено 407 пациентов с НМИБК, в опытной группе использовалась перфузия MMC и BCG последовательно в течение 24 часов. Результаты показали, что последовательное применение ГМК и БЦЖ увеличивает безрецидивный интервал и снижает частоту рецидивов по сравнению с перфузией только БЦЖ. Сравнение результатов предыдущих исследований показывает, что эти различия в исходах могут быть объяснены только различиями в графиках лечения. История и обоснование последовательного лечения химиотерапевтическими препаратами и БЦЖ В начале 1990-х годов внутрипузырная инстилляция химиотерапевтических препаратов и БЦЖ стала стандартом лечения НМИБК. Логично, что эти два препарата имеют разные механизмы противоопухолевого действия, поэтому их комбинация может способствовать дальнейшему снижению частоты рецидивов, но при этом может привести к повышению местной токсичности. В ранних исследованиях было установлено, что комбинация эпирубицина и БЦЖ (один раз в неделю в течение 6 недель, затем ежемесячно в течение 6 месяцев) снижает частоту рецидивов до 11%, однако, как и в современных исследованиях, токсичность препаратов была высокой, что привело к задержке перфузии почти у половины пациентов. В 1995 г. Финская группа по изучению мочевого пузыря опубликовала результаты, согласно которым чередование ежемесячных инфузий MMC и БЦЖ не показало большей эффективности, чем инфузии только БЦЖ. Поэтому можно предположить, что чередование инфузий БЦЖ каждые 2 месяца не является оптимальным для получения результатов. Последующие клинические испытания в рамках скандинавского исследования карциномы in situ (CIS) использовали тот же план лечения и подтвердили эти результаты. Еще более длительные безопухолевые интервалы наблюдались в группе, где применялась только БЦЖ-перфузия, а в исследовании Mansoura использовались эпирубицин и БЦЖ-перфузия, и опять же не было выявлено большей эффективности комбинации препаратов. Исследование Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC), проведенное в 1996 г., показало, что частота реадмиссии при комбинации ГМК и БЦЖ составила 50%, что не выше, чем при использовании только БЦЖ. В этом исследовании 40 мг ГМК вводилось еженедельно в течение первых 3 недель, а затем 6 недель проводилась инфузия БЦЖ. В этом исследовании 40 мг ГМК вводилось еженедельно в течение первых 3 недель, а БЦЖ — еженедельно в течение последующих 6 недель; однако токсичность комбинации препаратов переносилась пациентами и была не выше, чем при инфузии только БЦЖ. Эта схема лечения была затем использована в клиническом исследовании для лечения CIS. Удивительно, но результаты исследования не показали, что комбинация препаратов была более эффективной. Никто даже не рекомендовал сочетать препараты, и не было отмечено никакой тенденции к комбинированию препаратов. Исходя из этих результатов, в настоящее время не существует руководств, рекомендующих комбинацию химиотерапевтических препаратов и БЦЖ, однако в данной статье приводится именно этот вариант лечения. Механизм действия Клинические исследования показали, что случаи, резистентные к БЦЖ, трудно поддаются лечению ГМК или эпирубицином. Поэтому следует ожидать, что комбинация препаратов не повышает эффективность, если между ними нет синергического эффекта. В настоящее время ясно, что синергический эффект может быть получен только при введении обоих препаратов в течение 24 часов после друг друга. Анализ литературы показывает, что синергетический эффект был продемонстрирован только в тех исследованиях, где препараты вводились последовательно в течение столь короткого периода времени, однако это сопровождалось повышением токсичности. Недельный интервал между химиотерапевтическими препаратами и БЦЖ оказался слишком большим для проявления синергетического эффекта. Однако синергетический эффект препаратов обусловлен не противоопухолевым действием самого химиотерапевтического средства, а в большей степени подготовкой опухоли к иммунотерапии. 10 мг ГМК недостаточно для стимуляции химиотерапевтического эффекта. Стоит ли пропагандировать комбинацию препаратов? И для кого? Как уже говорилось в оригинальной статье, столь интенсивная и токсичная схема должна применяться только при высокорецидивирующих опухолях с высокой степенью прогрессирования (включая CIS), однако она может быть распространена на пациентов с большим желанием сохранить мочевой пузырь или с высоким риском операции. Эта схема занимает достойное место среди вариантов коррекции для пациентов с трудностями лечения. Ее несомненным преимуществом является то, что эти препараты имеются в каждом урологическом отделении и не требуют от пациента особых затрат. Но как ни посмотри, этот вариант лечения не станет рутинным. Выводы исследования были бы более убедительными, если бы в него было включено большее число больных CIS и раком мочевого пузыря стадии T1G3 с высокой частотой рецидивов. Почему исследователи остановили свое исследование? Демонстрация эффективности последовательной терапии в отношении прогрессирования опухоли имеет смысл для этих групп населения; необходима также поддерживающая терапия теми же препаратами. Однако для включения этого варианта лечения в рекомендации необходимо больше доказательств.