Рак молочной железы — распространенная злокачественная опухоль у женщин, с наибольшей частотой встречаемости в Европе и Америке. С постепенным повышением уровня жизни нашего народа и изменениями в окружающей среде и структуре питания, заболеваемость раком молочной железы в Китае растет год от года. По данным Национального онкологического центра и Бюро по профилактике и контролю заболеваний Национальной комиссии по здравоохранению и планированию семьи, опубликованным в ежегодном отчете Китайского реестра опухолей за 2013 год, уровень заболеваемости раком молочной железы в городских районах национального реестра опухолей в 2010 году составил 47,79 на 100 000, а в сельской местности — 27,72 на 100 000. основным изменением в спектре раковых заболеваний в ежегодном отчете Китайского реестра опухолей за 2013 год по сравнению с 2012 годом является то, что уровень заболеваемости раком среди женщин значительно вырос. Рак молочной железы занимает 1-е место среди злокачественных опухолей у женщин.
Эндокринная терапия является одним из важнейших инструментов в лечении распространенного рака молочной железы. Основные национальные и международные руководства рекомендуют, чтобы эндокринная терапия была предпочтительным вариантом лечения гормон-рецептор-позитивного метастатического рака молочной железы, за исключением случаев, когда заболевание необходимо быстро взять под контроль или когда эндокринная терапия резистентна. Здесь кратко изложены современное состояние и развитие эндокринной терапии при гормон-рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы.
I. Вехи в развитии эндокринной терапии
С появлением в 1977 году тамоксифена эндокринная терапия рака молочной железы начала всерьез применяться в клинике. Впоследствии ингибитор ароматазы (ИА) первого поколения амилорид был использован с хорошей эффективностью в лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузе. В конце 1990-х годов ИИ второго поколения были постепенно заменены ингибиторами ароматазы третьего поколения (такими как стероидный экземестан и нестероидные анастрозол и летрозол) с лучшей эффективностью и селективностью и меньшим токсическим действием. ИИ второго поколения постепенно заменяются ингибиторами ароматазы третьего поколения (такими как стероидный экземестан и нестероидные анастрозол, летрозол и т.д.) с лучшей эффективностью и селективностью и меньшей токсичностью.
Углубленные клинические исследования показали, что тамоксифен, как селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), обладает эстрогеноподобными эффектами, которые могут повышать риск развития рака эндометрия и т.д. при длительном применении, и что в клинической практике существует постоянная необходимость разработки более безопасных препаратов. Был представлен новый препарат фулвестрант, который инактивирует транскрипционно активную область 1 (AF1) и транскрипционно активную область 2 (AF2) гормонального рецептора и ускоряет деградацию ER.
В отличие от триамцинолона, который блокирует только AF2, фулвестрант оказывает чисто антиэстрогенный эффект и не имеет ER-агонистического эффекта. На конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2014 году были представлены окончательные результаты рандомизированного клинического исследования II фазы фулвестранта 500 мг и анастрозола в первой линии лечения ER-положительного рака молочной железы. Медиана выживаемости пациенток в группе фулвестранта была на 5,7 месяцев больше, чем в группе анастрозола (p=0,041). Если этот результат будет подтвержден клиническим исследованием III фазы, он коренным образом изменит лечение гормон-рецептор-положительного метастатического рака молочной железы.
Эндокринная терапия в сравнении с химиотерапией при гормон-рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы
Химиотерапия обладает доказанной эффективностью при гормональном рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы, но ее токсичность выше, чем у эндокринной терапии, и возникающие проблемы с безопасностью повлияли на ее место в первой линии лечения.
С точки зрения эффективности, хотя химиотерапия имела более высокий процент ремиссий, чем эндокринная терапия, разница в общей выживаемости пациентов не была статистически значимой. 92 пациента с местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы были рандомизированы на 2 группы и получали эндокринную терапию и цитотоксические препараты соответственно. Разница в общей выживаемости не была статистически значимой.
Taylor и др. разделили 181 пожилую пациентку с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы на группу эндокринной терапии и группу комбинированной химиотерапии и показали, что разница в эффективности между эндокринной терапией и комбинированной химиотерапией не была статистически значимой, а лучшая безопасность и качество жизни сделали эндокринную терапию вариантом первой линии лечения для пожилых пациенток с IV стадией рака молочной железы. В исследовании ANZBCTG были получены аналогичные результаты при сравнении частоты ремиссий при распространенном постменопаузальном раке молочной железы при перекрестном применении эндокринной и химиотерапии, а также комбинации обеих.
С точки зрения безопасности, эндокринная терапия значительно менее токсична, чем химиотерапия, а токсичность может напрямую влиять на удовлетворенность пациентов лечением. В своем исследовании Тейлор и др. подняли вопрос о большей токсичности химиотерапии, отметив, что в группе CMF (циклофосфамид + метотрексат + флуороурацил) токсичность была более выраженной, чем в группе тамоксифена; 10% пациентов в группе CMF досрочно прекратили лечение из-за непереносимости токсичности. У шести пациентов наблюдалась токсичность, угрожающая жизни, в то время как ни у одного пациента в исходной группе тамоксифена не наблюдалось серьезных побочных эффектов.
Исследование ANZBCTG также пришло к выводу, что эндокринная терапия менее токсична, и что начальная эндокринная терапия является более подходящим вариантом лечения для постменопаузальных пациенток с метастатическим раком молочной железы. Исследование, проведенное с учетом интересов пациентов, также показало, что у пациенток с эпидермальным рецептором роста человека 2 (HER2)-отрицательным гормональным рецептором, положительным метастатическим раком молочной железы, эндокринная терапия ассоциировалась с лучшим качеством выживания и эффективностью лечения, а также с меньшей частотой нежелательных явлений по сравнению с химиотерапией.
По мере накопления клинических данных в начале 21 века постепенно сформировался консенсус в отношении того, что эндокринная терапия является методом выбора при гормональном рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы. Однако с появлением в последние 20 лет новых химиотерапевтических и эндокринных препаратов выбор между эндокринной и химиотерапией снова станет сложной задачей. В настоящее время проводится больше исследований препаратов паклитаксела, особенно некоторых производных, таких как доксорубицин или паклитаксел, связанный с альбумином.
В последних клинических исследованиях I и II фазы оценивалась эффективность паклитаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, бевацизумабом и т.д. Недавнее исследование Dranitsaris и др. на китайских пациентах показало, что паклитаксел, связанный с альбумином, новый тип паклитаксела для лечения рака молочной железы, может значительно снизить токсические эффекты паклитаксела, обеспечивая при этом терапевтическую эффективность.
На ежегодной встрече Китайского общества клинической онкологии (CSCO) в 2013 году было представлено проспективное исследование распространенного рака молочной железы с участием 47 исследовательских центров, инициированное CSCO. 200 пациентов с гормональным рецептором-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы были включены в исследование. 200 пациентов получили химиотерапию или эндокринную терапию в соотношении 1:1. Частота объективной ремиссии (ORR) составила 63% и 22%, частота клинической пользы (CBR) — 67% и 69%, время до прогрессирования заболевания (TTP) — 52 недели и 48 недель, а время до отказа от лечения (TTF) — 20 недель и 48 недель в группах химиотерапии и эндокринного лечения, соответственно; ORR пациентов в группе химиотерапии был значительно выше, чем в группе эндокринного лечения (p<0,001), но CBR и TTP пациентов в группах химиотерапии и эндокринного лечения были разными. Различия в CBR и TTP между пациентами в группах химиотерапии и эндокринной терапии не были статистически значимыми (P=0,333 и P=0,589), а TTF пациентов в группе эндокринной терапии был значительно длиннее, чем в группе химиотерапии (P=0,025). III. Новые разработки в эндокринной терапии В последние годы, по мере повышения уровня диагностики и развития фундаментальных медицинских исследований, в клинике был применен ряд препаратов с новыми механизмами действия. Белок HER2 высоко экспрессируется примерно у 10% больных раком молочной железы, и клинические рекомендации рекомендуют добавление анти-HER2 терапии (трастузумаб, патуксимаб и т.д.) для пациентов с HER2-положительным распространенным раком молочной железы; а для пациентов с гормон-рецептор-положительным/HER2-положительным раком молочной железы в качестве стратегии лечения может быть выбрана комбинация анти-HER2 терапии с эндокринной терапией или химиотерапией. Анализ причин этого может быть связан с такими механизмами, как повышенная чувствительность опухоли к эстрогену, изменение ER и активация связанных с ER сигнальных путей. В настоящее время большое количество новых терапевтических агентов и эндокринной терапии используются в комбинации в клинических испытаниях для лечения эндокринно-рефрактерного распространенного рака молочной железы. Клиническое исследование II фазы ганитумаба, моноклонального IgG1-антитела к рецептору инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), показало, что ганитумаб в комбинации с фулвестрантом не обеспечил клинического эффекта у пациентов с гормональным рецептором-положительным распространенным раком молочной железы, которые не прошли эндокринную терапию. значительно улучшил выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с экземестаном у гормон-рецептор-положительных/HER2-отрицательных больных раком молочной железы с прогрессированием заболевания после лечения нестероидными ИИ, но не оказал значительного влияния на общую выживаемость (OS). Необходимо обратить внимание на токсичность эверолимуса, а также рассмотреть соотношение "затраты-эффективность". Кроме того, в клинических исследованиях II фазы ингибитор протеин-зависимой киназы 4/6 клеточного цикла палбоциклиб в комбинации с летрозолом значительно улучшил PFS у пациентов с прогрессирующим гормон-рецептор-положительным/HER2-отрицательным раком молочной железы, а клиническое исследование III фазы палбоциклиба в комбинации с летрозолом для первой линии лечения метастатического рака молочной железы в настоящее время продолжается. Кроме того, активно изучаются комбинации на основе фулвестранта. Результаты исследования FERGI показали, что ингибитор PI3K-киназы пиктилисиб в комбинации с фулвестрантом не привел к значительному увеличению продолжительности жизни (PFS) у пациентов с резистентным к ИИ постменопаузальным ER-положительным распространенным или метастатическим раком молочной железы. подгруппа, пиктилисиб в сочетании с фулвестрантом привел к 1-кратному продлению PFS у пациентов с Статус эндокринной терапии при гормон-рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы 1. Руководство рекомендует эндокринную терапию как предпочтительный вариант. Как отечественные, так и международные руководства рекомендуют эндокринную терапию в качестве первой линии лечения для пациентов с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы. В 2014 году руководство Американского общества клинической онкологии (ASCO) было обновлено, чтобы рекомендовать пациентам с гормон-рецептор-положительным/HER2-отрицательным прогрессирующим раком молочной железы, за исключением случаев быстро угрожающего жизни заболевания или опасений относительно резистентности к эндокринной терапии, использовать эндокринную терапию в качестве стандартного лечения первой линии, а не не химиотерапия. В 2014 году Европейский колледж онкологии и Европейское общество медицинской онкологии в международном консенсусе по распространенному раку молочной железы, 2-е издание, рекомендовали, что для пациентов с гормон-рецептор-положительным/HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы эндокринная терапия должна быть выбрана в качестве первой линии, даже при наличии висцеральных метастазов, за исключением пациентов с резистентностью к эндокринной терапии или тех, кому необходимо быстрое начало действия; для пациентов с гормон-рецептор-положительным/HER2-положительным раком молочной железы эндокринная терапия + антиретровирусная терапия. HER2-терапия или химиотерапия + анти-HER2 терапия, или эндокринная терапия только в случае непереносимости анти-HER2 терапии. Рекомендации нашего руководства соответствуют международным рекомендациям, т.е. эндокринная терапия может быть использована в первой линии при рецидивирующем или метастатическом раке молочной железы, который является ER-положительным и/или рецептором прогестерона; кроме того, эндокринная терапия может быть опробована у пациентов с неизвестными рецепторами ER и прогестерона или рецептор-отрицательным заболеванием, если клиническое течение медленное. Для пациентов с прогрессированием заболевания или рецидивом после эндокринной терапии первой линии вышеуказанные рекомендации также рекомендуют переход на другие терапевтические агенты для второй, третьей или даже нескольких линий эндокринной терапии. 2. современный статус использования эндокринной терапии в стране и за рубежом. В реальном лечении большинство пациентов с распространенным раком молочной железы в США и Европе приняли схемы, рекомендованные руководствами ASCO и ESMO. Исследование больных гормон-рецептор-положительным/HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы в США в 2004-2010 годах показало, что подавляющее большинство пациентов получали эндокринную терапию в качестве первой линии лечения. Европейское исследование, ретроспективно проанализировавшее соотношение вариантов лечения первой линии 355 гормон-рецептор-положительных/HER2-отрицательных распространенных раков молочной железы в Бельгии, Франции, Германии, Швеции и Нидерландах, показало, что 69% всех пациентов с недавно диагностированным распространенным раком молочной железы и распространенным раком молочной железы, рецидивирующим более чем через год после адъювантной терапии, получали эндокринную терапию первой линии, в то время как химиотерапия была ограничена пациентами, которым требовался быстрый контроль симптомов. . Противоположная картина наблюдается при лечении в домашних условиях. В ходе обследования пациентов с распространенным раком молочной железы в 17 провинциях и городах Китая Цзян Линьбо и др. показали, что 97,7% (589/603) пациентов с гормон-рецептор-положительным рецидивирующим метастатическим раком молочной железы получали химиотерапию первой линии, и только 1% получал эндокринную терапию, а доля пациентов, получавших стандартную терапию, была довольно низкой. Основными причинами низкой доли пациентов, получающих эндокринную терапию первой линии в Китае, являются. (1) Лечащие врачи не полностью осведомлены о достижениях отечественных и международных исследований и показаниях к эндокринной терапии, и значительная часть ученых по-прежнему считает, что при гормональном рецептор-положительном рецидивирующем метастатическом раке молочной железы эндокринная терапия может быть использована только для некоторых пациентов с медленным прогрессированием заболевания и без висцеральных метастазов. На самом деле, эндокринная терапия все еще показана пациентам с висцеральными метастазами, за исключением тех, кто не прошел курс эндокринной терапии и нуждается в быстром снятии симптомов. Некоторые клинические исследования эндокринной терапии были доступны еще раньше, но эти результаты не были широко известны клиницистам. (2) У клиницистов существует заблуждение, что эндокринная терапия действует слишком медленно. На самом деле, если эндокринная терапия эффективна, она имеет схожее начало действия с химиотерапией, что было продемонстрировано на пациентах с костными метастазами распространенного рака молочной железы. (3) Существует мало клинических исследований на китайских пациентах и слишком мало информации, на которую можно сослаться, и клиницисты сначала будут использовать ту схему химиотерапии, в которой они уверены. Для устранения вышеуказанных причин необходимо предпринять ряд подходов, чтобы переломить текущую ситуацию с эндокринной терапией в Китае. Во-первых, необходимо обновить философию лечения клиницистов, усилить непрерывное образование клиницистов и уточнить показания к эндокринной терапии. Во-первых, необходимо обновить философию лечения клиницистов, усилить непрерывное обучение врачей и уточнить показания к эндокринной терапии. Во-вторых, следует проводить больше клинических исследований для сравнения эффективности эндокринной терапии с химиотерапией в тех отделениях, которые имеют такую возможность, чтобы накопить опыт применения эндокринной терапии в нашей популяции и предоставить рекомендации для клиницистов. В-третьих, препараты для эндокринной терапии следует продвигать в больницы и медицинские страховки, чтобы способствовать популярности эндокринной терапии. Наконец, можно проводить разъяснительную работу с пациентами и предоставлять услуги, чтобы значительно улучшить приверженность пациентов к приему лекарств и удовлетворенность лечением. Подавляющее большинство методов лечения распространенного метастатического рака молочной железы носят паллиативный характер и направлены на поддержание или улучшение качества жизни пациента и продление его выживания. Эндокринная терапия, с другой стороны, стала методом выбора при гормон-рецептор-позитивном метастатическом раке молочной железы с той же терапевтической эффективностью, что и химиотерапия, и менее токсичными побочными эффектами, но в Китае она используется относительно мало. С другой стороны, вопрос о том, можно ли еще больше улучшить время выживания и качество жизни пациентов с гормональным рецептором-положительным метастатическим раком молочной железы с помощью комбинации эндокринных препаратов и комбинированной таргетной терапии, является актуальной темой для будущих исследований.