У некоторых людей, живущих с ВИЧ/СПИДом, наблюдается ухудшение клинических симптомов и даже смерть после начала ВААРТ, несмотря на улучшение показателей нагрузки ВИЧ в плазме крови и количества CD4+ Т-лимфоцитов. Это явление в настоящее время называют воспалительным синдромом иммунного восстановления (ВССВ) при СПИДе. ВССВ характеризуется высокой распространенностью, неясным патогенезом, разнообразием проявлений и отсутствием специфичности в лечении.
1. Определение
Общепризнанного золотого стандарта для диагностики ИРИС не существует, но должны быть соблюдены как минимум три условия: (i) значительное улучшение нагрузки ВИЧ в плазме крови и количества CD4+ Т-лимфоцитов после ВААРТ у пациентов с ВИЧ/СПИДом; (ii) клинические признаки и симптомы, соответствующие воспалительному процессу; (iii) исключение естественного течения предыдущей инфекции или неблагоприятного воздействия лекарств.
2. Патогенез
Патогенез ИРИС изучен недостаточно хорошо. Антигенные стимулы в организме (включая клинически оккультные структурно неповрежденные патогены, мертвые или умирающие патогены и их остаточные антигены) необходимы для развития ИРИС. Частота возникновения патоген-ассоциированных ИРИС связана с их способностью очищаться in vivo. Streptococcus pneumoniae быстро очищается, и частота возникновения ИРИС низкая; напротив, MycobacCterium tuberculosis (MTB) и Cryptococcus очищаются нелегко, и частота возникновения ИРИС высока. В настоящее время общепризнано, что ИРИС вызван восстановлением иммунной функции после ВААРТ и что в организме развивается чрезмерная иммунная воспалительная реакция против антигенных компонентов латентных или леченных патогенов в организме, что приводит к клиническому ухудшению. В патологии ИРИС-ассоциированной лейкоэнцефалопатии и ИРИС, вызванного кандидозным менингитом, также наблюдается васкулит с большой инфильтрацией CD8+ Т-лимфоцитами. Мори и Левин предполагают, что нарушение нормальных механизмов иммунной регуляции организма, таких как снижение количества и функции регуляторных Т-клеток (Tregs), которые отвечают за снижение регуляции воспалительного ответа, также вовлечено в чрезмерную иммунную активацию, что было продемонстрировано в проспективном когортном исследовании ИРИС, связанного с ТБ.
3. факторы риска
Основные факторы риска развития ИРИС включают.
(i) нахождение организма в состоянии доминирующей/субклинической оппортунистической инфекции или наличие в организме остаточных неактивных патогенов или их антигенных компонентов.
(ii) Низкое исходное количество CD4+ T лимфоцитов в организме, например, CD4+ T лимфоциты <50 x 106/L и CD4/CD8 <0,15. (iii) Быстрое снижение вирусной нагрузки у пациентов после введения ВААРТ. (iv) начало ВААРТ слишком рано после диагностики или лечения оппортунистической инфекции. Сообщалось и о других факторах риска, таких как пол, возраст и специфические гены. Например, повышенному риску подвержены пациенты мужского пола, более молодые пациенты и особенно младенцы; цитомегаовиин (CMV)-ассоциированный ИРИС связан с антигеном лейкоцитов человека-B44; генетические полиморфизмы в специфически регулируемых цитокинах, таких как интерлейкин-6, интерлейкин-12, фактор некроза опухоли-α и чрезмерный ответ Th1 на антигены микобактерий. реакция на микобактериальные антигены имеет значение. Поэтому пациенты с диффузными инфекциями, низким количеством CD4+ Т-лимфоцитов и преждевременным началом ВААРТ подвержены высокому риску развития ИРИС. 4. клиническая картина (1) ИРИС, связанные с инфекцией. (1) Exposure IRIS, т.е. отсутствие проявлений ассоциированной инфекции до проведения ВААРТ, а только после лечения, в основном в ответ на активный возбудитель. (2) Парадоксальный ИРИС, т.е. инфекция присутствовала или лечилась до проведения ВААРТ, но ухудшилась после лечения, в основном в ответ на персистирующий антигенный компонент неактивного возбудителя. К распространенным возбудителям относятся микобактерии (Mycobacterium avium, MTB, Mycobacterium leprae и др.), грибы (Cryptococcus neoformans), вирусы (вирус простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса, CMV, папиллярный полиомавирус, HBV, HCV и др.) и пневмоцисты. Основное различие между инфекционно-ассоциированными ИРИС и новыми оппортунистическими инфекциями заключается в том, что первые вызваны дисбалансом в иммунной реконституции после ВААРТ, а вторые - дефицитом иммунной функции. (2) ТБ-ассоциированный ИРИС. Частота этого заболевания колеблется от 7% до 45% и составляет почти 1/3 всех ИРИС. Факторы риска развития ИРИС включают: сочетание у пациента внелегочного или диссеминированного ТБ; начало ВААРТ в течение 6 недель после противотуберкулезного лечения; низкое исходное количество CD4+ Т-лимфоцитов и высокая вирусная нагрузка на момент начала ВААРТ. Заболевание проявляется рецидивом или ухудшением симптомов, связанных с туберкулезом, таких как высокая температура, увеличенные или даже нагноившиеся лимфатические узлы, ухудшение легочных симптомов или ухудшение визуализации поражений. Абдоминальный ТБ-ассоциированный ИРИС проявляется болью в животе и обструктивной желтухой. ИРИС, связанный с ТБ центральной нервной системы, появляется позже, обычно через 5-10 месяцев после начала ВААРТ. После появления симптомы становятся тяжелыми, поэтому клиническая бдительность должна быть высокой. Диагностические критерии этого заболевания отсутствуют, поэтому пациенты с ВИЧ-сочетанным ТБ должны быть настороже при любом ухудшении симптомов после ВААРТ, особенно в течение первых 2 месяцев, после предварительного исключения ухудшения, вызванного неудачей противотуберкулезной терапии (из-за наличия лекарственно-устойчивого МТБ или неадекватного лечения), побочных реакций на лекарства или других оппортунистических инфекций. (3) Атипичные микобактерии-ассоциированные. ИРИС ИРИС, вызванный инфекцией Mycobacterium avium, в основном характеризуется ограниченной воспалительной реакцией, в отличие от диссеминированных инфекций, которые часто встречаются у пациентов с прогрессирующим СПИДом. Основными проявлениями являются высокая температура и увеличение лимфатических узлов, пневмония у некоторых пациентов, рентгенограмма грудной клетки, показывающая воспалительную инфильтративную тень в легких, и, возможно, разрушение костей и абсцесс мозга. Заболевание возникает в течение первых 3 месяцев после начала ВААРТ, и его трудно отличить от других микобактериальных инфекций при визуализации. (4) Новые криптококково-ассоциированные. Двумя основными клиническими проявлениями ИРИС являются поражение центральной нервной системы (включая менингит, паренхиматозное поражение головного мозга и т.д.) и лимфаденопатия. Криптококковый ИРИС чаще возникает после ВААРТ у больных СПИДом с криптококковым менингитом, с клиническими симптомами, такими как головная боль, которая может появиться через 2 недели - 4 месяца после ВААРТ, и лабораторными тестами, включая нейровизуализационные изменения и изменения в спинномозговой жидкости (СМЖ). У пациентов повышается давление в ЦСЖ и обнаруживается более высокое количество лейкоцитов, чем в начале лечения, а культуры криптококков отрицательны. (5) CMV-ассоциированный ИРИС. Это заболевание чаще всего ассоциируется с поражением глаз и проявляется в виде нового или рецидивирующего ретинита, обычно возникающего в течение первых 3 месяцев после начала ВААРТ. Помимо типичного ретинита CMV может вызывать новые заболевания, включая иммуновосстанавливающий витрит (IRV), иммуновосстанавливающий увеит (IRU), папиллит и макулярный отек. В то время как типичный CMV-ретинит - это, прежде всего, легкое внутриклеточное воспаление, новое заболевание, описанное выше, - это, прежде всего, воспалительная реакция на остаточный антиген CMV или белковые компоненты в глазу, проявляющаяся в виде ухудшения зрения или плавающих черных теней перед глазами. (6) Связанные с ВГВ/ВГС. ИРИС Заболевание обычно проявляется через 2-8 недель после начала ВААРТ с частотой встречаемости 1-5%. Проявление заболевания характеризуется лихорадкой, ночной потливостью, плохим аппетитом, тошнотой и недомоганием, желтухой и признаками гепатомегалии при осмотре, а также повышением уровня печеночных ферментов при биохимическом исследовании. Необходимо исключить другие причины повышения печеночных ферментов, включая гепатотоксичность лекарств (например, ингибиторов протеазы или невирапина), молочнокислый ацидоз, вызванный лекарствами, саркому Капоши или другие гепатофильные вирусные инфекции. Диагностическая ценность результатов патологической пункции печени высока, при этом патология показывает значительный некроз ткани печени с большой инфильтрацией CD8+ Т-лимфоцитами, что свидетельствует об активной воспалительной реакции, а микробиологических признаков других сопутствующих инфекционных заболеваний, которые могли бы привести к поражению печени, не обнаружено. У пациентов с ВИЧ-коинфекцией высокий уровень ДНК HBV и АЛТ до начала ВААРТ являются факторами риска рецидива гепатита. Прогноз HBV/HCV-ассоциированного ИРИС зависит от остаточного резерва функции печени у пациента. У некоторых пациентов наблюдается лишь преходящее повышение уровня печеночных ферментов и ДНК ВГВ или РНК ВГС; однако у других пациентов даже при прекращении ВААРТ может быстро развиться цирроз печени. (7) Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)-ассоциированная ИРИС. ПМЛ является смертельно опасной оппортунистической инфекцией у пациентов со СПИДом. Частота развития ИРИС после ВААРТ у пациентов с ПМЛ достигает 23%, и то, развивается ли ПМЛ в ИРИС, само по себе не влияет на прогноз. (8) ИРИС, не связанные с инфекцией. Гранулематозное воспаление, также являющееся проявлением ИРИС, - это иммуноопосредованное воспаление, похожее на саркоидоз, но первое является воспалительной реакцией на ВААРТ, тогда как второе - частое состояние у ВИЧ-положительных пациентов, не принимающих ВААРТ. Аутоиммунные заболевания могут быть новыми или обострениями ранее существовавших состояний, таких как токсический диффузный зоб, системная красная волчанка, полимиозит, ревматоидный артрит, синдром Гийена-Барре и др. Злокачественные заболевания, такие как саркома Капоши и лимфома, также встречаются при ИРИС. ИРИС, связанный с саркомой Капоши, обычно возникает в течение первых 2-3 месяцев после начала ВААРТ. Кожная саркома Капоши проявляется в виде дальнейшего увеличения кожных поражений или боли; висцеральная саркома Капоши смертельна, если она присутствует, и эффективно лечится цитотоксическими препаратами. 5. профилактика и лечение Активная и эффективная профилактика ИРИС очень важна. Учитывая, что уровень иммунного статуса пациента до начала ВААРТ, наличие оппортунистических инфекций и время между началом ВААРТ и диагностикой и лечением оппортунистических инфекций являются факторами, которые коррелируют с риском ИРИС, мы рекомендуем, чтобы время начала ВААРТ было следующим: до развития у пациента тяжелого иммунодефицита и после того, как существующие оппортунистические инфекции были выявлены и стабилизированы лечением. Поэтому перед началом ВААРТ необходимо провести комплексное обследование на оппортунистические инфекции. При наличии оппортунистических инфекций, особенно у пациентов в состоянии сильной иммуносупрессии, следует тщательно оценить возможные риски отсрочки ВААРТ по сравнению с преимуществами, полученными в результате снижения частоты ИРИС, чтобы определить оптимальное время начала ВААРТ. В настоящее время не существует рекомендаций по лечению ИРИС, которые основаны только на опыте и консенсусе экспертов. Ключом к лечению является ранняя диагностика и выявление побочных реакций на лекарства и новых инфекций. При ИРИС, связанных с оппортунистическими инфекциями, следует агрессивно воздействовать на возбудителя, чтобы снизить антигенную нагрузку в организме и смягчить иммунный ответ, вызванный возбудителем. НПВС и гормональные препараты широко используются у пациентов с ИРИС для контроля воспалительной реакции, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания (включая заболевания ЦНС, обструктивную лимфаденопатию и тяжелые респираторные симптомы), однако их безопасность и эффективность требуют дальнейшей оценки. При тяжелых ИРИС, связанных с ТБ, таких как наличие увеличенных лимфатических узлов, сдавливающих дыхательные пути, рефрактерный лимфаденит, тяжелые респираторные симптомы, включая хрипы или острый респираторный дистресс-синдром, применение гормонов оправдано. Гормоны могут применяться при рецидивирующем иммуновосстановительном увеите, а местные гормональные интравитреальные инъекции - при первичном васкулите сетчатки. При новых криптококково-ассоциированных ИРИС ВААРТ следует отложить как можно дольше, сначала провести противогрибковое лечение и назначить комбинацию внутривенных глюкокортикоидов для снижения воспалительной реакции. В настоящее время общепризнано, что прерывание ВААРТ повышает риск развития других оппортунистических инфекций. Поэтому ВААРТ следует придерживаться по мере возможности, если только ИРИС не вызывает тяжелых заболеваний или даже не создает риск летального исхода или необратимых последствий. 6. прогноз Подавляющее большинство пациентов с ИРИС имеют самоограничивающееся течение, но прогноз значительно варьируется от пациента к пациенту. Смертельные случаи, связанные с ИРИС, относительно редки. В целом, больные с криптококковой и МТБ инвазией центральной нервной системы имеют плохой прогноз. 7. Заключение Несмотря на то, что широкое применение ВААРТ значительно улучшило течение ВИЧ-инфекции, растущая с каждым годом частота ИРИС - группы заболеваний, возникающих после АРТ у некоторых пациентов с ВИЧ/СПИДом, - представляет собой проблему для клиницистов. Клинические проявления воспалительного синдрома иммунной реконституции разнообразны, отсутствуют общепринятые диагностические критерии и рекомендации по лечению. Поэтому раннее выявление факторов риска ИРИС, активное изучение патогенеза ИРИС, стратегий диагностики и профилактики, а также ранняя разработка рекомендаций по лечению ИРИС являются одними из важных вопросов в будущем лечении СПИДа.