[Определение] Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором вторичные половые признаки появляются в возрасте до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено преждевременным усилением секреции и высвобождения гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который преждевременно активизирует функцию гонадальной оси, что приводит к развитию гонад и секреции половых гормонов, в результате чего происходит развитие внутренних и наружных половых органов и появление вторичных половых признаков.ЦПП также известно как ГнРГ-зависимое преждевременное половое созревание, которое представляет собой процесс прогрессивного развития до достижения зрелости репродуктивной системы. [Этиология] 1. Органические поражения центральной нервной системы. 2. Периферическая конверсия прекоционного пубертата. Идиопатический ХПП (ИХПП) без органических поражений. Около 80-90% детей женского пола имеют ИКПП; напротив, более 80% детей мужского пола имеют ИКПП. [Диагностика] В первую очередь необходимо определить, является ли это ГнРГ-зависимым преждевременным половым созреванием, а затем провести дифференциальную диагностику этиологии заболевания. I. Диагностическая база 1. Раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. 2. Повышение уровня гонадотропинов в сыворотке крови до пубертатного уровня. (1) Базальное значение гонадотропина: если вторичные половые признаки достигли уровня среднего пубертата, в качестве первичного скрининга можно использовать базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, например >5,0IU/L, что позволяет определить, что гонадная ось активирована, и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). (2) Тест на стимуляцию ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, у кого функция гонадной оси активирована, но базальное значение гонадотропинов не повышено, ГнРГ может увеличить секрецию и высвобождение гонадотропинов, и пик его стимуляции может быть использован в качестве диагностической основы. Метод стимуляции ГнРГ: обычно используется внутривенная инъекция ГнРГ (гонадорелина) 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , в 0, 30, 60 и 90 мин берутся образцы крови для измерения концентрации сывороточного ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (120 мин можно не использовать в классическом методе исследования ГнРГа), стимулирующий эффект синтетического аналога ГнРГ сильнее, чем естественного, и пиковое значение может быть диагностировано. эффекты сильнее естественных, пики приходятся на 60-120 мин, однако их использование в рутинной диагностике не рекомендуется. Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП: при измерении методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХМА) пик ЛГ >5,0 МЕ/л, пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов) позволяют диагностировать ХПП; если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но <0,6, следует сочетать с тщательным клиническим наблюдением, при необходимости повторять тест во избежание пропуска диагностики. 3, увеличение гонад: у девочек при УЗИ объем яичников >1м1, видны множественные фолликулы диаметром >4 мм; у мальчиков объем яичек ≥4 мл, и при длительном течении заболевания происходит их прогрессивное увеличение. 4. ускоренный линейный рост. 5. Костный возраст старше 1 года и более. 6. Уровень половых гормонов в сыворотке крови повышен до пубертатного уровня. Среди перечисленных диагностических признаков наиболее важными и необходимыми являются 1, 2 и 3. Однако если длительность заболевания на момент консультации очень мала, то показатели стимуляции ГнРГ могут перекрывать препубертатные значения и не достигать вышеуказанных диагностических значений; то же самое относится и к размерам яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафилии и ускорения линейного роста и при необходимости пересматривать эти тесты. У женщин ускорение линейного роста в период полового созревания обычно происходит через полгода — год после начала развития молочных желез (стадия B2-B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако встречаются и случаи отсроченного начала, и даже примерно у 5% детей ускорение происходит за год до менархе или в год менархе. У мальчиков ускоренный рост наступает, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и продолжается дольше, чем у девочек. Увеличение костного возраста свидетельствует лишь о повышении уровня половых гормонов в течение определенного времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП. У детей с коротким течением заболевания и медленным процессом развития значительного увеличения костного возраста может не быть, в то время как периферическое преждевременное половое созревание также может сопровождаться увеличением костного возраста; повышенный уровень половых гормонов не позволяет отличить центральное и периферическое преждевременное половое созревание. В заключение следует отметить, что диагностика ХПП является комплексной, и основной вопрос заключается в том, что она должна соответствовать ГнРГ-зависимости, и важно проследить за развитием половых признаков в прогрессирующем режиме. Диагноз ХПП является комплексным, и основная проблема заключается в том, что он должен соответствовать ГнРГ-зависимости, а развитие половых признаков прогрессирует при клиническом наблюдении, что очень важно. Во-вторых, этиологическая диагностика, необходимо уделить внимание сбору анамнеза ХПП, например инфекциям, поражениям центральной нервной системы и другим сопутствующим симптомам; у всех детей с диагнозом ХПП необходимо исключить опухоль и провести МРТ или КТ краниоспадиальной области; МРТ лучше, чем КТ, позволяет выявить органные поражения гипоталамуса и гипофиза. Чистое преждевременное половое созревание: при частичном центральном преждевременном половом созревании (ЧЦПП) после стимуляции ГнРГ значительно повышается ФСГ (и будет повышаться после стимуляции у нормальных препубертатных девочек), но ЛГ повышается незначительно (чаще всего <5 МЕ/л), а отношение ФСГ/ЛГ составляет >1. Однако следует отметить, что при отсутствии каких-либо клинических предвестников ЧЦПП переходит в ЦПП. Поэтому после постановки диагноза ПМКПП необходимо регулярное наблюдение за пациентами, особенно с рецидивирующим или стойким увеличением молочных желез, и при необходимости проведение повторного провокационного теста. 2, ХППП, трансформировавшаяся из нецентрального преждевременного полового созревания: врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта и т.д., необходимо уделять внимание контролю возникновения ХППП во время лечения основного заболевания. 3, врожденный гипотиреоз, сопровождающийся преждевременным половым созреванием, является особым типом преждевременного полового созревания, у детей раннего возраста базальное значение ЛГ в крови повышено, но не повышается при стимуляции ГнРГ, течение заболевания более длительное до трансформации в настоящую ХПП. [Лечение ХПП направлено на улучшение роста ребенка в зрелом возрасте, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным половым созреванием и ранним менархе. Аналог ГнРГ (аналог гонадотропин-рилизинг гормона, GnRHa) обычно используется для лечения ХПП, а препараты ГнРГ с замедленным высвобождением, доступные для детей в Китае, — это трипторелин и лейпрорелин; первые, такие как декапептидI Dep и лейпрорелин, также используются для лечения ХПП. DecapeptyI Dep и диферелин (Dafylline); второй — энантон (Inhibitors,research,lifescience,medical). ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, благодаря чему гонады приостанавливают развитие, секреция половых гормонов возвращается к препубертатному состоянию, тем самым задерживая рост и сращение эпифизов, насколько это возможно для достижения цели удлинения периода роста, улучшения конечного роста в зрелом возрасте. I. Показания к применению ГнРГа 1. Для улучшения пожизненного роста в зрелом возрасте показаниями к применению ГнРГа являются дети со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. те, у которых костный возраст значительно опережает возраст роста и эпифизы еще не начали срастаться, конкретные рекомендации следующие: (1) Костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. (2) Прогнозируемый рост взрослого человека: девочки ≤150 см, мальчики ≤160м, или те, кто ниже своего генетического целевого роста минус 2 SD. (3) Костный возраст/возраст>1, костный возраст/возраст роста>1 или SDS роста по костному возрасту<-2SDS. (4) Быстрый процесс полового развития, рост костного возраста/возраст роста>1. 2.Показания к осторожному применению: эффективность улучшения роста взрослых низкая в следующих случаях, и их следует использовать с осторожностью, по мере необходимости: (1)Костный возраст на момент начала лечения >11,5 лет для девочек и >12,5 лет для мальчиков; (2)Костный возраст на момент начала лечения >12,5 лет для девочек и >12,5 лет для мальчиков; (3)Костный возраст >150 см для девочек и >160эм для мальчиков; или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD. 12,5 лет; (2) генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Необходимо рассмотреть другие причины низкого роста. Противопоказания: терапия только ГнРГа не эффективна для улучшения роста взрослых в следующих случаях: (1) костный возраст ≥12,0 лет для девочек и ≥13,5 лет для мальчиков; (2) 1 год после менархе для девочек или сперматорреи для мальчиков. 4. Показания к неприменению: (1) Если процесс полового созревания протекает медленно (прогрессия костного возраста не превышает возрастную прогрессию), то человек не нуждается в лечении, если оно не оказывает существенного влияния на рост взрослого человека. (2) Костный возраст прогрессирует, но рост происходит быстро, в результате чего рост для возраста превышает костный возраст и прогнозируется отсутствие ухудшения роста в зрелом возрасте. Однако, поскольку процесс юношеского созревания динамичен, суждения каждого индивидуума также должны быть динамичными, после установления диагноза ХПП, первоначальной оценки тех, кто считает, что лечение временно не требуется, необходимо регулярно отслеживать изменения роста и костного возраста, регулярно переоценивать необходимость лечения и составлять план лечения в соответствии с потребностью. Способ применения GnRHa 1. Дозировка: 80-100 мкг/кг для первой дозы, усиленная один раз через 2 недели, а затем один раз в 4 недели (не более 5 недель), с дозировкой 60-80 мкг/кг. Дозировка должна быть индивидуальной в зависимости от подавления функции гонадотропной оси (включая половые признаки, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и те, у кого подавление слабое, могут обратиться к первой дозе, с максимальной дозировкой 3,75 мг/доза. Для того чтобы точно знать о прогрессировании костного возраста, врачи должны оценивать и сравнивать костный возраст до и после лечения и не должны выносить суждение только на основании рентгенологического заключения. 2, мониторинг в процессе лечения: проверка вторичных половых признаков и измерение роста каждые 2-3 месяца во время лечения; проверка теста на возбуждение ГнРГ в конце 3 месяцев после приема первой дозы, если значение возбуждения ЛГ находится на препубертатном уровне, то это означает, что доза подходит; в дальнейшем у девочек необходимо проверять только базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови или мазки из влагалища (индекс созревания), а у мальчиков — базальный уровень тестостерона в сыворотке крови для определения функции подавления гонадотропной оси. У мальчиков базальный уровень тестостерона в сыворотке крови пересматривается для определения состояния супрессии гонадотропной оси. Костный возраст следует перепроверять каждые 6-12 месяцев, а у девочек в эти же сроки следует проводить УЗИ матки и яичников. 3. курс лечения: для улучшения роста в зрелом возрасте курс лечения ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, а для девочек целесообразно прекратить лечение в возрасте 12,0-12,5 лет, в это время часто бывает трудно продолжить улучшение роста в зрелом возрасте, если курс лечения затягивается. Для тех, кто начал лечение в раннем возрасте, если их возраст догнал костный возраст и костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого, лечение можно прекратить, чтобы дать возможность восстановиться функции гонадной оси, и следует регулярно наблюдать за состоянием здоровья.