Причина возникновения БА до сих пор полностью не выяснена, а лечение в основном заключается в воздействии лекарств на различные нейротрансмиттерные системы с целью повышения передовой активности центральной нервной системы, облегчения различных симптомов, появляющихся в процессе заболевания, и задержки дальнейшего развития деменции.
I. Холинергические препараты
1.Донепезил
Это селективный, неконкурентный и обратимый ингибитор АХЭ второго поколения, который относится к классу бензилпиперидинов и является высокоселективным.
Он метаболизируется печенью, и побочные реакции чаще встречаются в момент приема и реже на этапе поддержания, в основном тошнота, рвота и диарея. Результаты краткосрочных клинических испытаний показали, что препарат может улучшить когнитивные функции и общее функционирование без серьезных побочных эффектов.
2.Лисдексамфетамин
Это неконкурентный карбаматный ингибитор холинэстеразы и ингибитор бутирилхолинэстеразы. Он может избирательно ингибировать AchE в коре головного мозга и гиппокампе, и имеет меньшее влияние на кортикоцеребеллярный путь и стриатум, что позволяет избежать ингибирования дыхательного центра и возникновения экстрапирамидных симптомов.
Препарат не зависит от печеночной ферментной системы цитохрома Р450 в метаболизме, и лекарственные взаимодействия возникают редко, а о гепатотоксичности не сообщалось. Эснон не только улучшает клинические показатели у пациентов с легкой и умеренной БА, но и более эффективен при прогрессирующей тяжелой БА. Общие побочные эффекты включают желудочно-кишечные симптомы и сонливость, утомляемость и т.д.
3.Галантамин
Это обратимый конкурентный ингибитор АХЭ второго поколения и модулятор никотиновых рецепторов, обладающий двойным действием. Его селективность высока, а ингибирующая активность AchE в нейронах в 50 раз превышает активность бутирилхолинэстеразы в плазме крови. Он может значительно улучшить когнитивные функции и поддержать способность к повседневной жизни и поведение у пациентов с БА. Пиковое время в крови после перорального приема составляет 2 ч, а T1/2 — от 5 ч до 6 ч. Пероральные дозы от 30 мг до 60 мг・d-1・Tid быстро всасываются и хорошо переносятся. Основными побочными эффектами являются тошнота, тахикардия, бессонница и т.д.
4.Гуперзин А
Гуперзин А — высокоэффективный и обратимый конкурентный ингибитор АХЭ, выделенный нашими учеными из китайского растительного препарата Huperzine A. Он легко проходит гематоэнцефалический барьер, значительно повышает содержание Ach в лобной, височной и гиппокампальной областях мозга, имеет длительное время действия, а по силе действия уступает только донепезилу, а многократное применение не увеличивает толерантность к AchE.
Литоспермидин А обладает многоцелевым действием, которое может уменьшить вызванную глутаматом гибель нейронных клеток; имеет очевидную защиту нейронных клеток от окислительного стресса, вызванного β?амилоидным пептидом; может противодействовать апоптотическим эффектам нейронных клеток, вызванным перекисью водорода и ингибиторами протеинкиназы С и т.д. Он может значительно улучшить когнитивные функции, расстройства поведения и настроения, способность к повседневной жизни и общее функционирование у пациентов с БА. Обычная доза составляет 0,4 мг・d-1・Bid・Po. К распространенным побочным эффектам относятся сухость во рту, сонливость, желудочно-кишечные реакции, нечеткость зрения и т.д., которые обычно ослабевают или исчезают после снижения дозы или прекращения приема. В настоящее время этот препарат стал наиболее успешно разработанным и перспективным препаратом для лечения БА в Китае.
II. Мемантин
Это неконкурентный антагонист с низким токсическим сродством к глутаматным рецепторам. Он начал использоваться для клинического лечения БА в Европе в 2002 году и был одобрен для клинического применения FDA в ноябре 2003 года. Мемантин защищает нервные клетки от токсического воздействия избыточных возбуждающих аминокислот и эффективен не только при легкой БА, но и значительно улучшает клинические симптомы тяжелой деменции, а также значительно повышает эффективность при сочетании с ингибиторами АХЭ. Препарат хорошо переносится.
III. Антиоксиданты
Окислительные свободные радикалы, как полагают, вовлечены в процесс гибели клеток мозга при БА. Свободные радикалы вызывают отложение Αβ, который реагирует с нейронными мембранами и приводит к внутриклеточным окислительным процессам, приводящим к высвобождению свободных радикалов. Повреждение нейронных мембран может быть важной причиной патологических изменений при БА. Препараты, снижающие выработку свободных радикалов в мозге, и препараты, защищающие нейроны от свободных радикалов, способны замедлить процесс поражения, поэтому антиоксиданты могут играть терапевтическую роль при БА.
1.Силегилин
Это селективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы B, который может уменьшить деградацию катехоламинов в мозге, ингибировать дегенерацию нейронов и уменьшить количество митохондриальных свободных радикалов, а также обладает нейропротекторным действием. Длительный прием может предотвратить и задержать дегенерацию нейронов. Основным побочным эффектом является постуральная гипотензия.
2.Витамин Е
Обладает антиоксидантным действием, может уменьшать перекисное окисление липидов и улучшать толерантность клеток гиппокампа к ишемии; высокая пероральная доза может ингибировать и устранять отложение Αβ в области СА1 гиппокампа и производить эффект задержки старения.
3.Мелатонин
Это эндогенный антиоксидантный гормон, который может способствовать активности различных антиоксидантных ферментов в организме, непосредственно уничтожая свободные радикалы или синергетически подавляя генерацию свободных радикалов; он также может вмешиваться в переработку APP, уменьшать образование Αβ, ингибировать агрегацию Αβ, уменьшать осаждение Αβ, облегчать его поглощение или деградацию в организме, тем самым подавляя нейротоксическое действие Αβ.
4.Экстракт гинкго билоба
Активными компонентами экстракта являются флавоноидные гликозиды гинкго, терпеновые лактоны, гинкголиевая кислота и др. Наиболее изученным из них является Egb761, который обладает антиоксидантным действием и способен уничтожать свободные радикалы, защищая эндотелиальные клетки сосудов. Он может расширять сосуды головного мозга, увеличивать мозговой кровоток, уменьшать вязкость крови и предотвращать тромбоз, и подходит для лечения смешанной деменции (БА и сосудистой деменции).
IV. Иммунотерапия
Подразделяется на активную иммунотерапию и пассивную иммунотерапию, улучшает клинические симптомы БА, задерживая и очищая скопление Αβ в тканях мозга.
V. Активатор метаболизма клеток головного мозга
Появление БА тесно связано с физиологическими и биохимическими изменениями, вызванными старением. Активаторы метаболизма клеток головного мозга могут стимулировать обмен кислорода, сахара, нуклеиновых кислот, липидов и белков в клетках коры головного мозга, улучшать активность аденилат-киназы и соотношение азота АТФ/АДФ, расширять сосуды головного мозга, улучшать кровообращение в мозге, повышать реактивность, возбудимость и память пациентов, в разной степени улучшать когнитивные нарушения и некоторые психиатрические симптомы БА. К таким препаратам относятся пирацетам, анирацетам и нафетилацетам.