Первичный рак печени (далее — рак печени) является одной из распространенных злокачественных опухолей и третьей по распространенности злокачественной опухолью в Китае, причем уровень заболеваемости растет год от года. В последние десятилетия клиническая диагностика и методы лечения рака печени быстро развивались. Использование различных современных методов визуализации, совершенствование хирургических методов, развитие безоперационного местного лечения и совершенствование периоперационного лечения, развитие трансплантации печени при раке печени на ранних стадиях и развитие лечения традиционной китайской медицины значительно повысили эффективность лечения рака печени после операции. Однако высокая частота рецидивов после операции серьезно влияет на долгосрочную эффективность хирургического вмешательства. Поэтому стало важной темой клинических исследований дальнейшее понимание факторов, связанных с рецидивом и метастазированием гепатоцеллюлярной карциномы, открытие новых и более специфических показателей для ранней диагностики рецидива и метастазирования, а также обеспечение соответствующего лечения рецидива и метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы для улучшения долгосрочного результата. 1. Частота рецидивов и метастазов после радикальной хирургической резекции рака печени и связанные с ними факторы Рецидивы рака печени делятся на внутрипеченочные рецидивы и внепеченочные метастазы. Первые делятся на одиночные, множественные или диффузные внутрипеченочные распространения; вторые относятся к отдаленному распространению первичного поражения гепатоцеллюлярной карциномы, которое может быть одновременно внутрипеченочным рецидивом и отдаленным метастазом. Недавний рецидив (в пределах 3а) — это в основном распространение первичных очагов, в то время как продвинутая стадия — это в основном мультицентрическая гепатоцеллюлярная карцинома с лучшим прогнозом, чем в первом случае. По данным литературы, частота рецидивов наиболее высока в пределах 2а после операции и составляет от 62% до 82%. Таким образом, период 2а после операции является «периодом высокого риска рецидива рака печени». Место рецидивирующего метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы в 90% случаев находится в печени и в 10% — в легких. Он также может возникать в костях, груди, брюшной полости, мягких тканях, головном мозге и средостении. Примерно в 10% случаев наблюдаются 2 одновременных рецидива (1). Сообщалось о трех случаях имплантации кожи на месте разреза и дренажной трубки после резекции гепатоцеллюлярной карциномы (2). По данным Института рака печени Шанхайского медицинского университета, частота рецидивов 5a после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы составила 61,5% в 1650 случаях и 43,5% при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме (<5 см). Факторы риска включают: высокий р-ГТ, симптоматические пациенты с крупноузловым циррозом и тромбоз воротной вены (3). Wu Mengchao и др. сообщили о частоте рецидивов 72,3% на 5а после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы и 35,4% при малой гепатоцеллюлярной карциноме в 1243 случаях (4). Lise обобщил данные наблюдения за 100 пациентами с гепатэктомированным раком печени, и частота рецидивов на 5а составила 56,2%, выживаемость на 5а - 38%, а выживаемость без опухоли (DFS) на 5а - 26%. Независимыми факторами, связанными с выживаемостью без опухоли, были: Классификация Child (все рецидивы Child B), индекс функции печени, концентрация АФП, количество внутрипеченочных опухолевых узлов, степень хирургической резекции, предоперационная химиотерапевтическая лекарственная эмболизирующая терапия, а также хирургическая техника и опыт, соответственно. Независимыми факторами, связанными с выживаемостью, были классификация Чайлда и степень хирургической резекции. Был сделан вывод, что пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой с нормальной функцией печени имеют длительную послеоперационную выживаемость без опухоли. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с плохой функцией печени или недостаточным объемом резекции обязательно возникнет рецидив. Хотя предоперационная химиолучевая эмболизация значительно продлевает выживаемость без опухоли, она также может увеличить риск послеоперационной печеночной недостаточности у пациентов с плохой функцией печени (5). Стоит отметить, что биологические характеристики гепатоцеллюлярной карциномы остаются наиболее важным фактором, влияющим на прогноз гепатоцеллюлярной карциномы (в основном рецидива): среди них пациенты с множественными опухолями, без оболочки, с раковыми тромбами, гепатоцеллюлярной карциномой с гетероплоидией и с высокой экспрессией пролиферирующего клеточного ядерного антигена имеют худший прогноз (8). Другим важным фактором является мультицентричность гепатоцеллюлярной карциномы. В последние годы для изучения происхождения рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы использовались интеграция HBV-ДНК и генотип P53, и было подтверждено, что рецидивы возникают как уницентрически, так и мультицентрически, а отдаленные рецидивы часто бывают мультицентрическими (9). 2. Раннее выявление рецидивирующего метастазирования гепатоцеллюлярной карциномы Что касается раннего выявления рецидива на субклинической стадии гепатоцеллюлярной карциномы, то важным аспектом является регулярное и длительное послеоперационное наблюдение. Для пациентов с АФП-положительной гепатоцеллюлярной карциномой послеоперационный мониторинг АФП и ультразвуковая локализационная диагностика позволяют более своевременно обнаружить рецидивы. Следует отметить, что отрицательная частота обнаружения АФП при первичном раке печени достигает 30%~40%, и уровень обнаружения АФП до лечения не может предсказать риск рецидива и метастазирования после гепатэктомии. Если мы сможем полагаться на один или несколько биологических показателей для отбора кандидатов с высоким риском рецидива и метастазирования до начала лечения, это будет полезно для составления клинических индивидуальных планов лечения и руководства последующим наблюдением. В последние годы, благодаря постоянным исследованиям механизма рецидива и метастазирования после резекции гепатоцеллюлярной карциномы, были обнаружены некоторые показатели, связанные с рецидивом метастазирования после операции по удалению гепатоцеллюлярной карциномы. ① Активность теломеразы: Охта сообщил, что положительный уровень активности теломеразы в 29 случаях раковых тканей гепатоцеллюлярной карциномы составил 95,8%. Положительный уровень активности теломеразы в хирургически резецированных парараковых тканях печени составил 36,8%, среди которых у 71% пациентов наблюдался рецидив через шесть месяцев после операции. Таким образом, активность теломеразы в парараковых тканях печени может быть одним из полезных показателей для прогнозирования послеоперационного рецидива (10). 20 пациентов с резекцией печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы находились под наблюдением Sinda, и количественное значение активности теломеразы составило 36,4+/-27,8 у 9 пациентов с ранним внутрипеченочным рецидивом, что было намного выше, чем у 9,84+/-7,65 у 11 пациентов без рецидива. раннего рецидива метастазов (12). ②Инфильтрация воспалительных клеток: Wada исследовал взаимосвязь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой с воспалительной клеточной инфильтрацией и прогнозом с клиникопатологической точки зрения. Экспериментальная группа состояла из 11 случаев первичной гепатоцеллюлярной карциномы HBsAg(-) , HCvAb(+) со значительной воспалительной клеточной инфильтрацией; контрольная группа состояла из 152 случаев первичной гепатоцеллюлярной карциномы HBsAg(-) , HCvAb(+) без воспалительной клеточной инфильтрации; в качестве контрольной группы - группа из 116 пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой только с HCvAg(+). Частота рецидивов 5а составила 9,1%, 47,7%, 47,5%, выживаемость 5а - 100%, 65,1%, 68,1%, в сочетании с циррозом - 54,5%, 77,0%, 78,4%, инвазия в воротную вену - 9,1%, 35,5%, 29,3%, соответственно. Был сделан вывод, что первичная гепатоцеллюлярная карцинома с воспалительной клеточной инфильтрацией имеет лучший прогноз (12). Средняя выживаемость без опухоли у пациентов с высокой экспрессией Cyclin A составила 6 месяцев, в то время как средняя выживаемость без опухоли у пациентов без высокой экспрессии Cyclin A составила 29 месяцев. Это позволяет предположить, что высокая экспрессия Cyclin A является независимым прогностическим фактором по отношению к рецидиву опухоли (13). ④ Потеря хромосомной гетерозиготности (LOH): Nakamori проследил за 54 пациентами, подвергшимися гепатэктомии по поводу 3a, и выбрал для анализа 13 микросателлитных локусов, соответствующих шести хромосомным рукавам 1p, 4q, 8p, 16q и 17p, и обнаружил, что пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой с потерей гетерозиготности 13q имели более короткую выживаемость без опухоли. Низкий показатель DFS был значительно связан с инвазией роста опухоли и патологической стадией TNM, но не с другими аспектами, такими как цирроз, инфицирование вирусом гепатита, высокий уровень АФП или гистологический тип. Потеря гетерозиготности 13q может быть использована в качестве индикатора для мониторинга раннего рецидива опухоли после хирургического лечения рака печени и предоставления более корректной информации для послеоперационного наблюдения у пациентов с высоким риском (14). ⑤ АФП мРНК в циркулирующей крови: АФП мРНК в циркулирующей крови может быть полезным индикатором для обнаружения присутствия раковых клеток в циркулирующей крови, а положительный уровень АФП мРНК в периферической крови [пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой] составил 53,8% с помощью RT-PCR. Таким образом, можно определить наличие диссеминированных клеток рака печени в циркуляции, т.е. микрометастазов, до принятия решения о плане лечения. Положительный уровень мРНК АФП в периферической крови значительно коррелировал с клинической стадией рака печени и послеоперационным рецидивом рака печени. Поэтому экспрессия мРНК АФП в периферической крови может быть использована в качестве биологического индикатора для определения риска рецидива и метастазирования (15). (7) Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9): В процессе инвазии и метастазирования опухоли опухолевые клетки должны прорваться через внеклеточный матрикс и барьеры подвальной мембраны, а ММП-9 может разрушать внеклеточный матрикс, поэтому пациенты с высокой экспрессией ММП обладают более высокой способностью к инвазии и метастазированию. Исследования показали, что большинство пациентов с высокой экспрессией ММП-9 в тканях рака печени и высоким уровнем ММП-9 в плазме крови имеют тромбоз карциномы воротной вены или внутрипеченочные метастазы (16-17). (8) Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF):VEGF считается одним из самых мощных и специфических сосудистых факторов роста, обнаруженных на сегодняшний день, и высокая экспрессия VEGF тесно связана с рецидивом и метастазированием рака печени. Исследование показало, что положительная частота экспрессии VEGF в группе с рецидивом и метастазами составила 86,2%, что значительно выше, чем в группе с рецидивом без метастазов (18). 3. Лечение рецидивирующих метастазов первичного рака печени 3.1 Повторная хирургическая резекция является предпочтительным методом лечения рецидива рака печени Рецидив первичного рака печени после радикальной резекции встречается очень часто, и единого стандарта лечения не существует. Традиционно считается, что если после операции возникает рецидив гепатоцеллюлярной карциномы, то это уже запущенный случай и повторно оперировать его не следует. Однако клиническая практика показывает, что если проводить соответствующее обследование и лечебные мероприятия в соответствии с расположением, размером и системным состоянием рецидива планово и систематически, то можно добиться более удовлетворительных результатов. Рецидив рака является основной причиной поздней смерти после гепатэктомии. Частота рецидивов большой гепатоцеллюлярной карциномы составляет 80% после радикальной резекции 5a, а малой гепатоцеллюлярной карциномы может достигать 40%-50%. Более 90% из них являются внутрипеченочными рецидивами (1). Реоперационная резекция является предпочтительным методом лечения рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы. Wu Mengchao сообщил, что 123 пациента с рецидивирующим внутрипеченочным раком были пролечены путем повторной резекции; Выживаемость составила 83,5%, 38,2% и 19,6% для 1, 3 и 5a после вторичной операции и 94,7%, 44,9% и 25,0% для 1, 3 и 5a после третичной операции (19). Показатели выживаемости в двух группах существенно не отличались, но показатель выживаемости без опухоли был значительно ниже в группе рецидива, чем в группе первой гепатэктомии. Было отмечено, что первая гепатэктомия в сочетании с опухолевым тромбозом воротной вены является независимым фактором плохого прогноза после вторичной гепатэктомии, а большинство вторичных рецидивных опухолей после первой гепатэктомии были обусловлены внутрипеченочным распространением, а не многоцентровым возникновением (20). В целом, факторами, влияющими на долгосрочную выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме, являются (i) ранняя диагностика и радикальная резекция; (ii) локальная резекция вместо лобэктомии; (iii) повторная резекция субклинической рецидивной карциномы; и (iv) резекция после редукции по поводу других неоперабельных гепатоцеллюлярных карцином (резекция II стадии) и уменьшение опухоли (3). Послеоперационную внепеченочную рецидивирующую карциному часто замечают только тогда, когда поражение вырастает до определенной степени и становится симптоматичным, и большинство из них обращаются за медицинской помощью поздно, поэтому эффективность операции не так высока, как при внутрипеченочном рецидивирующем раке. Chen Han сообщил, что в 30 случаях были резецированы внепеченочные метастазы, метастазы появились в среднем через 21 месяц (1 месяц-10а) после первой гепатэктомии. Выживаемость составила 89,7%, 61,0% и 32,6% для 1, 3 и 5a после первичной гепатэктомии, соответственно, и 75,4%, 29,0% и 15,6% для 1, 3 и 5a после вторичной метастазэктомии, соответственно. В этой группе наиболее часто встречались абдоминальные метастазы (n=15), в то время как легочные метастазы имели лучший исход (21). Поэтому, если после операции по удалению гепатоцеллюлярной карциномы появляются внепеченочные метастазы, не следует отказываться от хирургической резекции, а резекция единичных внепеченочных метастазов также может привести к облегчению симптомов и излечению. Повторная хирургическая резекция рецидивирующих очагов гепатоцеллюлярной карциномы является эффективным методом улучшения долгосрочной выживаемости гепатоцеллюлярной карциномы после операции. 3.2 Нехирургическое лечение Первичный рак печени с хроническим гепатитом, циррозом, плохой функцией печени, а также мультифокальными поражениями и сосудистой инвазией по-прежнему составляет низкий процент повторных резекций в лечении всех рецидивов рака печени (около 25-35%) (22-23). Поэтому выбор метода, который может защитить функцию печени и одновременно обеспечить локальное лечение опухоли, является проблемой, заслуживающей внимания. Лин отметил, что нехирургические методы лечения дают клиницистам больше возможностей для разработки планов лечения рецидивов рака. В последнее время эффективность эмболизации печеночных артерий (TAE) высока, но долгосрочная выживаемость не значительно улучшается при лечении TAE, а на терапию TAE также влияет местная инфильтрация опухоли, низкий уровень кровоснабжения опухоли, слишком большой или слишком маленький размер, что делает эффективность трудноопределимой. Плохая функция печени, глубоко расположенные поражения или множественные внутрипеченочные рецидивирующие поражения являются показаниями для проведения ТАЭ-терапии (24). В литературе показано, что предоперационная ТАСЭ (транскатетерная химиоэмболизация печеночных артерий) и адъювантная химиотерапия после резекции по поводу резектабельной гепатоцеллюлярной карциномы увеличивают количество послеоперационных рецидивов и снижают пятилетнюю выживаемость (6-7). Wu Mengchao сообщил о 109 случаях рецидивирующей внутрипеченочной карциномы с опухолями прямой 0,7-15,2 см (в среднем 4,6 см), пролеченных с помощью чрескожного введения спирта (PEI), с послеоперационной выживаемостью 85,9%, 44,0% и 19,0% для 1, 3 и 5a, соответственно. Чрескожная спиртовая инъекция является наиболее широко используемым методом с наилучшей эффективностью; клиническая проверка местного инъекционного лечения с использованием уксусной кислоты, OK-432, интерферона и противоопухолевых препаратов не превосходит спиртовую инъекцию, но ЧСИ не подходит для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с коагулопатией или асцитом (19). В настоящее время нет прорыва в различных нехирургических методах лечения гепатоцеллюлярной карциномы, а эффективность комбинации нескольких местных методов лечения более оптимистична. Появление антисосудистых препаратов, таких как ингибиторы металлопротеиназы и VEGF-нейтрализующие антитела, дало новые идеи для лечения метастатического рецидива гепатоцеллюлярной карциномы, и разработка сосудистых препаратов является многообещающей (25). Кроме того, считается, что природное противоопухолевое вещество оксолизин (OXL) обладает как прямой противораковой, так и иммуномодулирующей активностью, и может иметь потенциал для разработки в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (26). В заключение следует отметить, что при рецидивирующем метастазировании после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы комплексная послеоперационная антирецидивная терапия, раннее выявление рецидивирующих очагов и своевременное лечение рецидивирующих очагов являются тремя ключевыми аспектами для улучшения долгосрочной выживаемости (19). Рецидивирующее метастазирование первичной гепатоцеллюлярной карциномы включает как моноцентрическое, так и мультицентрическое происхождение гепатоцеллюлярной карциномы и связано с различными факторами, такими как онкогены, факторы роста и их рецепторы, опухолевая сосудистая сеть и иммунитет организма. Ранняя диагностика рецидивирующего метастазирования рака печени основывается на изучении злокачественной биологии рака печени; в лечении рецидивирующего метастазирования рака печени основой достижения эффективности является толерантность резервной функции печени к повторным, последовательным и инвазивным методам лечения. Дальнейшее повышение общей эффективности лечения гепатоцеллюлярной карциномы по-прежнему зависит от развития фундаментальных исследований гепатоцеллюлярной карциномы. Важным аспектом являются биологические методы лечения, среди которых более перспективными являются противоопухолевые сосудистые методы лечения. Прогноз рака печени будет улучшаться по мере понимания его биологических характеристик, клинического поведения и подходов к диагностике и лечению.