I. ВВЕДЕНИЕ Легочное кровообращение по многим свойствам существенно отличается от корпорального. Легочное артериальное давление значительно ниже, чем в системе корпорального кровообращения, хотя кровеносная система первого меньше, а кровоток такой же, как в системе корпорального кровообращения. Среди основных регуляторных механизмов гипоксия оказывает прямое сосудорасширяющее действие на артерии тела, в то время как для мелких легочных артерий она является важным вазоконстриктором. Симпатическая нервная система оказывает соответствующее значительное влияние на соматическое кровообращение, в то время как на легочное кровообращение она практически не влияет. Однако некоторые гуморальные факторы, в том числе эндотелин-I (вазоконстриктор) и оксид азота (NO, важный вазодилататор), оказывают одинаковое влияние на соматическое и легочное кровообращение. Нарушения дыхания во сне — относительно распространенное заболевание, включающее спектр связанных со сном нарушений дыхания, в том числе синдром центрального и обструктивного апноэ сна (СОАС) и ночную гипоксию. Синдром обструктивного апноэ сна является наиболее распространенным видом нарушений дыхания во сне, причем по данным эпидемиологических исследований, распространенность СОАС составляет 4% среди мужчин среднего возраста и 4% среди женщин среднего возраста. По данным эпидемиологических исследований, распространенность синдрома обструктивного апноэ сна составляет 4% среди мужчин среднего возраста и 2% среди женщин среднего возраста. Обструктивное апноэ ассоциируется со значительной гипоксемией и колебаниями внутригрудного давления, поэтому считается, что оно оказывает существенное негативное влияние на легочное кровообращение. На самом деле о легочном кровообращении во время сна при СОАС и других заболеваниях легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), известно гораздо больше, чем у обычных людей, что связано с необходимостью измерения PAP инвазивными методами и невозможностью повлиять на сон. Информации о PAP во время сна у обычных людей мало: небольшие выборочные исследования показали, что у обычных людей во время сна может наблюдаться легкое повышение PAP на 4-5 мм рт.ст. без существенных различий между периодами сна. Напротив, ранние исследования подтвердили возможность значительного повышения PAP во время сна у пациентов с СОАС и подчеркнули важность вовлечения легочного кровообращения в процесс апноэ и его возможную роль в прогрессировании сердечной недостаточности; легочное сердце рассматривается как важная особенность синдрома. Эти исследования проводились в основном у пациентов с тяжелой формой СОАС, с возможной сопутствующей гиповентиляцией при ожирении. С тех пор прогностическая роль СОАС в отношении легочной болезни сердца ставится под сомнение, поскольку все чаще СОАС демонстрируется при легкой степени одышки, а изменения ЛПВП при апноэ оказываются более мягкими, чем в предыдущих исследованиях. Патофизиологические исследования на людях и животных пролили свет на патогенетическую роль апноэ в нарушениях легочного кровообращения, а относительно большие размеры выборок позволили оценить распространенность стойкой легочной гипертензии или изменений правого сердца при апноэ. Наконец, роль лечения СОАС на легочное кровообращение во время сна и бодрствования также изучалась, хотя имеющаяся информация ограничена. II Легочная гемодинамика во время сна (i) Острые изменения давления в легочной артерии при обструктивном апноэ Острые изменения PAP при рецидивирующем обструктивном апноэ изучались многими исследователями, причем первые результаты показали, что может наблюдаться значительное увеличение PAP в момент прекращения апноэ или сразу после него, особенно в период REM-сна или во второй половине ночи. Исследования давления в легочном клине (Pwp) также подтвердили прогрессирующее, но, как правило, не чрезмерное увеличение Pwp во время апноэ. Pwp отражает уровень давления наполнения левого желудочка, что позволяет предположить, что связанное с апноэ увеличение PAP, по крайней мере, частично имеет посткапиллярный характер. Впоследствии появились сообщения о том, что PAP и Pwp при апноэ могут быть повышены очень незначительно, но непатологически. Все описанные выше исследования использовали эндоваскулярное измерение ЛПВП и показали, что большие колебания ЛПВП были синхронны с обструктивными дыхательными усилиями, что свидетельствует о быстром повышении ЛПВП сразу после прекращения апноэ. Прямое внутрисосудистое измерение ЛПВП при СОАС, безусловно, накладывает отпечаток на вызванные дыхательными усилиями колебания внутригрудного давления. В дальнейшем острые изменения ЛПВП во время апноэ были описаны более подробно благодаря созданию метода трансмурального измерения ЛПВП. Трансмуральное ПАП измеряется путем измерения величины внутригрудного давления в качестве базального контрольного уровня с помощью внутрипищеводного давления, которое позволяет оценить растяжимость легочной артерии и не зависит от внутригрудного давления. Измерение трансмурального давления ЛПВП с помощью пищеводного давления показало, что ЛПВП начинает повышаться во время апноэ и имеет преходящий подъем в момент прекращения апноэ. В отличие от внутрисосудистого ЛПВП, которое изменяется быстро и имеет большие размеры, изменение трансмурального ЛПВП при обструктивном апноэ происходит плавно, и пик трансмурального давления ЛПВП не возникает резко при возобновлении дыхания, а начинает постепенно и прогрессивно повышаться в начале и середине апноэ. Это важное отличие от изменения давления в циркуляции в начале апноэ, где наблюдается быстрый подъем сразу после прекращения апноэ. (ii) Временные характеристики изменений давления в легочной артерии во время сна Исследования показали, что изменения PAP во время сна у пациентов с СОАС могут варьировать в зависимости от времени суток, состояния сна и апноэ. В ранних исследованиях было показано, что во время длительного апноэ PAP прогрессивно повышается; повышение прерывается при удлинении интервала между апноэ и возвращается к исходному уровню во время бодрствования. Наблюдалась тенденция к прогрессивному повышению PAP во время более коротких интервалов между апноэ, поскольку кратковременная вентиляция в эти интервалы была недостаточна для восстановления кровотока и альвеолярного парциального давления кислорода до нормального уровня. Эти исследования позволяют предположить, что снижение альвеолярного парциального давления кислорода может быть основной причиной прогрессирующего повышения PAP во время сна, однако ни в одном из них не проводился постоянный мониторинг изменения насыщения крови кислородом (SaO2), что могло бы лучше прояснить роль гипоксии. В других исследованиях сообщалось о более высоком уровне PAP в REM, чем в NREM, возможно, потому, что апноэ и гипоксия более выражены в REM, но не исключается и роль нейронных механизмов, связанных с самим REM-сна. Наконец, недавно была изучена роль ночного течения времени в определении уровня PAP у пациентов с СОАС. В одном из исследований была подтверждена тенденция к значительному, но незначительному прогрессирующему увеличению PAP в течение ночи и то, что оно не связано с характерным обострением апноэ в ночное время; однако в другом исследовании было подтверждено, что уровень PAP наиболее высок в средней части ночи, когда апноэ наиболее сильно выражено. В заключение следует отметить, что большинство исследований подтверждают, что изменения PAP во время сна в основном тесно связаны с тяжестью апноэ, и что уровень PAP наиболее высок во время апноэ, сопровождающегося снижением SaO2. (iii) Изменения сердечного выброса при обструктивном апноэ сна У нормального человека сердечный выброс уменьшается от бодрствования ко сну в основном за счет снижения частоты сердечных сокращений. Поскольку сердечный выброс влияет на артериальное давление, понимание изменений сердечного выброса при апноэ поможет понять механизм изменения ЛПВП при апноэ. Первые исследования показали, что во время апноэ сердце увеличивается, и была выдвинута гипотеза о том, что наполнение сердца и сердечный выброс во время апноэ могут отличаться. Исследования на собаках также выявили увеличение объема правого сердца в конечной части апноэ. Последующие ультразвуковые и нуклидные исследования подтвердили, что диаметр левого желудочка во время апноэ у людей увеличивается в конце систолы, а не в конце диастолы, что позволяет предположить, что увеличение инспираторного усилия во время апноэ может приводить к увеличению постнагрузки на левый желудочек, что, в свою очередь, влияет на его опорожнение. Изменения наполнения и выброса правого и левого желудочков в течение цикла апноэ (т.е. времени между апноэ и последующим возобновлением вентиляции) противоположны. Ультразвуковое исследование показало, что во время апноэ у пациентов с СОАС объем правого желудочка увеличивается, а конечное диастолическое наполнение левого желудочка уменьшается во время инспираторной части обструктивного дыхательного усилия за счет смещения перегородки, тогда как во время экспираторной части дыхательного усилия происходит обратная картина. Исследования на животных также подтвердили, что обструктивное инспираторное усилие связано с уменьшением выброса левого желудочка и увеличением выброса правого желудочка, однако изменения среднего сердечного выброса одинаковы для физического и легочного кровообращения в каждой части цикла апноэ. Таким образом, в течение цикла апноэ, как обструктивного, так и необструктивного, изменения выброса левого и правого желудочков во время вдоха хотя бы частично усредняются обратным изменением во время выдоха, и неясно, достигается ли полная компенсация легочного и соматического кровообращения после каждого обструктивного вдоха или через более длительный промежуток времени. В ряде исследований измерялся сердечный выброс во время обструктивного апноэ. В ранних исследованиях гемодинамики при СОАС с использованием термодилюции отмечалось снижение сердечного выброса во время обструктивного апноэ и его увеличение при последующем возобновлении вентиляции, однако на самом деле этот метод не подходит для таких быстро меняющихся явлений, как обструктивное апноэ. Позднее с помощью импедансной кардиографии было показано, что во время апноэ происходит снижение выброса левого желудочка, но при этом сердечный выброс во время сна снижается только во время апноэ в фазе REM-сна, когда частота сердечных сокращений может достигать более низкого уровня, чем в фазе NREM. Однако этот метод не позволяет надежно получить данные после апноэ, поскольку гипервентиляция после апноэ влияет на регистрируемый импедансный сигнал. Наконец, нуклидная визуализация для определения изменений объема левого желудочка и внутрисосудистая флоуметрия для определения скоростей кровотока в легочной артерии показали, что при возобновлении вентиляции выходной объем как левого, так и правого желудочков снижается до уровня, который не компенсируется увеличением частоты сердечных сокращений, и, таким образом, сердечный выброс временно снижается. Другие исследования на людях и животных моделях также показали, что при возобновлении дыхания происходит снижение как левого, так и правого желудочков: однако сердечный выброс после апноэ может существенно не измениться из-за компенсаторного эффекта частоты сердечных сокращений. Разница между искусственно вызванным апноэ у животных и спонтанным апноэ у человека, различия в используемых методиках и ограниченная точность некоторых из них обусловили расхождение в результатах. В заключение следует отметить, что обструктивное апноэ характеризуется снижением сердечного выброса при восстановлении после вентиляции, однако это сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений, поэтому чистое влияние на сердечный выброс остается неясным. Нет доказательств того, что изменения сердечного выброса во время апноэ оказывают существенное влияние на изменение PAP. Более того, неясно, какова средняя абсолютная величина сердечного выброса во время апноэ. В связи с этим было показано, что в период NREM средний сердечный выброс у собак во время циклического обструктивного апноэ увеличивается примерно на 17,9% по сравнению с нормальным дыханием, однако неясно, так ли это происходит у людей. (iv) Механизмы изменения легочной гемодинамики во время сна В качестве факторов, способствующих изменению ЛПВП во время сна у пациентов с СОАС, было предложено несколько: гипоксемия, гиперкапния и ацидемия, неврологические рефлексы и изменения внутригрудного давления. 1, Гипоксемия При многих тяжелых обструктивных апноэ сна наблюдается циклическое повышение ЛПВП сразу после гипоксии, причем это обратимое колебание ЛПВП начинается со снижения парциального давления кислорода в крови, что представляет собой прямое вазоконстриктивное действие гипоксии на мелкие легочные артерии. Эффекты гипоксии изучались наиболее интенсивно, поскольку стало ясно, что легочный сосудистый аппарат реагирует на альвеолярное низкое парциальное давление кислорода. Первый намек на влияние гипоксии был сделан на основании наблюдения за тем, что вдыхание высокопоточного кислорода снижает самый высокий уровень ЛПВП в ночное время, а позже было сообщено, что изменения трансмурального ЛПВП во время апноэ значительно коррелируют с уровнем SaO2, и что прерывистая ингаляция кислорода влияет на трансмуральный уровень ЛПВП во время апноэ, вероятно, из-за разницы в уровнях SaO2 между вдыхаемым воздухом и кислородом во время апноэ. Искусственно вызванное апноэ у собак и полное устранение гипоксии путем вдыхания кислорода приводили к более отсроченному повышению PAP. Хотя очевидно, что гипоксия является важным стимулом для сокращения мелких легочных артерий, физиологические исследования показали, что характеристики ответа мелких легочных артерий на гипоксию не соответствуют типичной модели апноэ, в которой повышение PAP немедленно сопровождается изменениями парциального давления кислорода длительностью до нескольких секунд. Исследование быстрого или медленного профиля временного хода гипоксической легочной вазоконстрикции подтверждает, что легочная сосудистая реакция, хотя и начинается через несколько секунд, не завершается по крайней мере до нескольких минут, и столько же времени требуется после снятия гипоксии для возвращения ЛПВП к базальному уровню. Таким образом, роль гипоксии в определении изменений ЛПВП при апноэ следует интерпретировать в свете различных характеристик легочного сосудистого ответа на гипоксические стимулы. В одном из исследований сравнивались изменения трансмурального ЛПВП при периодическом апноэ в разных группах: при апноэ с плавным, но меньшим снижением SaO2 (период NREM-сна) или при апноэ со значительным снижением SaO2 (что может происходить в период REM-сна). Как и ожидалось, во второй группе наибольшее значение PAP наблюдалось в конце апноэ. Интересно, что в первой группе PAP постепенно снижалось до стабильного базального значения сразу после каждого апноэ и перед началом следующего апноэ, в то время как во второй группе PAP оставалось на высоком уровне в начале следующего апноэ. Исходя из этих данных и временного характера гипоксического вазоконстрикторного ответа, реакция ЛПВП на гипоксию при обструктивном апноэ может быть следующей: во время апноэ, при достижении достаточно низкого уровня гипоксии, ЛПВП может начать расти, но не обязательно до того же уровня, если гипоксия длится дольше самого апноэ; тогда как после прекращения апноэ, поскольку кислород крови обычно возвращается к нормальному уровню в течение нескольких секунд. ЛПВП не возвращается к базальному уровню, если только предшествующий вазоконстрикторный ответ не является слабым. Это объяснение применимо и к временным характеристикам ночных изменений PAP: PAP прогрессивно повышается во время коротких интервалов тяжелого гипоксического апноэ, в то время как при легком гипоксическом апноэ или более длительных интервалах апноэ PAP более плавное. Индивидуальные различия в реакции на гипоксию также могут обусловливать разную интенсивность изменений ЛПВП, и было показано, что пациенты с СОАС по-разному реагируют на гипоксию в бодрствующем состоянии. 2. Гиперкапния и ацидемия Что касается роли гиперкапнии и ацидемии на ЛПВП, то здесь мало что известно. Было высказано предположение, что гиперкапния может приводить к повышению ЛПВП при неэффективной вентиляции между апноэ, а гиперкапния, вызванная оксигенацией во время сна, возможно, объясняет, почему у некоторых пациентов с СОАС ЛПВП не снижается, несмотря на улучшение SaO2. Хотя гиперкапния обычно усиливает ответ на гипоксию, ее роль в изменении PAP при апноэ не доказана. Исследование подтвердило, что реакция легочных сосудов на гипоксию в состоянии бодрствования усиливалась гиперкапнией только у 4 из 20 пациентов с СОАС, что не подтверждает важную роль гиперкапнии в изменениях ЛПВП, связанных с СОАС. 3, Нейронные рефлексы Еще одним фактором, который может влиять на ЛПВП при СОАС, является фаза сна, так как было установлено, что уровень ЛПВП в REM-фазе цикла обструктивного апноэ выше, чем в NREM-фазе. Исследования подтвердили отрицательную корреляцию между SaO2 и PAP в фазах REM и NREM, причем наклон линии регрессии одинаков в обеих фазах сна, но в фазе REM линия регрессии смещена вверх, по крайней мере у некоторых пациентов. Таким образом, возможно, что нейронные механизмы способствуют повышению тонуса легочных сосудов, особенно в периоды REM-сна. Однако эти данные можно объяснить и упомянутым выше временным характером гипоксической реакции легочных сосудов: во время многих типичных апноэ в REM-фазе сна значительное снижение содержания кислорода в крови вызывает сужение мелких легочных артерий, которые затем, из-за коротких интервалов между апноэ, не успевают полностью расслабиться, что и приводит к феномену сдвига в сторону увеличения наблюдаемой корреляции SaO2-PAP. Кроме того, было подтверждено, что период REM-сна у собак не оказывает существенного влияния на изменение PAP во время апноэ. Аналогичным образом, на PAP не влияло начало микроаруса, и этот вывод, полученный на собаках, может быть применим и к человеку. Напротив, изменение трансмурального PAP во время апноэ у человека происходит очень медленно и не имеет резких изменений, что контрастирует с резким повышением давления в системе кровообращения в момент прекращения апноэ и, возможно, связано с влиянием микроаэрозоля в момент прекращения апноэ. Хотя адренергические рецепторы в изобилии присутствуют в стенках мелких легочных артерий и при стимуляции могут приводить к изменению тонуса и даже ремоделированию легочного сосудистого русла, влияние симпатической нервной системы на легочную гемодинамику недостаточно определено и мало изучено. Не доказано, что нейронный механизм влияет на изменение ЛПВП при апноэ. Изменения ЛПВП при апноэ у пациентов с СОАС с синдромом Шай-Драгера или при лечении атропином такие же, как и у других пациентов с СОАС. Приведенные выше результаты были подтверждены и на собаках, что позволяет предположить, что симпатический эффект, если таковой имеется, на изменения ЛПВП, вызванные СОАС, минимален. 4. Внутригрудное давление Механическое влияние изменений отрицательного внутригрудного давления при апноэ на легочную гемодинамику очевидно. Хорошо известно, что во время инспираторной части обструктивного дыхательного усилия происходит одновременное увеличение правого сердечного выброса и уменьшение левожелудочкового выброса. Влияние изменения внутригрудного давления на PAP впервые было изучено в исследовании, в котором проводился мониторинг давления в правом предсердии и PAP. Последующие исследования показали, что после снижения давления в пищеводе может наблюдаться преходящее пропорциональное увеличение PAP и что изменение давления в пищеводе может приводить к изменению трансмурального PAP. Гемодинамические эффекты изменения внутригрудного давления можно объяснить изменением нагрузки на переднюю и заднюю стенки желудочков. Снижение внутригрудного давления начинается с увеличения венозного возврата в правое предсердие, наполнения и выброса правого желудочка, что впоследствии может привести к некоторому увеличению PAP. Однако дальнейшее снижение внутригрудного давления может привести к коллапсу внегрудных вен, ограничивая тем самым венозный возврат. Кроме того, снижение внутригрудного давления приводит к увеличению постнагрузки на левый желудочек, что может привести к увеличению легочного объема крови и легочного капиллярного давления. Увеличение объема легочной крови при обструктивном апноэ не было продемонстрировано у собак, в то время как у человека при обструктивном апноэ было обнаружено повышение давления в легочном клине. Также сообщалось об остром отеке легких, вызванном острой недостаточностью левого сердца, возможно, вследствие внезапного увеличения постнагрузки во время апноэ, что при СОАС встречается редко, однако эксперименты на собаках позволяют предположить, что субклинический отек легких может быть более распространенным явлением. Однако, хотя считается, что постнагрузку ЛЖ можно оценить по давлению кровообращения в организме, ни одно исследование не подтвердило корреляцию между постнагрузкой ЛЖ и трансмуральным ЛПВП. Аналогичным образом, снижение выброса после апноэ может быть интерпретировано как вторичное по отношению к какому-либо механическому воздействию. Что касается правого желудочка, то снижение выброса в конце вдоха было значительным, что позволяет предположить, что расширение легких могло привести к сдавливанию сердца или увеличению легочного сосудистого сопротивления и ограничению выброса. В отличие от этого, снижение SaO2 и микроаэрозоль не оказывали никакого влияния на снижение сердечного выброса после апноэ. В экспериментах на животных подавление повышения давления в органах кровообращения после апноэ путем фармакологической блокады вегетативной нервной системы предотвращало снижение левожелудочкового выброса, что позволяет предположить, что увеличение постнагрузки на левый желудочек после апноэ может быть определяющим фактором снижения его выброса. 5, гуморальные факторы Гуморальные факторы также могут участвовать в регуляции влияния обструктивного апноэ на ЛПВП, однако имеющиеся сведения пока очень скудны. Исследования предсердного натрийуретического пептида и трансмурального ЛПВП во время сна у пациентов с СОАС не выявили корреляции между гормонами и уровнем артериального давления. В заключение следует отметить, что имеющиеся данные свидетельствуют о том, что изменения легочной гемодинамики при обструктивном апноэ в основном являются результатом механических эффектов, связанных с изменением внутригрудного давления и колебаниями SaO2. Механические эффекты присутствуют во всех случаях обструктивного апноэ, влияя на наполнение и выброс желудочков и приводя к быстрым, но обычно слабым колебаниям трансмурального PAP, тогда как колебания SaO2 могут оказывать незначительное влияние на PAP во время коротких и слабо гипоксических апноэ, тогда как серия длительных и сильно гипоксических апноэ может привести к значительному и прогрессирующему повышению PAP с более медленным течением времени, чем SaO2. само изменение, как правило, происходит медленнее. В настоящее время наиболее вероятным представляется сценарий, согласно которому изменения ЛПВП при СОАС обусловлены в первую очередь увеличением венозного возврата во время любого апноэ, микроарушением после апноэ, а более длительное повышение ЛПВП в течение ночи связано с гипоксией. (v) Непосредственное влияние лечения обструктивного апноэ сна на легочное кровообращение во время сна Поскольку обструктивное апноэ влияет на легочное кровообращение, лечение апноэ должно влиять и на легочные гемодинамические показатели, что было продемонстрировано в исследованиях 1970-х годов, где было показано, что после трахеотомии у пациентов с СОАС можно предотвратить повышение пикового давления PAP, хотя во время сна сохраняется некоторое слабое повышение PAP. Роль непрерывного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапии) еще более сложна, поскольку помимо устранения апноэ вентиляция под положительным давлением может влиять на венозный возврат, постнагрузку желудочков и сердечный выброс. Влияние CPAP-терапии на легочное кровообращение во время сна у пациентов с СОАС оценивалось только с точки зрения уровня PAP: как и трахеотомия, CPAP-терапия также предотвращает повышение пикового давления PAP. В других исследованиях оценивалось влияние CPAP-терапии на гемодинамику во время бодрствования у пациентов с СОАС и было установлено, что CPAP повышает уровень внутрисосудистого PAP при давлении 10 см H2O, но это может быть связано с повышением внутригрудного давления; в действительности трансмуральное PAP не меняется при 10 см H2O, а при 15 см H2O оно снижается. сердечный выброс не изменялся или снижался во время вентиляции, но наблюдалась межиндивидуальная вариабельность этого снижения, что редко приводило к снижению сердечного выброса ниже нормы. Поскольку обструктивное апноэ само по себе приводит к снижению сердечного выброса и особенно артериального кислорода, это снижение сердечного выброса, иногда вызываемое CPAP, должно быть оценено; в итоге можно сделать вывод, что у большинства пациентов с СОАС, получающих CPAP во время сна, отмечается благоприятное влияние на снабжение тканей кислородом за счет значительного улучшения SaO2 по сравнению с отсутствием лечения. III Легочная гемодинамика во время бодрствования (i) Легочное артериальное давление во время бодрствования у пациентов с СОАС Одно время считалось, что при СОАС PAP должно быть стойко повышенным, как и при физическом кровообращении, т.е. у пациентов с СОАС во время бодрствования может быть и легочная гипертензия, которая до 1970-х гг. считалась распространенным осложнением СОАС. Однако последующие исследования подтвердили, что легочная гипертензия встречается менее чем у половины пациентов с СОАС в покое, причем в большинстве случаев она выражена слабо и может не иметь клинического значения. Напротив, легочная гипертензия при физической нагрузке встречается чаще, но, в отличие от состояния покоя, она имеет преимущественно посткапиллярный тип, что позволяет предположить, что реакция левого желудочка на физическую нагрузку ослаблена. Есть данные, что это происходит только при наличии дневной гипоксии, и у пациентов с СОАС, страдающих легочной гипертензией, показатели газов крови в покое в дневное время хуже, чем у пациентов без легочной гипертензии. Для хронического повышения ЛПВП, по-видимому, необходимы более длительные периоды гипоксии; преходящее снижение содержания кислорода в крови, которое быстро и полностью восстанавливается, само по себе не является достаточным для хронического повышения ЛПВП. Однако объяснения патогенеза этого персистирующего типа легочной гипертензии в разных исследованиях различны; Страсбург и др. предполагают, что легочная гипертензия в покое при СОАС обусловлена сопутствующей легочной дисфункцией (например, обструкцией мелких дыхательных путей, нервно-мышечным заболеванием или сильным ожирением). Стойкая легочная гипертензия у большинства пациентов с простым СОАС встречается редко, поэтому пациенты с СОАС, склонные к развитию легочной гипертензии в дневное время, обычно имеют основное заболевание легких, гипоксию и гиперкапнию, застойную сердечную недостаточность или ожирение. Однако исследователи обнаружили, что дневная гипоксемия у пациентов с СОАС в среднем менее выражена, чем у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при одинаковой степени легочной гипертензии, и поэтому сделали вывод, что стойкая легочная гипертензия вряд ли может быть вызвана только нарушением дыхания во сне, а скорее легкой дневной гипоксемией, связанной с умеренной или тяжелой ночной гипоксией. Действительно, исследования, подтверждающие высокую распространенность легочной гипертензии у пациентов с СОАС, включали значительную долю пациентов с ХОБЛ. Другие авторы подчеркивают, что у некоторых пациентов с СОАС давление в легочной артерии может быть повышенным, даже если парциальное давление кислорода в крови в дневное время не гарантируется хронической дневной гипертензией. Существуют также исследования, подтверждающие, что у пациентов с СОАС без заболеваний легких неинвазивные измерения ЛПВП также показывают повышенное ЛПВП у некоторых пациентов, но легочная гипертензия в этом случае настолько мягкая, что может не иметь никакого клинического значения. Эти исследования подтверждают некоторые из ранее существовавших мнений о том, что ОАС сам по себе может быть важным фактором, способствующим развитию легочной гипертензии, в основном за счет ремоделирования легочного сосудистого русла в результате повторяющейся ночной гипоксии. В одном из этих исследований также было подтверждено, что другие сбивающие факторы, такие как прием препаратов, подавляющих аппетит, или левожелудочковая недостаточность при наличии посткапиллярной легочной гипертензии, не влияли на исход. В другом исследовании было установлено, что дневная и ночная гипоксия у пациентов с легочной гипертензией была такой же, как и у пациентов без легочной гипертензии, но легочный сосудистый ответ на гипоксию был более выраженным у первых, что, вероятно, связано с ремоделированием легочных сосудов и более выраженной дисрегуляцией альвеолярной вентиляции/перфузии. Данные о корреляции между показателями тяжести СОАС и легочной гипертензии противоречивы. Развитие стойкой дневной легочной гипертензии обычно плохо коррелирует с тяжестью самого расстройства апноэ сна как такового (индекс апноэ/гипопноэ, AHI); даже уровень ночного SaO2, который наиболее вероятно связан с легочной гипертензией, может быть различным или одинаковым при наличии или отсутствии легочной гипертензии. Остается нерешенным вопрос о том, существует ли корреляция между гуморальными факторами при СОАС и легочной гипертензией в состоянии бодрствования. Во многих исследованиях показано изменение уровня некоторых факторов, способных влиять на легочную гемодинамику. Среди вазодилататоров было показано, что у пациентов с СОАС повышены и снижены уровни мочевого натрийуретического пептида и оксида азота соответственно; после лечения СОАС оба уровня улучшаются. Однако результаты исследований по изменению уровня сильного вазоконстриктора — эндотелина I — противоречивы. Остается выяснить, могут ли эти или, возможно, другие факторы играть роль в развитии легочной гипертензии при СОАС. Другая возможная причина, которая пока не совсем ясна, заключается в том, что индивидуальная предрасположенность на генетической основе может вносить свой вклад в различное ремоделирование легочного кровообращения в ответ на гипоксию. До сих пор остается неясным, каковы прогностические признаки развития легочной гипертензии при СОАС. В группе неизбирательных пациентов с СОАС, наблюдавшихся в течение 5 лет после постановки диагноза и лечения CPAP, унивариативный анализ показал, что PAP при физической нагрузке и PAP в покое являются значимыми факторами риска смерти, так же как и длительный анамнез курения, спирометрические показатели и PaO2. Однако аналогичное исследование у пациентов с нелеченым СОАС еще не проводилось. Вскрытие 10 пациентов с сильным ожирением показало, что при жизни они могли страдать синдромом альвеолярной гиповентиляции и апноэ сна, а причиной смерти была дыхательная недостаточность в сочетании с легочным пороком сердца; эти 10 случаев также сравнивались с 10 пациентами с ожирением, которые, возможно, не страдали синдромом гиповентиляции при ожирении, и, в отличие от последних, у первых часто наблюдались тяжелые легочные кровоподтеки и внутриальвеолярные кровоизлияния, что соответствует гипоксемии, которая может быть вторичной по отношению к хронической левожелудочковой недостаточности и капиллярной пролиферации. Однако эти результаты трудно применить к общей популяции пациентов с СОАС, поскольку эти пациенты страдают ожирением, а их основное заболевание настолько тяжело, что может привести к летальному исходу. (ii) Гипертрофия и недостаточность правого сердца Помимо изменений легочных сосудов, СОАС может также влиять на морфологию и функцию правого сердца, что, к сожалению, технически трудно оценить, а точность оценки часто ограничена. Несмотря на это, в ряде исследований морфологию правого сердца у пациентов с СОАС определяли с помощью эхокардиографии, и они показали большой разброс распространенности гипертрофии правого сердца — от 0% до 71%. В исследования, в которых гипертрофия правого сердца не была обнаружена, включались только пациенты с СОАС с нормальным анализом газов крови в дневное время. В то время как в других исследованиях тяжесть нарушения дыхания во сне рассматривалась как возможная основная детерминанта гипертрофии правого сердца, в них не оценивалось ее возможное влияние на дневную функцию легких. Экспериментальные данные позволяют предположить, что гипертрофия правого сердца у пациентов с СОАС может быть обусловлена механическим воздействием длительной обструкции верхних дыхательных путей. Оценка функции правого сердца впервые была проведена у пациентов с СОАС с сопутствующей легочной патологией. Классификация правосердечной недостаточности (ППС) в основном основана на клинических критериях. На основании этих исследований можно сделать вывод, что аномальный анализ газов крови в дневное время является наиболее важным фактором, определяющим развитие правосердечной недостаточности у пациентов с СОАС. В других исследованиях оценивалась функция правого сердца у пациентов с СОАС, исключая пациентов с выраженной легочной патологией. В одном из этих исследований было установлено, что факторами риска развития ППС могут быть гиперкапния при пробуждении или AHI >40; в другом исследовании был сделан вывод, что даже в отсутствие ожирения, легочной недостаточности или недостаточности ЛЖ СОАС сам по себе может привести к ППС. Важно отметить, что в обоих этих исследованиях определение недостаточности функции правого сердца определялось исключительно на основании клинических критериев. недостаточности определялось исключительно по снижению фракции выброса правого сердца (ФВ), а не на основании клинических критериев, и поэтому степень изменений в желудочках, определяющая недостаточность правого сердца у пациента, была гораздо менее выраженной, чем в исследованиях, в которых она определялась на основании явных клинических симптомов и/или признаков недостаточности правого сердца. К сожалению, исследователи не всегда одновременно оценивали морфологию и функцию ЛПВП и RV. Noda et al. обнаружили, что гипертрофия правого сердца присутствовала только у пациентов с легочной гипертензией. В отличие от этого, Sanner et al. сообщили об отсутствии связи между легочной гипертензией и недостаточностью правого сердца, а Fletcher et al. продемонстрировали, что легочная гипертензия и недостаточность правого сердца часто встречаются у одних и тех же пациентов, но при этом RVEF лучше реагирует на лечение, чем PAP. В заключение следует отметить, что хотя многие из этих исследований имеют определенные недостатки, имеются данные, позволяющие предположить, что существуют некоторые различия в патогенезе дневного повышения PAP и аномалий RV у пациентов с СОАС. Аномалии у пациентов с СОАС имеют некоторые различия в патогенезе заболевания. Умеренные аномалии RV могут быть связаны, по крайней мере, не только с дневной легочной гипертензией, но, по-видимому, с большей вероятностью являются следствием апноэ сна и связанных с ним ночных гемодинамических нарушений. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что функция RV гораздо лучше реагирует на лечение СОАС, чем на лечение дневной ЛПГ. Возможно также, что симпатическая гиперчувствительность, характерная для пациентов с СОАС, не влияет на ЛПВП, а приводит только к нарушению функции RV. Напротив, постоянное нарушение измеримой дыхательной функции в бодрствующем состоянии, по-видимому, необходимо для развития наиболее тяжелых аномалий RV, которые ассоциируются с повышенным давлением легочного кровообращения. (iii) Роль длительного лечения СОАС на легочную гемодинамику Умеренное снижение PAP наблюдалось в отдельных случаях у пациентов с СОАС, получавших длительное лечение. Однако в исследованиях больших выборок больных СОАС ни трахеотомия, ни CPAP-терапия не выявили значительного снижения PAP ни в покое, ни при физической нагрузке; напротив, как у детей, так и у взрослых после длительного лечения наблюдалось значительное увеличение RVEF, причем некоторые исследования подтвердили, что это улучшение происходит только у пациентов, имевших очень низкие показатели до лечения. Длительная CPAP-терапия способна не только устранить апноэ, но и улучшить дневной анализ газов крови, однако играет ли это роль в улучшении гемодинамики у пациентов с СОАС, пока неясно. IV.ЗАКЛЮЧЕНИЕ Появившиеся статьи по легочной гемодинамике при СОАС представляют собой очень важную отправную точку в данной области. Исследования циклических изменений PAP и Pwp при обструктивном апноэ, влияния гипоксии на изменения PAP во время сна, возможного прогрессирующего повышения PAP во время сна и возможной роли всех этих факторов в формировании пульмоногенной болезни сердца, лишь частично обратимой при лечении СОАС, необходимо продолжать до настоящего времени. В более современных исследованиях частично преуменьшен прежний акцент на острых изменениях легочной гемодинамики при обструктивном апноэ и признано, что изменения трансмурального ЛПВП при этом происходят очень медленно. Также признано, что легкие гипоксические события, связанные с очень преходящими и иногда незначительными изменениями ЛПВП, отличаются от тяжелых гипоксических событий, которые приводят к значительному и иногда прогрессирующему повышению ЛПВП. Однако это не означает, что уровень PAP во время сна определяется уровнем SaO2: концентрация циркулирующих веществ, влияющих на тонус легочных сосудов, таких как мочевой натрийуретический пептид, оксид азота или эпинефрин, а также некоторые возможные генетические факторы могут по-разному влиять на гипоксическую реакцию человека, и поэтому даже при одинаковой артериальной гипоксемии, вызванной апноэ, PAP может достигать разных уровней. Как и PAP, сердечный выброс у пациентов с СОАС непрерывно изменяется в течение цикла обструктивного апноэ, но его изменения в течение каждого цикла носят преходящий и непостоянный характер. В отличие от сердечного выброса при обычном дыхании, менее ясны возможные изменения среднего сердечного выброса при повторном обструктивном апноэ и связь между повторяющейся механической нагрузкой на правый и левый желудочки при обструктивном апноэ и долгосрочным ухудшением сердечной функции. Распространенность персистирующей легочной гипертензии у пациентов с СОАС, обращающихся в центр сна, оценивается примерно в 20%. Однако существуют разногласия по поводу того, является ли легочная гипертензия просто следствием легочной дисфункции, левожелудочковой недостаточности и/или патологического ожирения, которые могут быть связаны с СОАС, или же рецидивирующее апноэ само по себе способствует развитию легочной гипертензии. Исследования, основанные на корреляции между тяжестью нарушения дыхания во сне и уровнем ЛПВП в состоянии бодрствования, не могут помочь в решении этого вопроса. Как уже говорилось выше, разные пациенты могут по-разному реагировать на гипоксию во время апноэ, поэтому корреляция между уровнем PAP в дневное время и нарушениями апноэ сна не может быть представлена AHI или ночной гипоксией, а скорее изменениями PAP во время ночного апноэ. Помимо связи с AHI и SaO2, взаимосвязь между PAP во сне и в ответ на апноэ может более четко отражать влияние нарушения дыхания во сне на PAP во время бодрствования, однако это трудно подтвердить на больших выборках. Будущие технологические достижения сделают эти исследования более практичными с клинической точки зрения. Изменения RV при СОАС были изучены значительно позже, чем при ЛПВП. Гипертрофия РВ изучалась лишь в нескольких исследованиях с применением ультразвукового исследования сердца и практически без гистологической оценки. Небольшое количество исследований, посвященных этому вопросу, разнообразие полученных результатов, отбор пациентов и различный дизайн некоторых исследований не позволяют сделать выводы о частоте встречаемости гипертрофии RV и ее важнейшем факторе риска при СОАС. Исследования функции RV также немногочисленны, но их результаты представляются более согласованными: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение RVEF может происходить даже при отсутствии легочной гипертензии и может быть устранено лечением СОАС, тогда как для явной недостаточности правого сердца (гепатомегалия, периферические отеки, высокое яремное венозное давление) необходимо сочетание как легочной дисфункции, так и легочной гипертензии. Внимание: 1. При обструктивном апноэ могут быть повышены PAP и Pwp. Повышение может варьировать от очень легкого до тяжелого и от очень кратковременного до нескольких минут. Значительное повышение PAP в течение длительного времени часто наблюдается при серии последовательных апноэ со значительной гипоксией. 3, Сердечный выброс может изменяться во время апноэ, но из-за его преходящего характера не имеет значения, увеличивается он или уменьшается. 4, Тяжелые нарушения легочной гемодинамики встречаются только у пациентов с сопутствующими заболеваниями легких или сильным ожирением. 5, Умеренное нарушение легочной гемодинамики наблюдается у пациентов с СОАС, у которых показатели газового анализа крови близки к норме или имеют незначительные отклонения от нормы. 6, Нет доказательств того, что CPAP-терапия восстанавливает дневную легочную гипертензию до нормального уровня. 7, Длительная CPAP-терапия может привести к увеличению фракции выброса правого сердца.