Одной из основных целей Международной классификации рака легких UICC, принятой в 1986 году и пересмотренной в 1997 году, является проведение различия между потенциально резектабельным раком легкого и нерезектабельным раком легкого, при этом разделительная линия проходит между IIIA и IIIB с метастазами в контралатеральных лимфатических узлах или инвазией опухоли в нерезектабельные структуры органов. С развитием современного мультидисциплинарного лечения рака легких, включающего хирургию, радиотерапию и химиотерапию, остается открытым вопрос о том, какое лечение более целесообразно при потенциально резектабельном IIIA (N2) NSCLC, поскольку 5-летняя выживаемость при использовании только хирургического вмешательства или хирургии плюс радиотерапии составляет менее 5%.
Это привело к изучению многопрофильных вариантов комбинированного лечения НСКЛ IIIA(N2), который является системным поражением и может иметь системные микрометастазы на момент первоначального лечения. Исходя из этого понимания, добавление химиотерапии наряду с местным хирургическим лечением или радиотерапией является направлением исследований. Однако вопрос о том, как и когда вводить препарат, а также о количестве вводимого препарата, еще предстоит изучить.
1. разработка предоперационной индукционной терапии
До 1980 года стандартное лечение немелкоклеточного рака легкого стадии IIIA(N2) состояло из трех аспектов: только хирургическое лечение, только лучевая терапия или комбинированная лучевая терапия и хирургическое лечение. С постепенным признанием рака легких как системного заболевания, несколько клинических испытаний III фазы, сравнивающих радиотерапию только с комбинированной радиотерапией при НСКЛК, показали преимущества комбинированной радиотерапии.
Мета-анализ 2589 пациентов из 14 групп испытаний, опубликованный Притчардом в 1996 году, показал 12% снижение 1-летней смертности и 17% снижение 3-летней смертности при использовании комбинированной радиотерапии по сравнению с только радиотерапией. Еще одним влиятельным исследованием стало исследование Cancer and Leukemia Group B (CALGB)8433, опубликованное в 1990 году в New England Journal of Medicine, где 155 пациентов были разделены на группу только радиотерапии (60 Гр) и группу комбинации радиотерапии и химиотерапии (60 Гр радиотерапии с последующей химиотерапией цисплатином и винкристином), показавшее статистически значимое увеличение эффективности комбинированной радиотерапии по сравнению с только радиотерапией (56% против 43%) и статистически значимое увеличение медианы выживаемости и 5-летней выживаемости. Показатели выживаемости также были значительно выше (13,7 месяцев против 9,6 месяцев, 17% против 6%).
Этот обнадеживающий результат вызвал повышенный интерес к изучению вопроса о добавлении химиотерапии при регионарно-прогрессирующем НСКЛК. Одновременно с этим увеличилось количество исследований, посвященных предоперационной химиотерапии при НСКЛК в сочетании с индукционной терапией или без нее с радиотерапией.
Хотя выводы этих испытаний трудно согласовать между собой из-за различий в количестве используемых препаратов и способах их введения, они подтверждают несколько важных концепций.
Во-первых, клинически эффективная предоперационная индукционная терапия увеличивает частоту хирургической резекции и, что более важно, частоту полной резекции.
Во-вторых, патологически полная резекция способствует выживаемости пациентов.
В-третьих, полное иссечение средостенных лимфатических узлов значительно улучшает выживаемость в таких случаях. В-четвертых, предоперационная химиотерапия уменьшает количество послеоперационных местных рецидивов или отдаленных метастазов.
Национальный институт рака впервые опубликовал результаты одного из своих испытаний фазы 3 в 1992 году [13]. 27 случаев патологически подтвержденного IIIA(N2) NSCLC были проспективно разделены на две группы, в одной из которых проводилось предоперационное лечение. химиотерапия → операция → послеоперационная химиотерапия, а другая группа — операция → послеоперационная лучевая терапия.
Эффективность предоперационной химиотерапии составила 62%, а частота полной хирургической резекции — 85% в обеих группах. Результаты последующего наблюдения показали значительное преимущество в выживаемости без опухоли и общей выживаемости в группе предоперационной химиотерапии по сравнению с группой только хирургического лечения (13 месяцев против 6 месяцев и 29 месяцев против 16 месяцев), но не были статистически значимыми из-за небольшого количества случаев и короткого периода наблюдения.
В 1994 году две исследовательские группы опубликовали результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследования, первой из которых была испанская группа из Барселоны с 60 пациентами, рандомизированными на группы предоперационной химиотерапии → операции → послеоперационной медиастинальной радиотерапии и операции → послеоперационной медиастинальной радиотерапии [14]. В группе предоперационной химиотерапии эффективность химиотерапии составила 60%, медиана периода без опухоли — 20 месяцев против 5 месяцев, а общая выживаемость — 26 месяцев против 8 месяцев по сравнению с группой, где проводилась только операция.
Это исследование обновило свои результаты в 1999 году, но, как и прежде, показало преимущество в выживаемости группы химиотерапии: 3-х и 5-летняя выживаемость составила 20% и 17% соответственно, по сравнению с 3-х летней выживаемостью 5% и отсутствием 5-летних выживших в группе, где проводилась только операция.
Второе исследование, проведенное в онкологическом центре MD Anderson в 1999 году, было похоже на предыдущее исследование в том, что 60 пациентов были рандомизированы на две группы: химиотерапия с последующей операцией и только операция, причем 50% пациентов в обеих группах получали послеоперационную радиотерапию. Прогнозируемый исход для группы химиотерапии составил медиану выживаемости 64 месяца для группы химиотерапии и 11 месяцев для группы только хирургического вмешательства.
В обновленной версии 1998 года медиана выживаемости составила 21 месяц против 14 месяцев в группе химиотерапии и 19% против 15% в группе только хирургического лечения через 3 и 5 лет соответственно. Однако было также высказано мнение, что оба исследования имели некоторые недостатки, особенно исследование в Барселоне: количество введенных случаев было слишком мало, продолжительность была короткой, выживаемость только при хирургическом вмешательстве была слишком низкой, а биология двух групп была несбалансированной.
Два других эксперимента, проведенных 10 лет спустя, опровергли этот вывод. Одно из них — исследование французской группы, в котором 345 случаев НСКЛ 1A-3A были разделены на группу предоперационной химиотерапии и группу только хирургического лечения, при этом все пациенты с Т3 и N2 получали радиотерапию. Результаты исследования показали лучшую общую выживаемость в группе предоперационной химиотерапии по сравнению с группой только хирургического лечения (37 месяцев против 26 месяцев).
Однако дальнейший анализ подгрупп показал, что предоперационная химиотерапия была эффективна только в случаях I и II стадии, но не в случаях III стадии. Второе исследование — JCOG9209 в Японии.[18] Шестьдесят четыре пациента были разделены на две группы: предоперационная химиотерапия и только операция, и результаты показали отсутствие разницы в выживаемости между двумя группами. Из-за отсутствия статистической разницы и более низкой выживаемости это исследование давно закрыто.
2. риск хирургического вмешательства после химиотерапии
В 1993 году онкологический центр Fox Chase в Филадельфии сообщил, что из 13 пациентов, оперированных после предоперационной индукционной химиотерапии и высокодозной лучевой терапии, 6 пациентов перенесли лобэктомию и 1 ОРДС, но смертей не было. В отличие от этого, ОРДС возник у 5 из 7 пациентов, перенесших тотальную резекцию легких, включая 2 смерти и 1 смерть из-за бронхоплевральной фистулы, при этом общая смертность составила 43%. Несколько других групп сообщили о более высокой частоте ОРДС и бронхоплевральной фистулы у пациентов, перенесших тотальную пневмонэктомию после предоперационной химиотерапии.
Последние отчеты показали заметное улучшение результатов благодаря признанию потенциальных рисков предоперационной индукционной химиотерапии, особенно при тотальной пневмонэктомии, и принятию ряда профилактических мер. Примеры включают ограничение давления в дыхательных путях и контроль воздушного потока в обоих легких во время анестезии, а также хирургическую инкапсуляцию культей бронхов с помощью аутологичных мышечных лоскутов.
3. место хирургии в лечении IIIA(N2) NSCLC
Результаты исследований, проведенных за последние 20 лет, показали, что при полностью резектабельном IIIA(N2) NSCLC предоперационная индукционная химиотерапия может значительно увеличить выживаемость пациентов. Специальный анализ, проведенный в Институте рака Дана Фарбер[24], показал, что у пациентов с уменьшением стадии N0 медиана выживаемости после операции составила 20 месяцев, а 5-летняя выживаемость — 36%.
Это было значительно лучше, чем у пациентов с N1 или N2 (медиана выживаемости составила 16 месяцев, а 5-летняя выживаемость — 9%). Интересно, что не было никакой разницы в выживаемости между пациентами, которые оставались N1 или N2 после предоперационной индукционной химиотерапии. В другом отчете из Швеции [25] были получены аналогичные результаты, где двумя важными факторами, влияющими на послеоперационную выживаемость, были полная хирургическая резекция, включая иссечение лимфатических узлов, и постепенное снижение уровня после химиотерапии.
В отчете швейцарской группы также сделан вывод о повышении выживаемости у пациентов, которым был снижен рейтинг с N2 до N1. Эти исследования, как и другие, ориентируют торакальных хирургов и онкологов при проведении операций для отбора тех случаев, в которых после индукционной терапии проводится ступенчатая терапия.
Это приводит к другому вопросу, который возникает: увеличивает ли операция выживаемость в тех случаях, которые отвечают после индукционной терапии. Это объясняется тем, что после индукции возрастают хирургические трудности для пациентов. Соответственно увеличивается смертность и частота хирургических осложнений. Ответы на эти вопросы были получены в североамериканском исследовании INT0139, в которое было включено 396 случаев IIIA(N2) NSCLC. Пациенты были разделены на хирургическую и нехирургическую группы, и все пациенты получили два курса индукционной химиотерапии (цисплатин + гликозиды педиалита) и 45 Гр сопутствующей радиотерапии.
Всем пациентам была проведена повторная оценка после химиотерапии для оценки ответа на лечение. После двух циклов химиотерапии, если не было прогрессирования заболевания, пациентам проводилось хирургическое лечение. В другой нехирургической группе было проведено еще два курса химиотерапии с последующей радиотерапией до общего объема 61 Гр. 46% хирургических пациентов достигли очищения средостенных лимфатических узлов и имели 3-летнюю выживаемость 53%. Выживаемость без опухоли была лучше в группе хирургического лечения, чем в группе радиотерапии (медиана выживаемости 13 месяцев против 10 месяцев, 5-летняя выживаемость 22% против 11%). Хотя общая выживаемость была лучше в хирургической группе, чем в группе радиотерапии, анализ кривых выживаемости показал, что разница в выживаемости между двумя группами начиналась во второй половине кривой. Этот результат объясняется более высоким уровнем хирургической смертности, который составил 7,9%.
Дальнейший анализ показал, что большинство этих смертей пришлось на пациентов, которым после индукционной химиотерапии была проведена тотальная пневмонэктомия (14/16). Поэтому, когда случаи в хирургической группе были разделены на группы лобэктомии и тотальной пневмонэктомии отдельно по сравнению с нехирургической группой, было установлено, что хирургическая группа лобэктомии имела лучшую выживаемость по сравнению с нехирургической группой. Напротив, в группе тотальной пневмонэктомии исход был неблагоприятным. Эти данные свидетельствуют о том, что лобэктомия после индукционной химиотерапии является целесообразной для лечения IIIA(N2) NSCLC, в то время как окончательная радиотерапия рекомендуется для тех пациентов, которым требуется тотальная пневмонэктомия.
4. Оптимальная схема индукционной терапии при IIIA(N2) NSCLC
Хотя в три испытания III фазы предоперационной индукционной химиотерапии по сравнению с только хирургическим вмешательством при раке легкого было включено всего 147 пациентов, явное клиническое преимущество предоперационной химиотерапии привело к изменению представлений о лечении IIIA(N2) NSCLC, и предоперационная индукционная химиотерапия или радиотерапия теперь являются стандартом лечения IIIA(N2) NSCLC.
В апреле 2005 года Группа лучевой терапии и онкологии (RTOG) и Юго-западная онкологическая группа (SWOG) начали текущее клиническое исследование (RTOG 0412 / SWOG S0332).
Цель данного исследования — изучить использование радиотерапии в качестве предоперационной индукционной терапии при IIIA(N2) NSCLC у 547 пациентов, разделенных на две экспериментальные группы, в одной из которых проводилась предоперационная индукционная химиотерапия цисплатином + доксорубицин, а в другой — тот же режим химиотерапии + радиотерапия в 50 Гр. Все пациенты, у которых нет прогрессирования, получают хирургическое лечение и продолжают химиотерапию после операции. Есть надежда, что это исследование раскроет тайну роли предоперационной индукционной радиотерапии.