Гипертиреоз (гиперфункция щитовидной железы) — это тиреотоксическое состояние, обусловленное повышением синтеза и продукции тиреоидных гормонов вследствие гиперфункции самой щитовидной железы. Существует множество причин гипертиреоза, в том числе болезнь Грейвса, многоузловой зоб с гипертиреозом, автономная гиперфункциональная аденома щитовидной железы, йодный гипертиреоз, гипофизарный гипертиреоз и т.д. В последние годы большое количество клинической практики и теоретических исследований, а также информированность населения о радионуклидах привели к появлению множества новых достижений в лечении гипертиреоза 131I, включая гипертиреоз Грейвса и гипертиреоз Хашимото, рефрактерный тяжелый гипертиреоз, гипертиреоз у детей и подростков, субклинический гипертиреоз и офтальмопатию Грейвса, а также некоторых спорных моментов. В данной статье представлен их обзор. 1.1 Лечение гипертиреоза Грейвса и гипертиреоза Хашимото 131I С момента первого сообщения о применении радиоактивного 131I для лечения гипертиреоза в 1942 году прошло более 60 лет [1], и большое количество клинических практик и теоретических исследований постепенно расширили область применения 131I-терапии. США — первая страна, использовавшая 131I для лечения гипертиреоза, 131I стал предпочтительным методом лечения гипертиреоза, и в настоящее время 2/3 пациентов с гипертиреозом получают лечение 131I [2]. В Европе, хотя использование синтетического тироксина для заместительной терапии после начала гипотиреоза действительно может заменить тироксин, секретируемый щитовидной железой, и остается в основном фармакологическим [3], но при повышенном риске рецидива, увеличении объема щитовидной железы, уровне тиреоидных аутоантител при гипертиреозе в качестве первой линии лечения также используется 131l. С 1958 г. в Китае начато лечение гипертиреоза с помощью 131I в сотнях тысяч случаев, в лечении рефрактерного тяжелого гипертиреоза накоплен богатый опыт, однако в Европе и США частота проведения понов все еще значительно выше, чем в Китае и других азиатских странах. В «Китайском руководстве по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы», изданном эндокринологическим отделением Китайской медицинской ассоциации в 2008 г., показания, относительные показания и противопоказания к лечению гипертиреоза 131I представлены следующим образом [4]. Показания: (1) гипертиреоз Грейвса с зобом II степени и выше, возраст старше 25 лет; (2) неудача лечения АТД или аллергия; (3) рецидив гипертиреоза после операции; (4) гипертиреоз с заболеваниями сердца или гипертиреоз с заболеваниями сердца другой этиологии; (5) гипертиреоз и лейкопения и/или тромбоцитопения или тромбоцитопения; (6) гипертиреоз в сочетании с функциональными нарушениями печени, почек и других органов; (7) гипертиреоз у пожилых; (8) гипертиреоз и диабет; (9) гипертиреоз и диабет, и (10) гипертиреоз и диабет, и (11) гипертиреоз и диабет. (8) гипертиреоз и сахарный диабет; (9) токсический многоузловой зоб; (10) автономные функциональные узлы щитовидной железы в сочетании с гипертиреозом. Относительные показания: (1) гипертиреоз у подростков и детей, не прошедших курс лечения АТД, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания к ней; (2) инфильтративный синостоз. При легком и стабильном инфильтративном синостозе средней и тяжелой степени гипертиреоз можно лечить только 131I, а для пациентов с прогрессирующей стадией добавлять преднизон до и после лечения 131I. Противопоказания: беременность, грудное вскармливание. В 2010 г. в журнале Chinese Journal of Nuclear Medicine был опубликован консенсус экспертов ядерной медицины Китая по лечению гипертиреоза Грейвса с помощью 131I, в котором были предложены следующие показания и противопоказания к лечению гипертиреоза Грейвса с помощью 131I [5]. Показания: все пациенты с гипертиреозом Грейвса пригодны для лечения. Особенно целесообразно лечение в следующих ситуациях: низкая эффективность АТД или множественные рецидивы; большая продолжительность заболевания или пациенты среднего и пожилого возраста; аллергия на АТД или другие побочные реакции; гипертиреоз в сочетании с печеночной недостаточностью; гипертиреоз в сочетании с лейкопенией или тромбоцитопенией; гипертиреоз в сочетании с заболеваниями сердца; другие особые типы гипертиреоза. Противопоказания: беременные и кормящие пациентки. Под гипертиреозом Хашимото понимается сосуществование тиреоидита Хашимото (зобного тиреоидита Хашимото, ЗТХ) и гипертиреоза Грейвса, и лечение 131I может проводиться при повышенном уровне поглощения 131I щитовидной железой (поглощение радиоактивного йода, RAIU). Однако тиреоидит Хашимото с преходящим тиреотоксикозом не подходит для лечения 131I.Tajiri сообщил [6], что 13 случаев тиреоидита Хашимото с зобом были пролечены 131I, и средняя масса щитовидной железы составляла (125,3±57,7) г (42,9~269,4 г) до лечения 131I, а затем снизилась до (49,7±25,8) г (18,3~93,3 г), P<<0,01), и P<<0,01) после лечения. 93,3 г), P<0,001. Среднее снижение массы щитовидной железы составило 58,7±14,2%. 1.2 Лечение рефрактерного тяжелого гипертиреоза Лечение гипертиреоза 131I доказало свою эффективность, безопасность и экономичность, и его применение становится все более распространенным. Однако в клинической практике мы часто сталкиваемся с пациентами с рефрактерным тяжелым гипертиреозом, не подходящим для АТД и хирургического лечения, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с гипертиреозом, сопровождающимся явными нарушениями функции печени и/или желтухой, с гипертиреозом, сопровождающимся высоким гематокритом и т.д. Доказано, что лечение 131I является относительно безопасным и эффективным. Причины этого следующие [7-8]: (1) 131I в организме накапливается в основном в щитовидной железе, а поглощенная доза в других органах очень мала; (2) 131I-индуцированный острый тиреоидит относится к детерминированному эффекту ионизирующего излучения, и его пороговая доза составляет около 200 Гр, а поглощенная доза в щитовидной железе при использовании 131I для лечения гипертиреоза обычно не превышает 200 Гр. Гипертиреоз с выраженной гематопенией Поглощенная доза в костном мозге и периферической крови при лечении гипертиреоза 131I составляет менее 5 сГр, что не приводит к дальнейшему повреждению кроветворной системы костного мозга. Мы использовали 131I для лечения пациентов с гипертиреозом в сочетании с WBC менее 3,0 × 109/л и/или PLT менее 60,0 × 109/л или апластической анемией [9], и результаты оказались безопасными и эффективными. Zhang Zhixiang [10] в 46 случаях гипертиреоза Грейвса с нарушением функции печени обнаружил клиническое наблюдение пациентов, через 6 месяцев после лечения 131I в 42 случаях (91,3%) тиреотропный гормон был в норме или ниже нормы, в 40 случаях (87%) функция печени по сравнению с до лечения явно восстановилась, а при снижении уровня тиреотропного гормона показатели функции печени постепенно приходили в норму, что свидетельствует о том, что гипертиреоз тиреоидный. Это свидетельствует о наличии тесной взаимосвязи между падением уровня тиреоидных гормонов и степенью повреждения функции печени при гипертиреозе. Ретроспективный анализ аритмий после лечения 131I у пациентов с тиреоидными пороками сердца [11] показал, что наиболее часто встречалась фибрилляция предсердий (65,0%), а средний уровень аритмий после лечения 131I составил 74,4%, причем частота сердечных аритмий после лечения йодом 131 была выше у молодых пациентов с относительно коротким течением заболевания, чем у пожилых пациентов с более длительным течением заболевания, что может быть связано с тем, что длительное действие ТГ на сердце усугубляет нагрузку на сердце, приводя к разрушению кардиомиоцитов и потере функции сердца. Это может быть связано с тем, что длительное действие ТГ на сердце усугубляет нагрузку на него и приводит к необратимым патологическим изменениям в кардиомиоцитах. В настоящее время лечение гипертиреоза 131I достигло консенсуса как в стране, так и за рубежом, особенно при лечении гипертиреоза, сопровождающегося другими сопутствующими заболеваниями, такими как лейкопения периферической крови, гипертиреоидная болезнь сердца, нарушение функции печени и т.д. Это безопасный и эффективный метод, который достоин клинического продвижения и применения. 1.3 Лечение гипертиреоза у детей и подростков с помощью 131I Хотя 131I уже давно используется для лечения гипертиреоза у детей и подростков в США и Великобритании [2,12], среди врачей эндокринологических, педиатрических, хирургических и ядерно-медицинских отделений существуют большие различия в понимании того, следует ли использовать 131I для лечения гипертиреоза у детей и подростков. В 2007 г. в американском журнале клинической эндокринологии и метаболизма (JCEM) были опубликованы сразу две статьи с противоположными мнениями. В 2007 г. в Американском журнале клинической эндокринологии и метаболизма (JCEM) были опубликованы две статьи с противоположными мнениями: Rivkees et al [13] предположили, что радиоактивный йод является наиболее подходящим методом лечения детской болезни Грейвса, а Lee et al [14] - что операция является наиболее подходящим методом лечения детской болезни Грейвса.15 Glaser et al [15] опубликовали работу "Прогнозирование вероятности ремиссии болезни Грейвса у детей: проспективное многоцентровое исследование" в 2008 году. В работе "Вероятность ремиссии у детей с болезнью Грейвса: проспективное многоцентровое исследование" сделан вывод о том, что гипертиреоз у детей быстро реагирует на антитиреоидные препараты [с пропилтиоурацилом (ПТУ)], а ранняя ремиссия наиболее вероятна у лиц старшего возраста (14-15 лет), и что лечение антитиреоидными препаратами должно быть продолжено. Если уровень тиреоидных гормонов остается выше нормы после 3 месяцев приема антитиреоидных препаратов, а исходный уровень ТТ3 составляет >5,883 нмоль/л, ранняя ремиссия вряд ли будет достигнута, и можно рекомендовать рассмотреть другие методы лечения. Решающим для различий в приведенных выше мнениях является вопрос о безопасности применения 131I для лечения гипертиреоза у детей и подростков, который был специально изучен Read et al [16], которые, кроме развития гипотиреоза почти у всех из них, не выявили различий в фертильности и росте потомства по сравнению с общей популяцией. Ни у кого из них не развился рак щитовидной железы или лейкемия, что еще раз доказывает безопасность и эффективность применения 131I для лечения гипертиреоза у детей и подростков. Согласно отчетам США и Международной комиссии по радиологической защите [17], лечение гипертиреоза 131I у женщин детородного возраста, подростков и детей не влияет на фертильность пациентов и не увеличивает частоту генетических повреждений. Отделение эндокринологии Китайской медицинской ассоциации [4] рекомендовало 131I в качестве препарата второй линии для лечения гипертиреоза у подростков и детей, которые неэффективны на антитиреоидных препаратах, отказываются от операции или имеют противопоказания к ней, в соответствии с национальными условиями Китая. 1.4 Лечение субклинического гипертиреоза 131I Под субклиническим гипертиреозом понимается группа заболеваний, при которых уровень ТТГ в сыворотке крови ниже нижней границы нормального референсного значения, а уровни свободного Т4 (FT4) и свободного Т3 (FT3) находятся в пределах нормального референсного значения, диагноз которых основан исключительно на результатах лабораторных исследований, при этом многие пациенты протекают бессимптомно, и для которых не существует единого мнения по лечению. Несмотря на отсутствие широкомасштабных доказательных медицинских данных, исследования подтвердили, что лечение субклинического гипертиреоза приводит к улучшению состояния сердечно-сосудистой системы и повышению плотности костной ткани [18-19]. Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации (АТА) и Американской академии клинических эндокринологов (ААКЭ) [20], принципы лечения субклинического гипертиреоза заключаются в следующем. 1. экзогенный субклинический гипертиреоз: для пациентов, получающих добавки тиреоидных гормонов в связи с гипотиреозом, доза тиреоидных гормонов должна быть соответствующим образом снижена для нормализации уровня TSH. 2. эндогенный гипертиреоз: выбор лечения и метода лечения должен основываться на возрасте пациента, наличии осложнений в виде сердечно-сосудистых заболеваний или остеопороза, уровне снижения TSH и этиологии заболевания щитовидной железы. По результатам исследования McDermott [21] и других авторов, субклинический гипертиреоз вследствие болезни Грейвса является основанием для выбора низкодозированного антигипертиреоидного препарата. При субклиническом гипертиреозе, обусловленном гиперфункционирующей аденомой щитовидной железы или токсическим многоузловым зобом, рекомендуется терапия 131I. Королевский колледж врачей (RCP) (2007) [22] считает, что условия для лечения субклинического гипертиреоза 131I-терапией следующие: (1) стойкий уровень TSH <0,1 мМЕ/л, (2) сопутствующее заболевание сердца и (3) наличие основного заболевания щитовидной железы.Vaidya et al. Vaidya et al. [23] представили три фиктивных случая 279 британским эндокринологам для изучения мнения о лечении 131I при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы. Виртуальный случай 2 представлял собой 75-летнюю пациентку с субклиническим гипертиреозом, синусовым ритмом, стойким ТТГ <0,1 мМЕ/л и нормальными FT3 и FT4. 63% респондентов рекомендовали лечение 131I. Однако в литературе сообщалось, что у пациентов с гипертиреозом, получавших лечение радиоактивным йодом, частота сердечно-сосудистой смертности была значительно выше, чем в контрольной группе, и исследователи предположили, что это связано с системной воспалительной реакцией, вызванной лечением 131I [24]. В одном из исследований [25] было установлено, что у 2668 пациентов с гипертиреозом, получавших лечение радиоактивным йодом, риск смерти был выше по сравнению с пациентами, не получавшими лечения радиоактивным йодом (P<0,01), причем основными причинами смерти были эндокринно-метаболические нарушения, сердечные аритмии и сердечная недостаточность, а ишемическая болезнь сердца и энцефалопатия встречались редко. Таким образом, лечение субклинического гипертиреоза с помощью 131I требует дальнейшего изучения. 1.5 Лечение офтальмопатии Грейвса 131I По зарубежным данным, лечение гипертиреоза 131I в сочетании с выпячиванием глаз, особенно у курящих пациентов с гипертиреозом, у 15%-20% пациентов может усугубить исходную офтальмопатию Грейвса (офтальмопатию Грейвса, ОГ) или привести к новому возникновению офтальмопатии Грейвса. Курение, тяжелый гипертиреоз, повышенное содержание антител к рецепторам тиреотропина и гипотиреоз после лечения 131I являются факторами риска обострения офтальмопатии Грейвса или ее нового возникновения [26]. По данным Baltalena et al [22], такие случаи немногочисленны и могут быть предотвращены с помощью адренокортикотропного гормона, а восстановлению офтальмопатии Грейвса благоприятствует устранение гипертиреоза с помощью 131I. 131I подходит для лечения пациентов с гипертиреозом в сочетании с проптозом. Согласно рекомендациям RCP 2007 [27], у пациентов с рецидивирующим гипертиреозом с выраженной офтальмопатией после лечения АТД, которым требуется лечение гипертиреоза 131I, профилактика преднизоном может быть начата до лечения 131I. Европейская исследовательская группа по орбитальной болезни Грейвса опубликовала в 2008 г. консенсусное заявление о том, что у пациентов с гипертиреозом и активной офтальмопатией Грейвса преднизон после лечения 131I может дать тот же эффект; у пациентов с гипертиреозом, но не активной офтальмопатией Грейвса, может применяться только лечение 131I. Американский журнал Thyroid прокомментировал [28], что "консенсусное заявление" одинаково подходит для врачей и пациентов в Северной Америке. Глюкокортикоиды и другие иммуносупрессивные средства эффективны, но их клиническое применение ограничено побочными эффектами и плохой комплаентностью пациентов [29]. Также было установлено [30], что терапия радиоактивным йодом ассоциируется с кумулятивной заболеваемостью и обострением тиреоид-ассоциированной офтальмопатии (ТАО) по сравнению с антитиреоидными препаратами, причем частота заболеваемости и обострений оказалась выше, чем в результатах Bartalena через год наблюдения, что можно объяснить различным дизайном протоколов исследований и характеристиками пациентов, размером выборки, методом лечения и оценкой эффективности терапии. В заключение следует отметить, что роль 131I при офтальмопатии Грейвса остается спорной и требует дальнейшего изучения. 1.6 Осведомленность о гипотиреозе после лечения 131I Гипотиреоз является наиболее распространенной и основной побочной реакцией лечения 131I, а возможные осложнения комбинированного гипертиреоза и гипотиреоза более опасны, чем рецидивирующий гипертиреоз и длительное применение антитиреоидных препаратов. Гипотиреоз после лечения гипертиреоза 131I подразделяется на гипотиреоз раннего начала и гипотиреоз позднего начала. Частота раннего гипотиреоза варьирует в широких пределах (5%-40%), и его частота тесно связана с чувствительностью щитовидной железы пациента к облучению и дозой 131I. По имеющимся данным, частота позднего гипотиреоза в зарубежных странах выше и достигает 40-70% через 10 лет, а в Китае относительно ниже (при значительной разнице в дозе 131I, используемой в Китае и за рубежом) [31]. Причины позднего гипотиреоза в настоящее время, по мнению многих ученых, связаны с аутоиммунитетом и естественным регрессом заболевания, а также с избыточным потреблением йода под влиянием экологических факторов [32]. Специалисты в области ядерной медицины и эндокринологии сходятся во мнении, что гипотиреоз является неизбежным следствием лечения гипертиреоза 131I, и в то же время считают, что гипотиреоз после лечения гипертиреоза 131I не является серьезным негативным последствием. Это результат сочетания десятилетнего опыта лечения 131I и глубокого понимания проблемы гипотиреоза. Поскольку гипотиреоз не является уникальным явлением для гипертиреоза, леченного 131I, он в конечном итоге будет возникать с частотой 3% в год независимо от метода лечения [33], и спонтанный гипотиреоз может быть частью естественной истории гипертиреоза. Кроме того, измерение тиреотропина может быть чувствительным, точным и специфичным для диагностики гипотиреоза, который легко корректируется применением заместительной терапии левотироксином, что позволяет избежать неблагоприятных эффектов, вызванных длительным применением АТД. Поэтому гипотиреоз не должен влиять на 131I как предпочтительный метод лечения гипертиреоза, напротив, некоторые зарубежные ученые выступают за использование однократной большой дозы для удаления щитовидной железы с последующей заместительной терапией для достижения высокого процента излечения и снижения риска развития рака щитовидной железы [34]. Заместительная терапия при гипотиреозе относительно проста, эффективна и недорога с медицинской точки зрения. В рекомендациях по диагностике и лечению гипертиреоза Американской тиреоидной ассоциации и Ассоциации клинических эндокринологов от 2011 года [20] четко указано, что лечение 131I является методом, позволяющим вылечить болезнь Грейвса, и что наличие гипотиреоза после лечения является целью лечения 131I, поэтому гипертиреоз считается полностью вылеченным. Заключение Лечение гипертиреоза Грейвса с помощью 131I является безопасным и эффективным. Однако до сих пор существуют разногласия по поводу отбора пациентов, целей лечения и расчета терапевтической дозы. Унивариативный анализ пола, возраста, длительности заболевания, симптомов, признаков, лабораторных тестов, массы щитовидной железы, ее структуры, 24-часовой скорости поглощения йода и дозы 131I на грамм ткани щитовидной железы [35] позволяет предположить, что длительность заболевания, масса щитовидной железы, 24-часовая скорость поглощения йода и доза 131I на грамм ткани щитовидной железы являются основными факторами, влияющими на эффективность лечения 131I. Поэтому при разработке индивидуального плана лечения 131I необходимо одновременно учитывать множество факторов, влияющих на корректировку дозы 131I с целью улучшения показателей 1-кратного излечения 131I.