Причина возникновения БА до сих пор полностью не выяснена, а лечение в основном заключается в воздействии лекарственных препаратов на различные нейромедиаторные системы с целью повышения передовой активности центральной нервной системы, облегчения различных симптомов, появляющихся в процессе заболевания, и задержки дальнейшего развития деменции.
I. Холинергические препараты
1, Донепезил: торговое название Анлишен, является селективным неконкурентным обратимым ингибитором AchE второго поколения, относится к бензилпиперидиновым соединениям, селективным, наиболее чувствительным участком в тканях мозга является кора и гиппокампальная извилина, поэтому он может значительно уменьшить дефекты функции обучения, вызванные холинергическим дефицитом, также может увеличить весь мозговой кровоток; уменьшить нейротоксический эффект амилоида; уменьшить индуцированную свободными радикалами нейродегенерацию.
Препарат метаболизируется печенью, поэтому побочные реакции чаще возникают во время приема и реже на этапе поддержания, в основном это тошнота, рвота и диарея. Результаты краткосрочных клинических испытаний показывают, что препарат может улучшить когнитивные функции и общее функционирование без серьезных побочных эффектов.
2.Лисдексамфетамин: торговое название — Эснон, неконкурентный карбаматный ингибитор холинэстеразы и ингибитор бутирилхолинэстеразы. Он может избирательно ингибировать АХЭ в коре головного мозга и гиппокампе и оказывает меньшее влияние на кортикоцеребеллярный и стриатный пути, что позволяет избежать подавления дыхательного центра и возникновения экстрапирамидных симптомов.
Метаболизм препарата не зависит от печеночной ферментной системы цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия возникают редко, а о гепатотоксичности не сообщалось. Эснон не только улучшает клинические показатели у пациентов с легкой и умеренной БА, но и более эффективен при прогрессирующей тяжелой БА. Частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные симптомы, сонливость, утомляемость и т.д.
3.Галантамин: Это обратимый конкурентный ингибитор АХЭ второго поколения и модулятор никотиновых рецепторов, обладающий двойным действием. Его селективность высока, а ингибирующая активность AchE в нейронах в 50 раз выше, чем активность бутирилхолинэстеразы в плазме. Он может значительно улучшить когнитивные функции и поддержать способность к повседневной жизни и поведение у пациентов с БА. Пиковое время в крови после перорального приема составляет 2 ч, а T1/2 — от 5 ч до 6 ч. Пероральная доза от 30 мг до 60 мг・d-1・Tid быстро всасывается и хорошо переносится. Гепатотоксичность не наблюдалась. Основными побочными реакциями являются тошнота, тахикардия, бессонница и т.д.
4. Huperzine A (HuperzineA): торговое название Huperzine и Shuangyiping, является высокоэффективным обратимым конкурентным ингибитором AchE, который получают из растительного препарата Huperzine A, выделенного нашими учеными. Он легко проходит гематоэнцефалический барьер, значительно повышает содержание Ach в лобной, височной и гиппокампальной областях мозга, имеет длительное время действия, а по силе действия уступает только донепезилу, и многократное применение не увеличивает толерантность к AchE.
Литоспермидин А обладает многоцелевым действием, которое может уменьшить вызванную глутаматом гибель клеток нейронов; обладает очевидной защитой клеток нейронов от окислительного стресса, вызванного β?амилоидным пептидом; может противодействовать апоптотическому эффекту клеток нейронов, вызванному перекисью водорода и ингибиторами протеинкиназы С, и т.д. Он может значительно улучшить когнитивные функции, поведенческие расстройства и расстройства настроения, способность к повседневной жизни и общую функцию пациентов с БА. Обычная доза составляет 0,4 мг・d-1・Bid・Po. К распространенным побочным эффектам относятся сухость во рту, сонливость, желудочно-кишечные реакции, нечеткость зрения и т.д., которые обычно ослабевают или исчезают после снижения дозы или прекращения приема. В настоящее время этот препарат стал наиболее успешно разработанным и перспективным препаратом для лечения БА в Китае.
II. Мемантин.
Это неконкурентный антагонист с низким токсическим сродством к глутаматным рецепторам, который начал использоваться для клинического лечения БА в Европе в 2002 году и был одобрен для клинического применения FDA в ноябре 2003 года. Мемантин защищает нервные клетки от токсического воздействия избыточных возбуждающих аминокислот и эффективен не только при легкой БА, но и значительно улучшает клинические симптомы тяжелой деменции, а также значительно повышает эффективность при сочетании с ингибиторами АХЭ. Он обладает хорошей переносимостью.
III. Антиоксиданты.
Считается, что окислительные свободные радикалы вовлечены в процесс гибели клеток мозга при БА. Свободные радикалы вызывают отложение Αβ, который реагирует с нейронными мембранами и приводит к внутриклеточным окислительным процессам, приводящим к высвобождению свободных радикалов. Повреждение нейронных мембран может быть важной причиной патологических изменений при БА. Препараты, снижающие выработку свободных радикалов в мозге, и препараты, защищающие нейроны от свободных радикалов, способны замедлить процесс поражения, поэтому антиоксиданты могут играть терапевтическую роль при БА.
1.Силегилин: Это селективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы В, который может уменьшить деградацию катехоламинов в мозге, тормозить дегенерацию нейронов, уменьшать количество митохондриальных свободных радикалов и оказывать нейропротекторное действие. Длительное применение может предотвратить и задержать дегенерацию нейронов. Основным побочным эффектом является постуральная гипотензия.
2, витамин Е: антиоксидантный эффект, может уменьшить перекисное окисление липидов, улучшить толерантность клеток гиппокампа к ишемии; высокая пероральная доза может ингибировать и устранить отложение Αβ в области CA1 гиппокампа, что приводит к задержке эффекта старения.
3, мелатонин: эндогенный антиоксидантный гормон, может способствовать активности различных антиоксидантных ферментов в организме, непосредственно уничтожая свободные радикалы или синергетически подавляя генерацию свободных радикалов; также вмешивается в переработку APP, уменьшает образование Αβ, ингибирует агрегацию Αβ, уменьшает отложение Αβ, так что он легко поглощается или разрушается организмом, тем самым подавляя нейротоксическое действие Αβ.
4, экстракт гинкго билоба: активными ингредиентами экстракта являются флавоноидные гликозиды гинкго, терпеновые лактоны, гинкголиевая кислота и др. Наиболее изученным является Egb761. Он может расширять сосуды головного мозга, увеличивать мозговой кровоток, уменьшать вязкость крови и предотвращать тромбоз, и подходит для лечения смешанной деменции (БА и сосудистой деменции).
IV. Иммунотерапия
Она подразделяется на активную иммунотерапию и пассивную иммунотерапию, которые могут улучшить клинические симптомы БА путем задержки и очистки концентрации Αβ в тканях мозга.
V. Активатор метаболизма клеток головного мозга
Возникновение БА тесно связано с физиологическими и биохимическими изменениями, вызванными старением. Активаторы метаболизма клеток головного мозга могут стимулировать обмен кислорода, сахара, нуклеиновых кислот, липидов и белков в клетках коры головного мозга, улучшать активность аденилат-киназы и соотношение азота АТФ/АДФ, расширять сосуды головного мозга, улучшать кровообращение в головном мозге, повышать реактивность, возбудимость и память пациентов, в разной степени улучшать когнитивные нарушения и некоторые психиатрические симптомы БА. К таким препаратам относятся пирацетам, анирацетам и нафетилацетам.