Согласно статистике Китайского регистра трансплантации печени (CLTR), около 50% пациентов, подвергающихся трансплантации печени в Китае, составляют пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, и примерно 50% из них — пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой в поздней стадии, выходящей за рамки Миланских критериев, поэтому высокая частота рецидивов опухоли после трансплантации остается серьезной проблемой, влияющей на долгосрочную выживаемость пациентов. Сорафениб показал определенную эффективность в лечении распространенной гепатоцеллюлярной карциномы, поэтому цель данного исследования — изучить роль пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой за пределами Миланских критериев в профилактике и лечении рецидивов опухоли сорафенибом после трансплантации печени. ДАННЫЕ И МЕТОДЫ I. ОБЩИЕ ДАННЫЕ С марта 2008 г. по июнь 2010 г. в нашем отделении гепатобилиарной хирургии было выполнено 96 операций по трансплантации печени, среди которых было 30 пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой, превышающей Миланские критерии, и все они имели гепатоцеллюлярную карциному в послеоперационной патологии. Эти 30 пациентов были случайным образом распределены на экспериментальную (прием сорафениба) и контрольную (прием капецитабина) группы, по 15 человек в каждой группе. В опытной группе было 12 мужчин и 3 женщины в возрасте 52,3±7,7 года (40-64 года), в контрольной группе — 13 мужчин и 2 женщины в возрасте (49,2±8,9) года (31-64 года). Различия между двумя группами по возрасту и полу не были статистически значимыми. II.Хирургические данные В опытной и контрольной группах по 2 пациента имели рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после резекции, у всех остальных заболевание возникло впервые. Всем пациентам в плановом порядке проводилось предоперационное ядерное сканирование костей всего тела и КТ легких для исключения внепеченочного метастазирования опухоли. У всех доноров и реципиентов соблюдался принцип соответствия или совместимости групп крови. Забор цельных печеночных трансплантатов осуществлялся путем быстрого комбинированного иссечения печени и почек с использованием жидкости UW для перфузии и сохранения холода. Хирургический подход — классическая трансплантация печени in situ, во время операции соблюдался принцип безопухолевой операции, а для предотвращения распространения опухоли и уменьшения послеоперационных рецидивов принимались следующие меры: (1) щадящая операция, избегающая чрезмерного сдавливания опухоли и повторного перемещения печени, а выступающие на поверхности печени опухоли следует прикрывать марлей; (2) если опухоль прилегает к диафрагме, брюшной стенке или большому сальнику в окрестностях, то прилежащие местные ткани должны быть резецированы одновременно во время операции; (3) если рак расположен близко к первой печеночной хилере, то опухоль должна быть удалена как минимум из первой хилеры. (3) если рак расположен близко к первому печеночному порталу, следует резецировать не менее 2 см ствола воротной вены или предварительно перевязать ствол воротной вены; (4) во время операции через периферическую вену медленно вводится 5-ФУ в количестве 1 г, а в период отсутствия печени в вену вводится 20 мг эпирубицина при наличии тромбоза воротной вены; (5) лимфатические узлы рядом с общей печеночной артерией и лимфатические узлы внутри печеночно-дуоденальной связки должны быть удалены одновременно, когда печеночная артерия свободна; (6) лимфатические узлы внутри печеночно-дуоденальной связки (6) Полностью промыть брюшную полость 2000 мл теплой стерильной дистиллированной воды во время безпеченочного периода и перед закрытием брюшной полости, соответственно. Послеоперационное наблюдение и лечение После операции применялась тройная иммуносупрессивная схема, включающая такролимус, мертимезокалин и преднизона ацетат. Доза такролимуса корректировалась в зависимости от концентрации в крови и результатов исследования функции печени, и концентрация такролимуса поддерживалась на уровне 8-10 нг/мл от 1 до 3 месяцев после операции, 5-8 нг/мл от 3 до 12 месяцев, 5 нг/мл от 12 до 24 месяцев, а через 24 месяца она могла быть ниже 5 нг/мл. Эфир мортимекролимуса обычно принимался в дозе 1 г/сут до 6 месяцев после операции, когда уровень лейкоцитов в крови был ниже 3 х 1012/л. лейкоцитов ниже 3 х 1012/л может быть снижена до 0,5 г/сут или отменена. Преднизона ацетат был отменен у всех пациентов в течение 1 месяца. Для профилактики посттрансплантационной реинфекции HBV использовалась схема иммуноглобулин против гепатита В + ламивудин/энтекавир. Экспериментальная группа: пероральный прием сорафениба 400 мг в сутки начинался через 1 месяц после операции, в случае непереносимых побочных эффектов его можно было заменить на 200 мг в сутки или прекратить прием на 2 недели, чтобы продолжить прием сорафениба после устранения симптомов. Контрольная группа: начать прием капецитабина 1500 мг в сутки перорально через 1 месяц после операции, принимать 14 дней, затем отдохнуть 2 недели, при отсутствии серьезных побочных эффектов можно начинать следующий курс лечения. Критерии прекращения лечения: прием препарата можно прекратить при отсутствии рецидива через 18 месяцев после операции, а если рецидив возник в процессе лечения, то первоначальная доза сохраняется до тех пор, пока пациент не перестанет быть пригодным для продолжения приема препарата. При возникновении серьезных побочных реакций доза препарата будет снижена или отменена. Рутинное амбулаторное наблюдение включает в себя обычные анализы крови, определение функции печени и почек, концентрации такролимуса в крови и титра поверхностных антител к гепатиту В. Кроме того, ежемесячно проводился повторный контроль АФП в сыворотке крови, а каждые 2-3 месяца — КТ легких и КТ брюшной полости. Все пациенты находились под наблюдением до смерти пациента или даты прекращения исследования (30 июня 2011 г.). Статистические методы: для описания всех данных измерений использовали среднее значение +/- стандартное отклонение, для сравнения показателей между двумя группами применяли тест x2, время выживания строили в виде кривой Каплана-Мейера, для сравнения времени выживания использовали log-rank тест, при этом значимым считали различие P<0,05. Статистическое программное обеспечение - SPSS 11.5 (SPSS Inc.). Результаты У всех пациентов не было периоперационных смертей, и все они получили стандартное послеоперационное наблюдение, которое составило от 6 до 34 месяцев. У 21 пациента (8 в опытной и 13 в контрольной группе) в течение 1 года после операции развился рецидив гепатоцеллюлярной карциномы, 9 из них умерли в течение 1 года после операции (1 в опытной и 8 в контрольной группе), причем разница между частотой рецидивов и выживаемостью в течение 1 года в опытной и контрольной группах была статистически значимой. К 30 июня 2011 г. рецидивы были выявлены у 23 пациентов (9 в опытной и 14 в контрольной группе), из которых 15 умерли (3 в опытной и 12 в контрольной группе), а выживших опухоленосителей было 8 (6 в опытной и 2 в контрольной группе). Местами первого рецидива опухоли у пациентов были метастазы в легкие (14 случаев), метастазы в брюшную полость (7 случаев), метастазы в лимфатические узлы брюшной полости (1 случай) и метастазы в пересаженную печень (1 случай). На фоне продолжающегося перорального приема сорафениба/капецитабина всем пациентам проводилось местное лечение рецидива опухоли, а всей группе - гамма-ножевое лечение метастазов в легких в 24 случаях; резекция метастазов в брюшной полости в 4 случаях и гамма-ножевое лечение в 6 случаях; абляция печеночных метастазов в 2 случаях и гамма-ножевое лечение в 2 случаях, соответственно. Кривые выживаемости двух групп пациентов были построены по методу Каплана-Мейера, кривые выживаемости двух групп пациентов сравнивались с помощью лог-ранг теста, и рассчитанное значение χ2=7,154, P=0,007, что свидетельствует о том, что время выживания в опытной и контрольной группах было различным, и разница между двумя группами была статистически значимой, время выживания в опытной группе было больше, и терапевтическая эффективность была выше, чем в контрольной группе. Большинство общих токсических побочных эффектов у пациентов были оценены как Ⅰ ~ Ⅱ степени, и симптомы могли быть сняты после симптоматического лечения, и не было необходимости снижать дозировку препарата. В экспериментальной группе в 3 случаях наблюдался синдром кистей-стоп III степени, в 2 случаях улучшение наступило после снижения дозы сорафениба до 200 мг в сутки и симптоматического лечения, а в 1 случае сорафениб был отменен до ослабления токсической реакции до I степени. Через 3 недели прием сорафениба внутрь продолжался в дозе 200 мг в сутки, и синдром кистей-стоп III степени больше не повторялся. Вероятность развития диареи и синдрома "рука-нога" в опытной группе была выше, чем в контрольной, и эта разница была статистически значимой (P < 0,05). Вероятность появления сыпи и гипертонии также была выше, чем в контрольной группе, но разница между двумя группами не была статистически значимой (P > 0,05). Вероятность возникновения таких осложнений, как утомляемость и слабость, пищеварительные реакции в виде тошноты и анорексии, гранулоцитопения и алопеция, была близка между собой в обеих группах, и разница не была статистически значимой (P > 0,05) (табл. 2). ОБСУЖДЕНИЕ В настоящее время в Китае существует большое количество пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в поздней стадии, не соответствующей Миланским критериям, которые потеряли шанс на хирургическую резекцию на момент постановки диагноза, и единственным способом продления их жизни является трансплантация печени, однако рецидив опухоли по-прежнему является наиболее важной причиной послеоперационной смертности в отдаленном будущем для таких пациентов. На самом деле трансплантация печени позволяет минимизировать опухолевую нагрузку у таких пациентов, и если после трансплантации печени профилактически применять эффективные противоопухолевые препараты, то теоретически можно предотвратить или отсрочить рецидив опухоли. Идеальные антинеопластические средства становятся важными мерами, способными улучшить прогноз пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой супрамиланского стандарта. Сорафениб, пероральный мультикиназный ингибитор, являясь маломолекулярным многоцелевым терапевтическим препаратом, с одной стороны, подавляет пролиферацию опухолевых клеток путем ингибирования сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK и тем самым тормозит пролиферацию опухолевых клеток, а с другой — ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-2), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и другие тирозинкиназы, связанные с неоангиогенезом опухоли и опухолевыми тирозинкиназными рецепторами. активность тирозинкиназных рецепторов, связанных с неоангиогенезом и развитием опухоли, блокируя тем самым неоангиогенез и ингибируя рост опухоли (1,2,3). Теоретически сорафениб оказывает ингибирующее действие на различные опухоли, включая рак почки, гепатоцеллюлярную карциному, немелкоклеточный рак легкого и меланому (4,5,6). Международное многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (SHARP trial) показало, что медиана общей выживаемости (OS) в группе сорафениба и группе плацебо у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой составила 10,7 месяца против 7,9 месяца, а медиана времени до прогрессирования заболевания (TTP) — 5,5 месяца против 2,8 месяца, причем различия между группами были статистически значимыми, что свидетельствует о том, что сорафениб продлевает выживаемость (OS) пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком. Выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (6,7,8). Результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований III фазы сорафениба при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме в Корее, Китае и Тайване также продемонстрировали эффективность сорафениба в продлении выживаемости пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой в популяции Азиатско-Тихоокеанского региона (9). Приведенные выше исследования продемонстрировали, что сорафениб может быть хорошим средством лечения нерезектабельной распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Цель настоящего исследования — выяснить, может ли сорафениб также играть более эффективную роль в профилактике и лечении рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Предварительные результаты показали, что 1-летняя частота рецидивов опухоли у пациентов экспериментальной группы, применявших сорафениб, составила 53,3%, что значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы, применявших капецитабин (86,6%), а 1-летняя выживаемость в экспериментальной группе составила 93,3%, что значительно выше, чем в контрольной группе (46,6%), причем разница между двумя группами была статистически значимой (P < 0,05). Поскольку в нашем предыдущем исследовании было установлено, что время возникновения рецидива опухоли после трансплантации печени в основном приходится на 6-14 месяцев, а случаи рецидива после 18 месяцев встречаются редко, в целом отсутствие рецидива через 2 года после операции можно считать клинически излеченным случаем (10). Поскольку в данном исследовании еще продолжается наблюдение, не исключено, что с течением времени как в опытной, так и в контрольной группах могут появиться новые случаи рецидива, но имеющиеся результаты, по крайней мере, позволяют предположить, что профилактическое применение сорафениба после трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с ультрамиланскими критериями могло уменьшить или отсрочить процесс рецидивирования гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов. Также по статистическим расчетам средняя выживаемость пациентов в группе сорафениба составила 24,6 ± 1,7 месяца (7-28 месяцев), а в контрольной группе - 16,4 ± 2,7 месяца (5-34 месяца). Построение кривых выживаемости двух групп по методу Каплана-Мейера также показало, что пациенты в опытной группе выживали дольше, чем в контрольной, причем разница между результатами двух групп была статистически значимой. Таким образом, по результатам данного исследования можно сделать предварительный вывод о том, что применение сорафениба после трансплантации печени может продлить время выживания и улучшить прогноз пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой ультрамиланского стандарта, а терапевтический эффект лучше, чем у пациентов, использующих капецитабин. Места возникновения рецидивов опухоли в обеих группах пациентов соответствовали результатам предыдущих исследований в нашем центре, в основном это метастазы в легкие, имплантаты в брюшную полость и метастазы в лимфатические узлы брюшной полости [10]. Мы считаем, что раннее выявление рецидивных очагов на основе профилактического применения противоопухолевых препаратов в сочетании с необходимым локальным лечением, таким как гамма-нож, хирургическая резекция метастатических очагов или абляционная терапия, является полезным и необходимым для контроля прогрессирования опухоли. Однако у пациентов, у которых послеоперационное патологоанатомическое исследование указывает на наличие метастазов в лимфатических узлах брюшной полости (+) и эмболии раковой ветви печеночной вены, как правило, наблюдается ранний рецидив опухоли и прогноз хуже, и таким пациентам следует проводить более агрессивное лечение сорафенибом на ранних стадиях. Основными побочными реакциями в экспериментальной группе были диарея и синдром "рука-нога", которые можно было уменьшить путем снижения дозы сорафениба. Частота серьезных побочных реакций (III степень) невелика, при необходимости следует на некоторое время прекратить прием препарата, после ослабления токсичности снова начать его прием в половинной дозе (400 мг/сут), серьезные токсические побочные эффекты обычно не повторяются. В заключение следует отметить, что предварительные результаты данного исследования позволяют предположить, что профилактическое применение сорафениба после трансплантации печени может улучшить прогноз и продлить выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой ультрамиланского стандарта, а токсические побочные эффекты сорафениба хорошо переносятся, и перспектива его применения заслуживает дальнейшего изучения.