С широким применением антибиотиков в клинической практике рациональное использование антибиотиков становится все более актуальным вопросом. Ниже приведены классификационные характеристики и применение антибиотиков в респираторной медицине.
I. Классификация и характеристики антибиотиков
К распространенным клиническим антибиотикам относятся β-лактамы, аминогликозиды, макролиды, линкомицин, пептиды, хинолоны, сульфаниламиды, противотуберкулезные препараты, противогрибковые препараты и другие антибиотики.
1. β-лактамы являются репродуктивными бактерицидами. Они характеризуются высокой концентрацией в крови, широким антибактериальным спектром и низкой токсичностью. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, новые β-лактамы и комбинированные препараты, состоящие из β-лактамов и ингибиторов β-лактамаз.
(1) Пенициллины включают кислотонеустойчивые пенициллины (пенициллин G, прокаин пенициллин G, таблетки пенициллина V калия), кислотоустойчивые пенициллины (бензатин пенициллин, клотримазол пенициллин, диклоксациллин и флуклоксациллин), неантипсевдомонадные препараты широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин), антипсевдомонадные препараты широкого спектра действия (карбенициллин, фуразациллин, тикарциллин, пиперациллин, алоксациллин, мелоксициллин) и анти-G-бактериальные препараты. (карбенициллин, фуразациллин, тикарциллин, пиперациллин, алоксациллин, мелоксициллин) и анти-G-бактерии (метициллин, тимоциллин).
Пенициллин G в основном используется в клинической практике при пневмококковых, гемолитических стрептококковых и анаэробных инфекциях, к которым в основном устойчивы Staphylococcus aureus и H. influenzae. Прокаин пенициллин G имеет более длительный период полураспада, чем пенициллин. Таблетки пенициллина V с калием устойчивы к кислотам, могут приниматься перорально и просты в применении.
② Диклоксациллин обладает самой сильной антибактериальной активностью против кислотопродуцирующего пенициллин G-резистентного золотистого стафилококка, хуже, чем пенициллин G против других G+ кокков, и неэффективен против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA).
Антибактериальный спектр амоксициллина аналогичен ампициллину. Пневмококки, гемолитические стрептококки, энтерококки и H. influenzae чувствительны к этому препарату, а антибактериальный эффект лучше, чем у ампициллина, но он неэффективен против Pseudomonas.
Антибактериальный эффект антипсевдомонадного препарата широкого спектра действия аналогичен пенициллину G. Он оказывает сильное антибактериальное действие на G-бактерии (такие как Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, S. influenzae и т.д.) и Pseudomonas, особенно пиперациллин, алоксациллин и мелоксициллин, которые обладают более сильной антибактериальной активностью.
(5) Класс Anti-G-bacillus используется только для anti-G-bacillus, но не для G+cocci и Pseudomonas.
(2) Цефалоспорины — это антибактериальные препараты широкого спектра действия, подразделяющиеся на четыре поколения. Первое и второе поколение неэффективны против Pseudomonas aeruginosa, в то время как некоторые препараты третьего и четвертого поколения эффективны против Pseudomonas aeruginosa, и эти препараты неэффективны против Mycoplasma и Legionella.
① К цефалоспоринам первого поколения относятся цефотиофен, цефадроксил, цефазолин и цефрадин. Антибактериальная активность в отношении кислотопродуцирующих Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticus и других G+ кокков сильнее, чем у второго и третьего поколений, но эффект на G- бациллы намного меньше, чем у второго и третьего поколений, и только некоторые энтеробактерии оказывают эффект. Плохо устойчив к β-лактамазе и токсичен для почек. Он неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis и Bacillus immobilis. Среди них чаще всего используются цефазолин и цефрадин.
② Цефалоспорины второго поколения включают цефуроксим, цефаклор, цефамандол, цефотиам, цефметазол, цефокситин и др. Антибактериальная активность против G+ кокков, включая кислотопродуцирующий золотистый стафилококк, аналогична или немного слабее, чем у первого поколения, и сильнее, чем у первого поколения, против G- бацилл, но не такая сильная, как у третьего поколения. Устойчив к β-лактамазам, за исключением цефамандола.
③ Цефалоспорины третьего поколения включают цефтазидим, цефтазидим, цефотаксим, цефоперазон, цефдизим, цефметим, цефиксим и др. Они обладают некоторой активностью в отношении кислотопродуцирующих Staphylococcus aureus, но слабее, чем препараты первого и второго поколений. Они обладают сильной антибактериальной активностью в отношении G-организмов, включая Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa, из которых цефтазидим имеет более широкий антибактериальный спектр и наиболее сильный эффект в отношении Pseudomonas aeruginosa, за ним следует цефоперазон. Цефдизим неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Bacillus immobilis и энтерококкоподобных бактерий. За исключением цефоперазона, они устойчивы к β-лактамазам, и нефротоксичность встречается редко.
④ К цефалоспоринам четвертого поколения относятся цефпиром, цефепим и цефазолин. Антимикробный эффект наступает быстро, а антибактериальная активность сильнее, чем у третьего поколения, со значительной активностью против G+ кокков, включая кислотопродуцирующий Staphylococcus aureus. Аналогично третьему поколению против G-бацилл, включая Pseudomonas aeruginosa. Активность против резистентных штаммов превышает активность третьего поколения. Цефпиром превосходит цефтазидим в отношении G-родов, включая Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и Bacillus cereus. Цефепим значительно более эффективен против G+ кокков и чувствителен ко всем бактериям, кроме Flavobacterium и анаэробных бактерий. Он более устойчив к β-лактамазе.
(3) Новые β-лактамы включают карбапенемы (имипенем, панипенем, меропенем) и моноциклические β-лактамы (аминотрансомид, карумонам). ТЕНА (имипенем/циластатин) обладает чрезвычайно широким антибактериальным спектром, с сильной антибактериальной активностью против G-, G+ и анаэробных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis и Bacteroides fragilis, устойчивых к другим антибиотикам, и превосходит активность цефалоспоринов третьего поколения против большинства устойчивых бактерий. Высокостабилен по отношению к различным β-лактамазам. Аминотранзим обладает хорошей антибактериальной активностью против большинства G-бактерий, включая Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa, но неэффективен против G+ кокков и анаэробных бактерий, и устойчив к β-лактамазам.
(4) Ингибиторы β-лактамазы и β-лактамазы, состоящие из композитного препарата ингибиторов β-лактамазы, могут быть получены с бактериями β-лактамазы линии самоубийства связывания, тем самым защищая β-лактамазы от гидролиза β-лактамазы, продолжают играть антибактериальный эффект. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам широко используются в клинической практике в качестве ингибиторов β-лактамаз. Они применяются в комбинации с β-лактамами для усиления бактерицидного действия на резистентные штаммы и расширения антибактериального спектра. (цефоперазон плюс сульбактам) и тазоциллин (пиперациллин плюс тазобактам).
2, такие аминогликозиды являются стационарными бактерицидами. Обычно используются амикацин, тобрамицин, гентамицин, нетилмицин, цизомицин и стрептомицин. В основном они обладают анти-G-бактериальным действием, включая Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Serratia marcescens и Bacteroides immobilis. Наиболее сильное действие оказывает амикацин. Он также обладает определенной активностью против G+ кокков, но не такой высокой, как цефалоспорины первого и второго поколения. Антимикробная активность против стафилококков наиболее сильна у нетилмицина, а против микобактерий туберкулеза — у стрептомицина. Он не эффективен против анаэробных бактерий. Такие препараты оказывают токсическое действие на слуховой нерв и почки, применение их имеет определенные ограничения.
3, макролиды являются быстродействующими антибактериальными средствами узкого спектра действия, антибактериальный спектр и пенициллин G аналогичны, в основном для аэробных G + кокков, G — бацилл и анаэробных кокков. Legionella, Mycoplasma, Chlamydia и некоторые H. influenzae чувствительны к этому классу препаратов. Они не эффективны против Pseudomonas aeruginosa и большинства Enterobacteriaceae. Новые макролиды, включая рокситромицин, кларитромицин и азитромицин, не значительно расширили свой антибактериальный спектр по сравнению с эритромицином, но улучшение фармакокинетики и снижение побочных эффектов являются заметными достижениями. Азитромицин хуже эритромицина в отношении G+ кокков и сильнее эритромицина в отношении G- бацилл, особенно в отношении распространенных возбудителей социально приобретенной пневмонии (CAP), Mycobacterium influenzae, Mycoplasma, Chlamydia и Legionella, и может быть препаратом первого выбора для лечения CAP.
4. Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Доксициклин и миноциклин имеют тот же антибактериальный спектр, что и тетрациклин, но антибактериальный эффект в 5 раз сильнее, чем у тетрациклина, а последний обладает более сильным действием и эффективен против большинства MRSA.
5, класс линкомицинов, включающий линкомицин, хлор-линкомицин, антибактериальный спектр более узкий, антибактериальный эффект аналогичен эритромицину, антибактериальная активность хлор-линкомицина в 4-8 раз сильнее, чем у линкомицина, в основном используется для лечения золотистого стафилококка и анаэробных бактериальных инфекций.
6, полипептиды, включая полимиксин В, полимиксин Е, ванкомицин, десметил ванкомицин и вал-мицин. Полимиксин В и Е, нефротоксичны, малоэффективны, используются только при серьезных лекарственно-устойчивых инфекциях G-бактерий. Ванкомицин и десметилванкомицин являются бактерицидами репродуктивной фазы, обладающими высокой антибактериальной активностью против G+ кокков, включая мультирезистентные Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus pneumoniae и Streptococcus faecalis, и в основном устойчивых к G-родам. Антибактериальный спектр и антибактериальное действие сквамицина и ванкомицина сходны, но несколько хуже в отношении Staphylococcus epidermidis, энтерококки и Clostridium difficile сильнее ванкомицина.
7. Квинолоны включают норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, флурофлоксацин, илофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, грейфлоксацин, люфлоксацин, клиндамицин, барофлоксацин, тровафлоксацин и так далее. По сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином, новые хинолоны обладают повышенной антибактериальной активностью против G+ кокков при сохранении хорошей антибактериальной активности против G-бактерий, причем клиндамицин и тревафлоксацин являются самыми сильными; антибактериальная активность против G+ анаэробов также была повышена, причем тревафлоксацин более чем в 10 раз превосходит метронидазол. Антибактериальная активность хинолонов против G+ анаэробов считается самой сильной в настоящее время; антибактериальная активность против других распространенных респираторных патогенов также была улучшена в разной степени, например, антибактериальная активность спарфлоксацина против Mycobacterium tuberculosis в 4-8 раз сильнее, чем у ципрофлоксацина, и он обладает значительной активностью против других ветвящихся бактерий, Legionella, Mycoplasma, Chlamydia и MRSA. В клинической практике его применяют при нозокомиальных инфекциях, особенно при инфекциях, вызванных G-бактериями и MRSA, которые устойчивы к другим антибиотикам. В последние годы растет уровень бактериальной резистентности, особенно у Enterobacteriaceae, MRSA и Pseudomonas aeruginosa. Этот класс препаратов может вызывать перекрестную устойчивость между видами бактерий и устойчивость к другим антибиотикам, таким как β-лактамы. Поэтому следует с осторожностью подходить к выбору показаний для их применения. Новая классификация хинолонов заключается в объединении первоначальных первого и второго поколений в виде первого поколения, представляющего такие препараты, как налидиксовая кислота и пиразиновая кислота, с антибактериальным спектром G-бактерий, применяемые при инфекциях мочевыводящих путей и кишечника; фторхинолоны, разработанные ранее, собирательно называются вторым поколением, представляющим такие препараты, как офлоксацин и ципрофлоксацин, с антибактериальным спектром G-бактерий, применяемые при различных системных инфекциях; третье поколение основано на втором поколении с увеличенной Третье поколение основано на втором поколении и обладает дополнительной анти-G+кокковой активностью, представительными препаратами являются спарфлоксацин и пастуфлоксацин, антибактериальный спектр включает G-бактерии и G+кокки, используется при различных системных инфекциях; четвертое поколение основано на третьем поколении и обладает дополнительной антиаэробной активностью, представительными препаратами являются тревафлоксацин и моксифлоксацин, антибактериальный спектр включает G-бактерии, G+кокки и анаэробные бактерии, используется при различных системных инфекциях. По сравнению со вторым поколением, третье и четвертое поколения в основном повышают антибактериальную активность против G+кокков, анаэробных бактерий, микоплазм, микобактерий туберкулеза и легионелл, и могут использоваться в качестве первой линии лечения CAP.
8. Из сульфаниламидов обычно используется котримоксазол, который в основном применяется при бактериальных инфекциях легкой и средней степени тяжести и хламидийных инфекциях, а также является препаратом выбора при Pneumocystis carinii.
9. Обычно используются такие противотуберкулезные препараты, как изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Изониазид является препаратом выбора против туберкулеза и представляет собой универсальный бактерицидный агент для внутриклеточных и внеклеточных туберкулезных бактерий, который более эффективен против размножающихся бактерий и менее эффективен против покоящихся бактерий. Рифампицин обладает сильной антибактериальной активностью против M. tuberculosis, действуя внутри- и внеклеточно в репродуктивной и стационарной фазах, и является универсальным бактерицидным агентом. Пиразинамид является мощным бактерицидным агентом во внутриклеточной и кислой среде, а этамбутол бактериостатичен в отношении бактерий репродуктивной фазы. Изониазид, рифампицин и пиразинамид являются самыми основными препаратами в составе начальной схемы химиотерапии короткого курса, а этамбутол (или стрептомицин) может участвовать в составе схемы химиотерапии короткого курса. Комбинация этих препаратов может повысить эффективность и задержать развитие лекарственной устойчивости.
10. Противогрибковые препараты включают амфотерицин В, флуконазол, итраконазол и 5-фторцитозин. Амфотерицин В — сильнейший противогрибковый препарат широкого спектра действия, несмотря на токсичные побочные эффекты, он по-прежнему является одним из препаратов выбора при глубоких грибковых инфекциях и обладает сильной антибактериальной активностью против Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides, Candida и Aspergillus. Флуконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, высокоэффективный против большинства видов Candida, Cryptococcus flexneri и Sporotrichum, но не против Aspergillus. Итраконазол хорошо всасывается перорально, имеет широкий антибактериальный спектр, обладает очевидной активностью против Aspergillus и имеет мало токсичных побочных эффектов. 5-фторцитозин имеет узкий антибактериальный спектр, обладает сильной антибактериальной активностью против новых Cryptococcus и Candida albicans, и имеет определенный эффект на некоторые Aspergillus, и может использоваться в комбинации с амфотерицином B или флуконазолом для повышения эффективности и предотвращения лекарственной устойчивости.
11, другие антибактериальные препараты, такие как фосфомицин, антибактериальный спектр, но антибактериальный эффект не сильный, низкая токсичность. Метронидазол и тинидазол оказывают сильное бактерицидное действие на различные специфические анаэробные бактерии, и их эффективность значительно выше, чем у линкомицина, но они не эффективны против аэробных бактерий или партеногенных анаэробных бактерий, и могут использоваться в сочетании с другими антибиотиками для лечения смешанных инфекций.
Во-вторых, рациональное применение антибиотиков
1, принципы и методы применения Эмпирический выбор лекарственных средств должен быть сделан сначала исследование мазка мокроты, может примерно определить возбудителя инфекции является G + кокки или G — бациллы, так что выбор антибиотиков может быть относительно целевым.
При социально приобретенных инфекциях возбудителями в основном являются пневмококки, гемолитические стрептококки, золотистый стафилококк, легионелла, анаэробные бактерии и вирусы, микоплазма и хламидии, и часто используются эритромицины, тетрациклины, пенициллин G, ампициллин, котримоксазол, линкомицин и цефалоспорины первого поколения.
При внутрибольничных инфекциях, у пожилых людей, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и у пациентов с иммуносупрессией преобладают G-бактерии (например, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus immobilis) и G+ кокки (Staphylococcus aureus и анаэробные бактерии), а также грибы, туберкулезные и нетуберкулезные ветвящиеся бациллы и, редко, цитомегаловирус и Pneumocystis carinii. Обычно используются кислотоустойчивые пенициллины, пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины первого-третьего поколения, имипенем, аминотранс, аминогликозиды, хинолоны, ванкомицин, а также антианаэробные и противогрибковые препараты. Патогенетические исследования должны активно проводиться наряду с эмпирическим лечением. После трех дней антибактериального лечения, если клинические проявления пневмонии улучшаются, что свидетельствует о правильном выборе схемы лечения, продолжайте придерживаться первоначальной схемы. Если клинические проявления не улучшаются или состояние ухудшается, следует сменить противоинфекционный препарат. Выберите препарат с высокой чувствительностью, узким антибактериальным спектром, низкой стоимостью и низкой токсичностью в соответствии с результатами теста на чувствительность к препарату. Если нет результатов чувствительности к препаратам, которыми можно руководствоваться, используйте препараты, способные контролировать распространенные G-бактерии, Pseudomonas aeruginosa и G+ кокки, и добавьте антианаэробные препараты для тех, у кого в анамнезе аспирация или инфекции брюшной полости или малого таза. Старайтесь использовать β-лактамы с менее токсичными побочными эффектами, с адекватными дозами и правильными методами введения.
2, комбинация препаратов и разумное дозирование общей бактериальной инфекции с антибиотиком может контролировать, нет необходимости сочетать препараты, но для патогенных бактерий неизвестных серьезных инфекций или пациентов с основным заболеванием осложнений сердечно-легочной недостаточности, иммунной функции, или смешанных инфекций, следует принимать комбинацию препаратов, может играть синергетический эффект, повысить эффективность, уменьшить производство бактериальной устойчивости.
Рациональная комбинация препаратов должна включать бактерициды репродуктивной фазы плюс бактерициды стационарной фазы, такие как β-лактамы плюс аминогликозиды, которые могут играть синергическую роль; бактерициды стационарной фазы плюс ускоренные ингибирующие агенты, такие как аминогликозиды плюс макролиды, имеют кумулятивный синергический эффект; пенициллины плюс цефалоспорины могут постоянно ингибировать синтез клеточных стенок бактерий, что приводит к синергическому эффекту; быстродействующие ингибирующие агенты и бактерициды репродуктивной фазы, такие как макролиды Не следует использовать комбинацию быстродействующих ингибиторов бактерий и бактерицидов репродуктивной фазы, таких как макролиды и β-лактамы, поскольку быстродействующие ингибиторы бактерий могут быстро подавлять синтез белка бактерий и препятствовать их переходу в репродуктивную фазу, что приводит к снижению активности бактерицидов репродуктивной фазы и вызывает антагонистические эффекты.
Комбинация тайленола и пиперациллина при лечении инфекций Pseudomonas aeruginosa может оказывать антагонистический эффект, поскольку тайленол индуцирует выработку бактериями β-лактамазы, которая инактивирует пенициллин, обладающий низкой ферментной устойчивостью. Последействие антибиотиков и интервал дозированияПоследействие антибиотиков (ПАЭ) относится к явлению, когда после контакта высоких концентраций лекарств с бактериями, концентрация лекарств постепенно снижается по мере их метаболизма в организме, и когда концентрация ниже МИК, антибактериальные препараты все еще могут продолжать подавлять рост бактерий, что и называется ПАЭ. Карбапенемы и цефалоспорины четвертого поколения обладают умеренной ПАЭ против G-бактерий, в то время как пенициллин и цефалоспорины первого, второго и третьего поколений практически не обладают ПАЭ.
Интервал дозирования антибактериальных препаратов зависит от периода полувыведения препарата, наличия или отсутствия ПАЭ и его продолжительности, а также от того, является ли антибактериальный эффект концентрационно зависимым. Времязависимые антибиотики в основном зависят от времени МИК патогенных бактерий и не связаны с концентрацией в крови, поэтому принцип их применения должен сокращать интервал времени, чтобы концентрация в крови в течение 24 часов была по крайней мере на 60% выше, чем время МИК патогенных бактерий.
Время-зависимые антибактериальные препараты (бактерицидный эффект не зависит от концентрации, PAE отсутствует или очень короткий), представительными препаратами являются пенициллины, цефалоспорины первого, второго и третьего поколения, аминотран и т.д. Метод дозирования должен сократить интервал дозирования, предпочтительно раз в 6-8 часов, и попытаться продлить время, когда концентрация в крови превышает MIC.
Концентрационно-зависимые антибиотики (концентрационно-зависимый бактерицидный эффект, с лучшим PAE), представительными препаратами являются аминогликозиды и хинолоны, метод дозирования должен повышать концентрацию в крови и увеличивать интервал дозирования по мере необходимости.
Препараты между концентрацией и временной зависимостью ((бактерицидное действие не зависит от концентрации с некоторым PAE), представительными препаратами являются карбапенемы, цефалоспорины четвертого поколения, макролиды, линкомицин, ванкомицин и т.д., метод дозирования между двумя вышеуказанными.
В дополнение к фармаконадзору, интервал между дозировками должен также учитывать токсическое действие препарата в зависимости от уровня в крови. Аминогликозиды зависят от концентрации, но их токсичность не находится в прямой зависимости от концентрации в крови, независимо от периода полураспада. Рассчитайте суточную дозу по клиренсу креатинина и введите ее в 2 приема. Хинолоны, которые также зависят от концентрации, обычно не применяются один раз в день, за исключением препаратов с длительным периодом полувыведения, поскольку их токсичность связана с концентрацией в крови, и большинство из них назначаются один раз в 12 часов.