Введение в противомикробные препараты
Раздел I. Основные понятия об антимикробных препаратах
1.Антибактериальные препараты: это препараты, которые оказывают ингибирующее или убивающее действие на болезнетворные бактерии.
2.Антибактериальный спектр: область применения антибактериальных препаратов для подавления или уничтожения патогенных микроорганизмов.
(1) Узкий спектр: антибактериальным действием обладает только один вид или один род бактерий.
(2) Широкий спектр: не только для бактерий, но и для хламидий, микоплазм, риккетсий, спирохет, простейших и т.д. Сюй Синьбао, отделение гепатобилиарной хирургии, Главный госпиталь ВВС США
3, антибактериальная активность: относится к способности антибактериальных препаратов подавлять или убивать бактерии.
4.Минимальная ингибирующая концентрация (МИК): самая низкая концентрация, которая подавляет рост бактерий в культуральной среде.
Минимальная бактерицидная концентрация (MBC): самая низкая концентрация, которая убивает бактерии в культуральной среде.
5.Бактериостатические препараты: препараты, которые могут только подавлять рост и размножение бактерий, но не могут их убить.
Бактерицидные препараты: препараты, которые могут как подавлять рост и размножение бактерий, так и убивать их.
6. индекс химиотерапии (ИХ).
(1) Понятие: отношение полулетальной дозы для животных (LD50) к полуэффективной дозе (ED50) для лечения зараженных животных.
CI=LD50/ED50 или CI=LD5/ED95
(2) Значение: Это показатель для оценки безопасности химиотерапевтических препаратов; чем выше КИ, тем выше эффективность, ниже токсичность и безопаснее использование препаратов. Однако КИ нельзя использовать в качестве единственной основы для оценки безопасности.
7. пост-антибиотический эффект (ПАЭ): эффект длительного ингибирования бактерий даже при концентрации антибиотиков ниже минимальной ингибирующей концентрации после отмены препарата.
Раздел II Механизм действия антибактериальных препаратов
I. Ингибирование синтеза клеточной стенки бактерий.
1, клеточная стенка бактерий в основном состоит из пептидогликана (мукополисахарида), содержание мукополисахарида в бактериях G+, содержание мукополисахарида в бактериях G- меньше.
2, Препараты: b-лактамы, ванкомицин, пептиды бацилл
II. Повышенная проницаемость цитоплазматической мембраны.
1. Цитоплазматическая мембрана состоит из фосфолипидного бислоя и встроенных в него белков.
2, плазматическая мембрана грибов содержит эргокальциферол, плазматическая мембрана млекопитающих содержит холестерин, плазматическая мембрана бактерий не содержит ни холестерина, ни эргокальциферола
3. Наркотики.
(1) полипептидные препараты: гидрофильные группы в структуре и плазматической мембране фосфолипида связываются, так что его проницаемость увеличивается (G-бактерии содержат больше фосфолипидов, поэтому в основном эффективны для G-бактерий), например, полимиксин.
(2) полиеновые противогрибковые препараты: связываются с эргостеролом на плазматической мембране грибов, образуя «микропористый» или «канал», так что ее проницаемость увеличивается, например, амфотерицин В.
Ингибирование синтеза белка: 1.
1, бактериальная рибосома (70S): 30S и 50S субъединицы, а рибосома клеток млекопитающих (80S): 40S и 60S состав.
2. Наркотики.
(1) Ингибиторы 50S субъединицы: хлорамфеникол, линкомицин, макролиды.
(2) Ингибиторы 30S субъединицы: тетрациклины.
(3) 30S субъединица. Ингибиторы всего процесса синтеза белка: аминогликозиды.
3. вышеуказанные препараты не оказывают значительного токсического воздействия на процесс синтеза белка в клетке-хозяине при постоянных дозах
Ингибирование метаболизма фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот: 1.
1.Ингибирование синтеза тетрагидрофолата: ингибирует дигидрофолат синтазу; метотрексат ингибирует дигидрофолат редуктазу, тем самым подавляя синтез тетрагидрофолата, в результате чего нарушается обмен нуклеиновых кислот и подавляется рост и размножение бактерий, например, сульфаниламиды.
2. Ингибирование ДНК-гиразы: препятствует репликации бактериальной ДНК и производит бактерицидный эффект, как, например, хинолон.
3. Ингибируют ДНК как шаблон для РНК-полимеразы: подавляют начало синтеза РНК, препятствуют синтезу мРНК и обладают бактерицидным действием, например, рифампицин.
Раздел 3: Разумное сочетание препаратов.
I. Цель комбинированного употребления наркотиков.
(1) Синергическое действие препаратов для повышения эффективности
(2) Расширить спектр антибактериальных препаратов в случаях смешанных инфекций или при отсутствии бактериологического диагноза
(3) Для уменьшения побочных токсических эффектов лекарств
(4) Отсрочить или уменьшить возникновение бактериальной лекарственной устойчивости
(2) Показания к совместному лечению.
(1) Серьезные инфекции неизвестной этиологии: например, острые тяжелые инфекции
(2) Тяжелые инфекции, которые трудно контролировать с помощью одного препарата: например, бактериальный эндокардит
(3) Смешанные инфекции, которые трудно контролировать с помощью одного препарата: например, перфорация органов брюшной полости
(4) Бактериальные инфекции, которые склонны к лекарственной устойчивости при длительном применении лекарств: например, туберкулез
(5) Комбинация препаратов для снижения дозы более токсичных антибактериальных препаратов, уменьшая токсичность препарата: например, амфотерицин В и флуцитозин при лечении глубоких грибковых инфекций, могут снизить дозу первого, тем самым уменьшая
(6) Инфекции в местах, куда лекарства проникают с трудом: например, пенициллин + СД для профилактики ревматоидного энцефалита, остеомиелит, вызванный бактериями
(3) Результаты комбинированного употребления наркотиков.
(1) Синергетический эффект (усиление): 1+2>3
(2) Аддитивный эффект: 1+2=3
(3) Несвязанные эффекты: 1+2=2
(4) Антагонистический эффект: 1+2<2 IV. Как правильно сочетать препараты. (1) Классификация наркотиков. Ⅰ репродуктивная фаза бактерицидные препараты: пенициллины, цефалоспорины, ванкомицины ⅡСтатические бактерицидные препараты: аминогликозиды, хинолоны, полимиксины Ⅲ Быстродействующие бактерицидные средства: тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды Ⅳ медленно действующие бактерицидные средства: сульфаниламиды (2) Эффекты. Ⅰ + Ⅱ: синергизм Ⅱ + Ⅲ: аддитивность или синергизм Ⅰ+Ⅲ: антагонистические Ⅱ+Ⅳ: не связанные или аддитивные Ⅰ+Ⅳ: неродственные или аддитивные Ⅲ+Ⅳ: аддитивные Раздел IV Фармакокинетические характеристики антибактериальных препаратов I. Классификация Антибактериальные препараты можно разделить на три категории в зависимости от их антибактериальной активности и продолжительности действия: концентрационно-зависимые антибактериальные препараты, короткодействующие антибактериальные препараты, зависящие от времени, и длительно действующие антибактериальные препараты, зависящие от времени. I. Концентрационно-зависимые антибактериальные препараты 1. препараты-представители: аминогликозиды, хинолоны, амфотерицин В и др. 2, характеристики. (1) Бактерицидный эффект зависит от пиковой концентрации (Cmax) и не имеет тесной связи с временем действия. Максимальный бактерицидный эффект достигается, когда концентрация в крови достигает (8-10) x MIC. (2) Существует эффект первого воздействия. (3) Существует длительный пост-антибиотический эффект (относится к эффекту, когда рост бактерий все еще постоянно подавляется, когда концентрация препарата падает ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) после короткого контакта бактерий с антибактериальным препаратом). 3. режим дозирования: увеличить дозу препарата и частоту приема один раз в день. Токсичность некоторых препаратов связана с пиковыми концентрациями, поэтому необходимо контролировать их концентрацию в крови, например, аминогликозидов. 2. короткодействующие - зависящие от времени противомикробные препараты 1. препараты-представители: большинство β-лактамов, некоторые макролиды, линкомицин и др. 2, характеристики. (1) Антибактериальный эффект препарата тесно связан с временем его контакта с бактериями, и концентрация в крови может быть достигнута сразу после достижения МИК. (2) Очень короткая ПАЭ. (3) Отсутствие эффекта первого контакта. 3. режим дозирования: непрерывное внутривенное введение или многократное дозирование, т.е. T > MIC по крайней мере в (40%-50%) интервале дозирования, вероятно, обеспечит оптимальную эффективность и вызовет минимальную бактериальную резистентность.
Противомикробные препараты с длительным периодом полураспада
1. препараты-представители: азитромицин, карбапенемы, гликопептиды и азольные противогрибковые препараты класса макролидов.
2.Характеристики.
(1) Бактерицидный эффект зависит от эффективной концентрации в крови и тесно связан с временем контакта препарата с бактериями, в то время как связь с Cmax меньше. При 4×МИК бактерицидный эффект достигает насыщения.
(2) Эти препараты имеют длительную ПАЭ.
(3) Отсутствие эффекта первого контакта.
3. режим дозирования: увеличивайте дозу препарата соответствующим образом, чтобы продлить и поддерживать эффективную концентрацию препарата в крови в течение более длительного периода времени, а не Cmax.
II. Характеристики пероральной абсорбции антибактериальных препаратов
1. фторхинолоны, клиндамицин, цефадроксил, цефрадин, хлорамфеникол, метронидазол, рифампицин, изониазид, сульфаметоксазол, флуцитозин и т.д. могут поглощать 80-90% введенной дозы после перорального приема.
2. Пенициллин и ампициллин после перорального приема всасываются на 10-20% и 30-50% соответственно.
3. аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин, амфотерицин В и т.д. практически не всасываются перорально.
Характеристики распределения антибактериальных препаратов в тканях организма
(a) Распределение в тканях предстательной железы
Концентрация антибактериальных препаратов в тканях простаты и жидкости предстательной железы в основном низкая.
2. фторхинолоны, эритромицин, метициллин и тетрациклин в основном достигают эффективных концентраций в простатической жидкости и ее тканях.
(ii) Распределение в спинномозговой жидкости
1. При менингеальном воспалении или при отсутствии воспаления концентрация лекарств в спинномозговой жидкости может достигать уровня ингибирования (>MIC): хлорамфеникол, сульфаметоксазол, сульфадиазин, мепробамат, метронидазол, мелоксициллин, слабительный цефалоспорин, пиразинамид, изониазид, рифампицин, этамбутол, ацикловир, ацеклоаденозин, флуконазол.
2. только при менингите, когда концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает ингибирующего уровня (>МИК): пенициллин, ампициллин, карбенициллин, цефтизоксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим, цефуроксим, цефокситин, аминоглютетимид, тетрациклин, офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, ванкомицин, амикацин и др.
(iii) Распределение в торакоабдоминальной полости
К препаратам, которые в значительной степени проникают в грудную и брюшную полость, относятся: ампициллин, цефазолин, цефадроксил, цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, клиндамицин, ванкомицин, офлоксацин, ципрофлоксацин, хлорамфеникол, тетрациклин, SMZco и др.
(iv) Распределение в грудном молоке
1. концентрация препарата в молоке ≥ 50% от концентрации препарата в материнской сыворотке.
Сульфаниламиды, ТМП, изониазид, эритромицин, клиндамицин, хлорамфеникол, тетрациклин, аминогликозиды, ампициллин, карбенициллин.
2. концентрация препарата в грудном молоке < 25% от концентрации препарата в материнской сыворотке включает в себя Цефазолин, цефокситин, цефуроксим, цефотаксим, цефоперазон, аминотрансим, бензоциллин, мелоксициллин, аллоксициллин, цефтриаксон, метронидазол, пенициллин (v) Препараты, которые могут пересекать плаценту (1) Препараты, концентрация которых в крови плода составляет 50-100% от материнской крови, включают: хлорамфеникол, тетрациклин, карбенициллин, сульфаниламиды, ТМП, фурантоин и офлоксацин. 2. препараты с концентрацией в крови плода 30-50% от концентрации в материнской крови включают: гентамицин, канамицин, стрептомицин, эритромицин и др. 3. препараты, которые можно использовать в течение всей беременности: пенициллины, цефалоспорины (кроме цефтриаксона), другие бета-лактамы, макролиды (кроме эстерифицированных), линкомицины, фосфомицины. (vi) Распределение в желчи 1. Препараты с коэффициентом концентрации в желчи/сыворотке > 10 включают: цефоперазон, цефтриаксон, мелоксициллин, пиперациллин, доксициклин, эритромицин и др.
2. препараты с соотношением концентрации в желчи и сыворотке > 1 включают: слабительные цефалоспорины, цефминоксим ампициллин-сульбактам, мелоксициллин-сульбактам, цефадроксил, цефамандол, цефотиам, метронидазол, клиндамицин, рифампицин, мепробамат.
3. Препараты с соотношением концентрации в желчи и сыворотке ≥ 0,5 включают: пенициллин, карбенициллин, цефазолин, ванкомицин, цефметазол, цефокситин, аминотранзимид и др.
4. препараты с коэффициентом концентрации в желчи/сыворотке < 0,5 включают: цефуроксим, цефотаксим, цефтизоксим, гентамицин, тобрамицин, амикацин, хлорамфеникол (vii) Распределение в костной ткани 1. К препаратам с высоким уровнем распространения относятся: хинолоны, тейкопланин, макролиды, рифампицин и мепробамат. 2. Среднее распределение включает: цефалоспорины второго и третьего поколения, аминогликозиды, клиндамицин, фосфомицин, ванкомицин и ацилмочевинный пенициллин (мелоксициллин). 3. к препаратам с низким уровнем распространения относятся: цефалоспорины первого поколения, ампициллин. Раздел V. Бактериальная лекарственная устойчивость I. Концепции. 1. Лекарственная устойчивость: относится к явлению, когда патогенные или опухолевые клетки становятся менее чувствительными к химиотерапевтическим препаратам или исчезают от их многократного применения. (1) Врожденная устойчивость: основана на механизме действия препарата, генетически определяется бактериальной хромосомой и передается из поколения в поколение (устойчивость энтеробактерий к пенициллину) (2) Приобретенная устойчивость: бактерия не обладает врожденной устойчивостью к определенному противомикробному препарату, но ген устойчивости приобретается (в основном плазмидно-опосредованная, но также хромосомно-опосредованная устойчивость, например, устойчивость золотистого стафилококка к пенициллину). Устойчивость бактерий формируется следующими механизмами 1, уменьшают проницаемость клеточной мембраны: таким образом, лекарство нелегко проникает в бактерии (бактерии к b-лактамам, устойчивость к тетрациклину) 2, производить инактивирующие ферменты: бактерии производят ферменты, которые изменяют структуру лекарств (1) гидролитические ферменты: b-лактамаза. Например, пенициллиновый тип: гидролизуют пенициллины; цефалоспориновый тип: гидролизуют цефалоспорины и пенициллины. (2) Аминогликозидные синтазы (пассивазы): ацетилазы, фосфорилазы, нуклеозидазы, которые катализируют связывание определенных групп с гидроксильными или аминогруппами антибактериальных препаратов для инактивации аминогликозидов 3.Изменение структуры целевого участка. (1) снижение сродства целевого белка и противомикробного препарата: например, у RFP-устойчивых бактерий изменение структуры b-субъединицы мультимеразы РНК, вызванное устойчивостью к препарату (2) Увеличение количества белков-мишеней: например, устойчивость к метициллину у Aureus (3) Синтез альтернативных белков-мишеней с низким сродством к противомикробным препаратам, но с той же функцией: например, PBP2A, пенициллин-связывающий белок, производимый S. aureus, имеет очень низкое сродство к β-лактамным антибиотикам, что приводит к резистентности. 4. повышенная активность активной системы эффлюкса лекарств: скорость эффлюкса лекарств превышает скорость эндоцитоза, снижая концентрацию лекарств в организме (например, хинолоны, макролиды и т.д.) 5. измененные метаболические пути: например, бактерии, устойчивые к сульфаниламидам, производят собственную ПАБК или напрямую используют фолиевую кислоту для преобразования в дигидрофолат.