Гипертиреоз (гиперщитовидная железа) является серьезным аутоиммунным расстройством, которое влияет на беременность, с распространенностью от 0,1% до 1% при беременности, и может привести к различным неблагоприятным исходам беременности, таким как выкидыш, преждевременные роды, внутриутробная дисплазия и неонатальный гипертиреоз. В последние годы несколько обществ выпустили рекомендации по лечению заболеваний щитовидной железы при беременности, что дает клиницистам больше оснований для лечения заболеваний щитовидной железы. Однако из-за сложности гипертиреоза при беременности до сих пор существуют некоторые разногласия в его лечении различными учеными и исследовательскими группами.
Антитиреоидные препараты (АТД) являются препаратами выбора для лечения гипертиреоза при беременности с момента их применения в 1940-х годах. Рандомизированных контролируемых исследований интервенционного лечения гипертиреоза при беременности с помощью АТД не проводилось, однако предыдущие данные свидетельствуют о том, что карбимазол (CBZ), метимазол (MMI) и пропилтиоурацил (PTU) близки по своей эффективности в борьбе с гипертиреозом при беременности. Поэтому выбор АТД при беременности в большей степени основывается на неблагоприятных эффектах препаратов и долгосрочном влиянии на исходы беременности, особенно тератогенности и тяжелой гепатотоксичности. В данной статье обсуждается выбор и применение АТД при беременности с учетом их побочных эффектов.
АТД могут пересекать плаценту
Все АТД передаются через плаценту и поэтому несут схожие риски, такие как тератогенность, влияние на развитие и функцию щитовидной железы плода и даже гепатотоксичность, поэтому различные руководства рекомендуют использовать низкие дозы АТД во время беременности. В 1977 году исследование in vivo с участием всего семи беременных женщин подтвердило, что PTU пересекает плаценту в меньших количествах по сравнению с CBZ/MMI. Это единственное на сегодняшний день испытание in vivo, и последующие исследования на животных подтвердили эти результаты. Традиционно считается, что это связано с тем, что ПТУ более прочно связывается с сывороточным альбумином, чем CBZ/MMI, и поэтому теоретически проходит через плаценту относительно меньше. Однако передача CBZ/MMI и PTU через плаценту не является полностью белково-зависимой. Некоторые исследования in vitro показали, что CBZ/MMI и PTU очень похожи друг на друга при беременности в полном сроке. У беременных женщин, получающих терапию ПТ, уровень ПТУ в пуповинной крови выше материнских концентраций вплоть до полного срока беременности. Кроме того, не было обнаружено различий в концентрации в пуповинной крови тиреотропного гормона и тиреотропина (TSH) между матерями, принимавшими ПТУ и CBZ/MMI на момент родов. В заключение следует отметить, что способность PTU и CBZ/MMI пересекать плаценту на поздних сроках беременности может быть сходной, и неизвестно, какой из них с большей вероятностью пересекает плаценту на ранних сроках беременности.
Неблагоприятные эффекты АТД
1. тератогенность
Тератогенность АТД остается спорной, поскольку гипертиреоз сам по себе может вызывать врожденные аномалии, в частности, пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек. В 2008 году японское исследование показало, что при ретроспективном анализе 2 137 беременных женщин с гипертиреозом на ранних сроках беременности доля плодов, родившихся с дисплазией тазового предлежания, достигала 20%, а доля плодов, родившихся с рвотой во время беременности, составляла 12,8%. Поэтому исследователи предлагают женщинам с болезнью Грейвса и рвотой на ранних сроках беременности своевременно проходить обследование на предмет аномалий тазового предлежания плода. Кроме того, недавние исследования показали, что общая распространенность врожденных пороков развития не коррелирует с состоянием щитовидной железы на ранних сроках беременности.
Врожденная гипоплазия скальпа плода (дефекты скальпа) на ранних сроках беременности вследствие ММИ была отмечена еще в 1972 году. На самом деле, гипоплазия скальпа также может быть семейной или спонтанной и встречается относительно редко в отсутствие экзогенных тератогенных агентов — 0,03%. Напротив, распространенность разрыва скальпа значительно выше у новорожденных, родившихся от матерей, лечившихся от ММИ во время беременности, что, по-видимому, косвенно подтверждает корреляцию между ММИ и врожденным разрывом скальпа. Кроме того, было показано, что с применением CBZ/MMI связаны задняя атрезия носа, трахеопищеводный свищ, пороки развития желудочно-кишечного тракта (особенно атрезия пищевода), недостаточность желточного протока, пупочная грыжа, агенезия соска, задержка развития и потеря слуха. Анализ 31 случая аномалий эмбрионального развития, вызванных CBZ/MMI, о которых сообщалось в литературе, проведенный Bowman et al. не выявил значительной корреляции между такими побочными эффектами и дозой препарата и уровнем функции щитовидной железы матери, но значительно повысил уровень перинатальной смертности и преждевременных родов у новорожденных. Исследование не выявило значительной корреляции между такими неблагоприятными последствиями и уровнем функции щитовидной железы матери.
В 2010 году Clementi et al. проанализировали более 18 000 случаев врожденных аномалий, 137 из которых были связаны с применением CBZ/MMI на ранних сроках беременности, что было связано с врожденным постназальным отверстием. Была выявлена сильная связь между атрезией и пупочной грыжей, что согласуется с результатами многочисленных других исследований с меньшими выборками. Кроме того, данное исследование показало, что ПТУ может быть связано с висцеральной транспозицией, дефектами путей оттока сердца, односторонней гипоплазией почек и бесплодием, хотя число таких случаев невелико. Недавно проведенное в Японии исследование, в котором сравнивались 1426 беременностей, леченных ММИ, 1578 беременностей, леченных ПТУ, и 2065 нормальных беременностей, показало, что в группе, леченной ММИ, частота неонатальных пороков развития была значительно выше на 4,1%, чем в группах ПТУ и контрольной группе, при этом различий между двумя последними не было.
В целом, данные текущего исследования свидетельствуют о высокой корреляции между CBZ/MMI и врожденными пороками развития, при этом ПТУ имеет меньше таких неблагоприятных эффектов. Однако следует проявлять осторожность в отношении клинического применения ПТУ, поскольку ПТУ реже используется при беременности, чем ММИ, и ПТУ оказался более тератогенным для эмбрионов в исследованиях на мышах, а в прошлом сообщалось о случаях дефектов кожи головы, вызванных ПТУ.
2. тяжелое поражение печени
Побочные реакции со стороны печени, вызванные ПТУ, встречаются чаще и являются более серьезными, чем реакции, вызванные CBZ/MMI, которые в основном связаны с холестазом, тогда как ПТУ ассоциируется с токсическим гепатитом. Фактически, серьезная гепатотоксичность ПТУ привлекла широкое внимание после двух встреч Американской тиреоидной ассоциации (АТА) и Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2009 году. База данных Системы сообщений о неблагоприятных реакциях FDA показывает, что за последние 20 лет у 22 взрослых и 12 детей развилось серьезное поражение печени после применения ПТУ, и пять из этих взрослых и шесть из этих детей получили лечение. трансплантации печени. Кроме того, по данным Объединенной сети обмена органами (UNOS), с октября 1987 года по декабрь 2007 года 661 пациент получил трансплантацию печени в связи с лекарственной острой печеночной недостаточностью, почти 3% из них были вызваны ПТУ, который занимает четвертое место среди всех препаратов, вызывающих трансплантацию печени у детей. Хотя подобное явление не было обнаружено в некоторых областях, FDA в 2010 году отнесло ПТУ к препаратам с предупреждением «черного ящика» на основании тяжести состояния, и клиницисты должны внимательно оценивать риск его применения.
Что еще более важно, печеночная недостаточность, вызванная ПТУ, уникальна тем, что ее возникновение трудно предсказать, поскольку она не имеет значительной корреляции с возрастом, дозой препарата или уровнем гормонов щитовидной железы на момент первоначальной диагностики. Относительно высокая частота встречаемости у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение мужчин и женщин 1/8,3) может объясняться распространенностью гипертиреоза у женщин и последующим более частым использованием терапии ПТУ. Необходимость рутинного и регулярного тестирования функции печени у беременных женщин до сих пор остается спорной. Регулярные тесты функции печени могут повысить тревожность матери и снизить комплаентность пациентки, и даже если повышение ферментов печени происходит после приема ПТУ, оно часто снижается или остается неизменным, если прием препарата продолжается. Кроме того, тяжелая гепатотоксичность может развиваться быстро и часто не обнаруживается вовремя при обычном рутинном обследовании.
К счастью, тяжелая печеночная недостаточность, вызванная ПТУ, встречается относительно редко. По оценкам, около 0,1% беременных женщин в США могут иметь тяжелые повреждения печени при применении ПТУ. В литературе сообщалось о семи случаях токсического гепатита, вызванного лечением ПТУ во время беременности, из них один случай смерти матери, два случая потребовали трансплантации печени, два случая смерти плода, один случай задержки развития плода и один случай неонатального гепатита у плода после применения ПТУ у беременной женщины. Поэтому многие ученые считают, что общий прогноз применения ПТУ у беременных женщин с гепатотоксичностью плохой, а тем более у плода.
3. дефицит гранулоцитов
Наиболее распространенными побочными эффектами АТД являются сыпь, желудочно-кишечные реакции и изменение вкуса, что также может привести к дефициту гранулоцитов. Хотя дефицит гранулоцитов, вызванный применением АТД во время беременности, является более тяжелым, он встречается относительно редко по сравнению с пожилыми людьми, что может быть связано с низкой дозой АТД во время беременности. Обзор предыдущих сообщений о дефиците гранулоцитов вследствие АТД при беременности показал, что большинство из них были вторичными по отношению к терапии ПТУ, что может быть связано с увеличением рекомендаций по терапии ПТУ при беременности в последние годы.
При возникновении дефицита гранулоцитов следует немедленно прекратить прием препарата, контролировать полный анализ крови и при необходимости назначать профилактические антибиотики. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) может помочь сократить период восстановления при дефиците гранулоцитов, но строгих контролируемых исследований его применения у беременных женщин нет. Было установлено, что выкидыш, мертворождение, аномальное развитие потомства и эмболия амниотической жидкости у беременных крольчих могут быть связаны с ГКСФ. Хотя риск врожденных пороков развития и т.д. для ГКСФ не подтвержден, исследования на людях показали, что ГКСФ может пересекать плаценту человека. Поэтому большинство авторов по-прежнему рекомендуют назначать ГКСФ беременным женщинам только в том случае, если потенциальные преимущества ГКСФ перевешивают потенциальный риск для плода. ГКСФ следует назначать только в том случае, если потенциальные преимущества ГКСФ перевешивают потенциальный риск для плода. Кроме того, имеются сообщения о случаях, когда ПТУ был связан с развитием антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) — положительного васкулита во время беременности, который восстановился после перехода на ММИ.
4. влияние на щитовидную железу плода
Давно известно, что и CBZ/MMI, и PTU способствуют развитию гипотиреоза и зоба плода. Систематический обзор 2012 года не выявил различий в распространенности неонатального гипотиреоза у беременных женщин с гипертиреозом, получавших ПТУ во время беременности, по сравнению с теми, кто получал ММИ. В целом, поэтому поддержание надлежащего уровня тиреоидных гормонов у матери является более важным, чем выбор АТД.
Использование АТД во время лактации
В целом, CBZ/MMI больше подходит для использования во время грудного вскармливания из-за более длительного времени хранения ПТУ и риска гепатотоксичности. Руководство ATA 2012 года рекомендует, чтобы доза MMI не превышала 20-30 мг/день, а доза ПТУ — менее 300 мг/день для кормящих женщин, что не оказывает существенного влияния на функцию щитовидной железы младенцев. Для кормящих женщин, принимающих АТД, следует провести обследование функции щитовидной железы и кормить ребенка грудью через 3-4 часа после приема препарата.
Стратегии использования АТД во время беременности
В последние годы и АТА, и Американская ассоциация эндокринологов рекомендуют использовать ПТУ на ранних сроках беременности и переходить на CBZ/MMI к середине срока, при этом функция щитовидной железы должна проверяться каждые 2-4 недели после смены препарата. Причина этого в том, что он снижает как риск врожденных пороков развития, которые могут быть вызваны CBZ/MMI, так и серьезное повреждение печени, вызванное PTU, но все еще остается много спорных вопросов. Во-первых, поскольку органогенез плода не завершается к середине беременности, время смены ПТУ на CBZ/MMI также нуждается в дальнейшем изучении. Во-вторых, эта схема не была подтверждена хорошо спланированными контролируемыми клиническими исследованиями, и нет данных, позволяющих предположить, что она эффективна в снижении ПТУ-индуцированного гепатита и CBZ/MMI-индуцированных аномалий эмбрионального развития, и ее эффективность и полезность остаются неясными. Наконец, такой режим изменения дозы потенциально может привести к ошибкам дозирования или к забывчивости, невнимательности и плохой приверженности пациентов из-за громоздкости процесса, что, в свою очередь, негативно сказывается на стабильности функции щитовидной железы. В результате, руководство, опубликованное АТА и Американской ассоциацией клинических эндокринологов в 2011 году, предполагает, что если ПТУ используется на ранних сроках беременности без побочных эффектов, то переход на CBZ/MMI может не потребоваться в дальнейшем. Выбор лекарственных препаратов в период лактации остается спорным.
Остается неясным, какие варианты лечения наиболее подходят для женщин с гипертиреозом, которые готовятся к беременности. Последние рекомендации АТА рекомендуют принимать CBZ/MMI для контроля функции щитовидной железы до беременности и переходить на PTU только при диагностированной беременности, но некоторые ученые утверждают, что переход на PTU может увеличить риск CBZ/MMI, учитывая, что пациентки могут не обратить внимания на смену лекарств и принимать CBZ/MMI во время первого дородового контрольного визита, который уже отложен. Поэтому для некоторых пациентов, готовых забеременеть в краткосрочной перспективе и находящихся на лечении CBZ/MMI, можно перейти непосредственно на лечение ПТУ. В связи с этими противоречиями необходимо провести больше хорошо спланированных клинических исследований для дальнейшего выяснения их эффективности и безопасности.