Болезнь Альцгеймера (БА) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей памяти на ранних стадиях, за которой следует полное снижение когнитивных способностей, утрата навыков выживания и, в конечном итоге, смерть. Характерные патологические изменения при БА включают отложение внеклеточного амилоида-β (Aβ) с образованием старческих бляшек, внутриклеточные агрегаты фосфорилированного белка тау с образованием нейрофибриллярных клубков и массивный апоптоз нейронов и синапсов.
В зависимости от патогенеза заболевания, БА можно разделить на две основные группы: те, которые протекают в семьях, в основном из-за наличия генов предшественника белка амилоида-β (AβPP), пресенилина-1 (PS1) и пресенилина-2 (PS2), которые составляют очень небольшую часть населения, менее 5%; Другая группа — эпидемический тип, на который приходится более 95% случаев и который в основном связан с такими факторами риска, как возраст, образование и наличие гена аполипопротеина Е (APOE).
В последние несколько десятилетий большое количество исследований показало, что сахарный диабет 2 типа (СД2) может быть еще одним важным фактором риска развития диссеминированного СД. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что T2DM может повышать частоту развития СД у пациентов. Фундаментальные исследования также показали, что инсулинорезистентность, являющаяся основным патогенезом T2DM, и нарушение сигнализации инсулина играют важную роль в развитии СД. Поэтому препараты, снижающие уровень глюкозы, могут стать новой мишенью для лечения БА. В данной статье рассматривается влияние T2DM на СД и потенциальные механизмы действия, а также ход исследований по лечению СД с помощью глюкозопонижающих препаратов.
Крупные эпидемиологические исследования, посвященные повышенной заболеваемости СД при Т2ДМ
В нескольких эпидемиологических исследованиях была обнаружена положительная связь между T2DM и заболеваемостью СД. В 1990-х годах в Роттердамское исследование, первое крупное эпидемиологическое исследование, посвященное изучению связи между T2DM и деменцией, были включены 6370 участников исследования со средним сроком наблюдения 2,1 года. Окончательные результаты исследования показали, что после коррекции на другие сбивающие факторы, такие как возраст и пол, люди с T2DM имели почти такую же вероятность развития деменции, как и люди с T2DM. Окончательные результаты исследования показали, что после поправки на другие сбивающие факторы, такие как возраст и пол, вероятность развития деменции и БА у людей с T2DM была почти в два раза выше, чем в норме, с отношением рисков (ОР) 1,9, а у тех, кто выбрал инсулинотерапию, риск возникновения БА был самым высоким среди людей с диабетом, с ОР 4,3, что позволяет предположить, что повышенный риск возникновения БА при диабете может быть связан с высоким уровнем инсулина или, возможно, с большей тяжестью и длительностью заболевания у тех, кто находится на инсулинотерапии.
Впоследствии этот вывод был подтвержден результатами ряда соответствующих крупных эпидемиологических исследований. Peila et al2 обнаружили, что на ассоциацию между диабетом и СД влияет аллель APOEε4. Исследователи наблюдали за 2574 американцами японского происхождения, проживающими на острове Гавайи, в течение 3 лет и обнаружили, что при наличии только диабета риск развития БА составляет 1,8, но при сочетании аллеля APOEε4 с диабетом риск значительно возрастает — до 5,5. Количество старческих бляшек и степень нейрофибриллярных клубков в гиппокампе и коре головного мозга были значительно выше у пациентов с диабетом, несущих аллель APOEε4, по сравнению с нормальными людьми.
Luchsinger et al4 изучили ассоциацию между сосудистыми факторами риска (включая диабет, гипертонию, болезни сердца и курение) и БА у 1 138 пожилых людей со средним возрастом 76,2 года и средним сроком наблюдения 5,5 лет и обнаружили, что диабет был самой сильной ассоциацией среди этих факторов риска с RR 4,4. Кроме того, в недавнем мета-анализе были сделаны аналогичные выводы. Это исследование включало 28 когортных исследований связи между БА и диабетом, в том числе 89 708 пациентов с диабетом и 1 058 333 пациента без диабета, с периодом наблюдения от 2 до 30 лет, и пришло к выводу, что диабет увеличивает частоту возникновения БА (ОР=1,56)5. Окончательный вывод заключается в том, что диабет увеличивает распространенность СД (RR=1,56)5 . Однако отрадно отметить, что этот фактор может быть контролируемым и может дать новые идеи для лечения БА.
Общий патогенез для СД и T2DM — нарушение инсулинорезистентности и инсулиновой сигнализации
Современные исследования показывают, что резистентность к инсулину в мозге при БА тесно связана с ее биомаркером Aβ. Растворимые олигомеры Aβ способны связываться с мембранами клеток нейронов, вызывая снижение переноса и количества инсулиновых рецепторов на клеточных мембранах.6 Это согласуется с результатами невропатологических исследований у пациентов с БА.7 Suzanne et al.7 провели аутопсию 45 пациентов с БА и обнаружили, что количество инсулиновых рецепторов в мозге пациентов с БА было снижено на 80% по сравнению с нормальными людьми, и способность инсулина связываться с рецепторами также была снижена. Способность инсулина связываться с рецепторами также была снижена.
Дальнейшие исследования на животных также показали, что инсулин, инсулиноподобный фактор роста и соответствующая мРНК, IR, были снижены в мозге мышей с БА по сравнению с нормальными мышами.8 Резистентность к инсулину, уменьшение количества инсулиновых рецепторов и снижение способности связывать их приводят к нарушению сигнализации, связанной с инсулином. Известны по крайней мере два сигнальных пути инсулина: один — активация фосфоинозитид-3-киназы (PI-3K) через субстрат рецептора инсулина (IRS); другой — активация митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) через белки GRB2/SOS и RAS.
Когда сигнализация PI-3K нарушается в мозге пациентов с СД, это приводит к повышению активности гликогенсинтазной киназы 3α (GSK3α), которая, как было показано, увеличивает активность γ-секретазы, что приводит к увеличению синтеза Aβ.9 Это создает порочный круг между инсулинорезистентностью и отложением Aβ, и в определенной степени, чем тяжелее инсулинорезистентность, тем больше образование Aβ. Чем тяжелее инсулинорезистентность, тем больше образуется Aβ, и чем больше Aβ откладывается, тем больше усугубляется инсулинорезистентность.
При T2DM TNF-α активирует c-Jun N-terminal kinase (JNK), что приводит к фосфорилированию серина субстрата инсулинового рецептора, в конечном итоге приводя к инсулинорезистентности. Аналогичным образом, в экспериментах с нейронами гиппокампа мономеры Aβ могут активировать путь TNF-α/JNK, что приводит к инсулинорезистентности.8 В заключение следует отметить, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе БА и поэтому также рассматривается как «диабетическая энцефалопатия» или «энцефалопатия метаболических нарушений». В целом, инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе СД и поэтому рассматривается как «диабетическая энцефалопатия» или «энцефалопатия метаболических нарушений», также известная как «диабет 3 типа «11.
Инсулин в мозге имеет преимущественно периферическое происхождение, но у пациентов с БА с высоким уровнем периферического инсулина в мозге сохраняется дефицит инсулина и инсулинорезистентность. Это может быть связано с ролью фермента, разрушающего инсулин (IDE), в отношении инсулина и Aβ. IDE, секретируемый астроцитами, способен разрушать как инсулин, так и Aβ, но более специфичен для инсулина. Чрезмерно активированный IDE вызывает чрезмерную деградацию инсулина, что приводит к недостатку инсулина в мозге; в то же время IDE сильно истощается в процессе деградации инсулина, а также его собственной повышенной связывающей способности для инсулина, что приводит к недостаточной деградации Aβ под действием IDE, позволяя A Отложение Aβ в мозге; отложение Aβ в мозге может нарушать работу инсулиновых рецепторов и нарушать сигнальные пути инсулина, что приводит к дефициту инсулина в мозге у пациентов с СД наряду с инсулинорезистентностью13.
Клинические исследования по использованию глюкозопонижающих препаратов в лечении БА
В настоящее время не существует эффективных препаратов для лечения БА. Имеющиеся препараты для лечения БА задерживают прогрессирование заболевания лишь на 6-12 месяцев и эффективны лишь на 50%.14 В отличие от отсутствия лечения, число людей с БА велико и растет: сегодня в мире насчитывается около 35 миллионов человек, живущих с БА, а через 40 лет это число достигнет более 100 миллионов.15 Поэтому важно как можно раньше найти препараты, способные эффективно лечить БА. Поэтому раннее выявление препаратов, способных эффективно лечить БА, особенно важно. Исходя из вышеизложенных данных о том, что в мозге пациентов с БА присутствуют дефицит инсулина, инсулинорезистентность и нарушение инсулиновой сигнализации, повышение уровня инсулина и стимулирование связанной с инсулином сигнализации может стать новой мишенью для лечения БА. Следующая статья посвящена клиническим исследованиям инсулина, тиазолидиндионов и аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в лечении БА.
Интраназальное введение инсулина
Интраназальное введение инсулина, в отличие от внутривенного или подкожного, не только не создает риска гипогликемии, но и позволяет инсулину обойти гематоэнцефалический барьер и быстро и эффективно пройти через кровеносные сосуды и аксоны, окружающие обонятельный и тройничный нервы, в череп.16 Поэтому интраназальное введение инсулина может быть эффективным способом длительного лечения пациентов с БА.
Регер и др.17 обнаружили, что когнитивные функции, такие как память, вербальные навыки и внимание, улучшились у людей с БА и легкими когнитивными нарушениями после 21 дня интраназального введения инсулина в дозе 20 МЕ дважды в день. Впоследствии Craft et al18 исследовали влияние инсулина на когнитивные функции, метаболизм глюкозы в мозге и внутричерепные биомаркеры, связанные с БА, у пациентов с БА.
Было установлено, что инсулин улучшил когнитивные функции испытуемых, а у пациентов с улучшенными когнитивными функциями снизился уровень Aβ42 и соотношение тау-белка и Aβ42. Reger et al19 дополнительно исследовали влияние гена APOEε4 на лечение инсулином и обнаружили, что только носители гена APOEε4 не получают пользу от лечения инсулином.
Поскольку текущие клинические исследования по использованию инсулина в лечении пациентов с БА все еще имеют такие проблемы, как небольшой размер выборки и короткое время лечения, вывод об эффективности инсулина в лечении пациентов с БА остается неубедительным. Для определения эффективности инсулина в лечении БА необходимо провести больше клинических исследований с большим объемом выборки и более длительными сроками.
Метформин
Метформин — пероральный препарат, который может снижать уровень глюкозы за счет подавления выработки печеночного гликогена, повышения чувствительности к инсулину и подавления глюконеогенеза. Метформин также обладает противовоспалительным, антитромботическим действием и снижает риск развития диабета и метаболического синдрома у пациентов, не страдающих диабетом. Стоит также отметить, что длительное применение метформина может также снизить риск развития у пациентов таких видов рака, как рак простаты37.
Исследования показали, что у пациентов с сочетанием T2DM и СД скорость снижения когнитивных способностей при приеме метформина выше, чем у пациентов без метформина.38 Это исследование предполагает, что метформин оказывает нейропротекторное действие через определенные пути. Крупное 8-летнее эпидемиологическое исследование показало, что метформин и сульфонилмочевина снижают риск развития СД у пациентов с диабетом на 38%.39 Однако недавнее крупное британское исследование влияния метформина и других глюкозопонижающих препаратов на развитие СД у пациентов с T2DM, включавшее 7 086 пациентов с СД и такое же количество пациентов без деменции, показало, что метформин повышает риск развития СД. риск развития СД у пациентов с T2DM. Для подтверждения этих противоречивых результатов необходимы дополнительные клинические исследования40.
Тиазолидиндионы (ТЗД)
ТЗД являются агонистами пероксисомного пролифератора-активируемого рецептора-γ (PPARγ), которые оказывают гипогликемический эффект за счет активации PPARγ и повышения чувствительности организма к инсулину.20 Помимо гипогликемического эффекта, ТЗД также являются мощными противовоспалительными средствами.21 Учитывая роль воспалительной реакции при Т2Д22 и СД23 , они также могут играть роль в снижении СД. Но он также способен играть роль в снижении риска развития СД.
Пиоглитазон и росиглитазон — два препарата, являющиеся его представителями. В небольшом по объему выборки исследовании влияния росиглитазона на когнитивные функции 30 человек с БА и легкими когнитивными нарушениями были рандомизированы в группу плацебо и экспериментальную группу с 4 мг росиглитазона. После 6 месяцев лечения были изучены эффекты лечения, и было обнаружено, что в экспериментальной группе значительно снизился уровень инсулина в плазме крови, улучшились память и селективное внимание по сравнению с контрольной группой, но не изменился уровень Aβ, предположительно. росиглитазон может косвенно влиять на центральную когнитивную функцию путем снижения периферического уровня инсулина24.
Следующее крупное клиническое исследование, включавшее 511 человек с легкой и умеренной БА, по влиянию росиглитазона на когнитивные функции показало, что влияние росиглитазона на когнитивные функции у пациентов с БА было связано с генотипом APOE-ε4, со значительным улучшением когнитивных функций у APOE-ε4 отрицательных субъектов, но не у APOE-ε4 положительных субъектов, принимавших 8 мг росиглитазона, и у испытуемые в экспериментальной группе с низкой дозой росиглитазона также продемонстрировали снижение когнитивной функции25.
Однако более крупное исследование III фазы, изучавшее влияние росиглитазона на когнитивные функции у пациентов с БА, показало, что даже у APOE-ε4-отрицательных пациентов лечение росиглитазоном не принесло пользы, независимо от дозы.26 Сообщалось даже, что росиглитазон вызывает снижение когнитивных функций у некоторых пациентов с диабетом.27 Клинические исследования по применению пиоглитазона для лечения БА ограничены. Однако результаты имеющихся исследований схожи с результатами исследований росиглитазона: в одних исследованиях сообщается о пользе, в других — о ее отсутствии28.
Основной причиной ограничения клинического применения ТЗД по сравнению с их эффективностью является то, что они вызывают отеки и застойную сердечную недостаточность, а поскольку росиглитазон повышает риск инфаркта и инсульта, его применение для лечения T2DM было частично или полностью ограничено в США и Европе29 и не рекомендуется для лечения СД.28 В заключение следует отметить, что до клинического применения ТЗД в лечении СД еще далеко. идти.
Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)
GLP-1 — это энтеральный гормон, вырабатываемый глюкагоном, который снижает уровень глюкозы в крови путем увеличения секреции инсулина и ингибирования поглощения глюкозы в крови.30 Аналоги GLP-1, эксенатид и лираглутид, в настоящее время используются в клиническом лечении T2DM, и аналоги GLP-1 способны обходить субстраты инсулиновых рецепторов и усиливать сигнальные сигналы, связанные с инсулином, через G протеин-зависимые сигнальные сигналы.31 Аналоги GLP-1 основаны на субстратах инсулиновых рецепторов и используются в клиническом лечении СД. 31, исходя из того, что снижение рецепторов инсулина играет важную роль в развитии БА, аналоги GLP-1 могут быть хорошим вариантом для лечения БА.
Что еще более важно, способность аналогов GLP-1 эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в головной мозг 32 еще больше расширяет их клиническое применение. Хотя большое количество фундаментальных исследований показало, что аналоги GLP-1 обладают противовоспалительным33, неврологическим и синаптическим защитными эффектами34 и, что особенно важно, уменьшают внутричерепное отложение Aβ35 и защищают нейроны от Aβ-индуцированного неврологического повреждения.36 Однако существует недостаток информации о соответствующих клинических исследованиях.
Тем не менее, есть два крупных клинических испытания, на которые стоит обратить внимание: одно, проводимое Национальным институтом здоровья и Национальным институтом старения, по изучению влияния эксенатида на когнитивные функции, уровень метаболизма в мозге и биомаркеры, такие как Aβ, включает 230 пациентов с легким когнитивным расстройством и легкой БА и продлится до 3 лет. В настоящее время в Великобритании проводится еще одно клиническое исследование II фазы продолжительностью 1 год по изучению влияния лираглутида на уровень метаболизма в головном мозге, маркеры воспаления и уровни белка тау и Aβ, в которое включены 206 пациентов с легким когнитивным расстройством.