Костная болезнь вторичного гиперпаратиреоза является распространенным типом почечной остеодистрофии. Она является одной из наиболее важных причин, влияющих на качество жизни и ее прогноз у диализных пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Все больше внимания уделяется изучению ее патогенеза, диагностики и лечения. Ниже представлен обзор по этому вопросу. 1. Патогенез У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности нарушены экзокринная и эндокринная функции почек. Первая проявляется в виде нарушения выведения фосфора почками, что приводит к задержке фосфора; вторая — в виде снижения синтеза 1α-гидроксилазы почками, что приводит к дефициту 1,25(OH)2D3. Обе эти причины в настоящее время считаются основными причинами вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Однако у пациентов с хронической почечной недостаточностью уровень паратиреоидного гормона целого сегмента (iPTH) варьирует в широком диапазоне, и патология может проявляться в виде различных типов заболеваний костей. И как при заболевании костей SHPT, есть еще факторы, которые играют важную роль в этом. К ним относятся смещение кальция вверх к точке модуляции iPTH, резистентность костной ткани к iPTH и аномальный метаболизм iPTH в периферических тканях. Несколько факторов переплетаются, взаимодействуют и влияют друг на друга, приводя к развитию заболевания костей SHPT — фибродисплазии. 2. Диагностика Клинически пациенты на поддерживающем диализе с сопутствующей остеопатией SHPT могут проявляться болью в костях, проксимальной мышечной слабостью, кожным зудом, эктопической кальцификацией и повышенным риском переломов. Биохимическими показателями являются пониженные или нормальные концентрации кальция в крови, повышенные концентрации фосфора в крови и повышенный уровень iPTH в крови. Биопсия костей является одним из наиболее важных инструментов для диагностики заболевания костей SHPT. Она показывает гистоморфологически увеличенную костеподобную поверхность, увеличенное количество и поверхность остеобластов и остеокластов, увеличенную скорость костеобразования и скорость минерализации кости, а также площадь трабекулярного фиброза периферической кости ≥0,5%. В последние годы многие биохимические показатели крови и мочи и другие показатели были соотнесены с гистоморфологией костной ткани в попытке выбрать неинвазивные тесты с более высокой чувствительностью и специфичностью, которые могут лучше отражать морфологические изменения костной ткани. Исследование доказало, что iPTH в крови, остеокальцин (BGP) и костно-специфическая щелочная фосфатаза (BAP) являются лучшими индикаторами костного метаболизма. Биологически активный iPTH отражает уровень iPTH, секретируемого и высвобождаемого непосредственно из паращитовидных желез в кровь, и на него не влияет метаболизм печени или почек, поэтому он более чувствителен и специфичен, чем измерение некоторых фрагментов PTH в сыворотке (включая средний PTH, C-концевой PTH). Некоторые исследования показали, что iPTH линейно и положительно коррелирует с показателями костеобразования (поверхность остеоида, поверхность и количество остеобластов, скорость костеобразования, скорость минерализации кости), площадью периферического трабекулярного фиброза, массой ретикулярного остеоида, и криволинейно коррелирует с показателями резорбции кости (количество и поверхность остеокластов и т.д.). Некоторые авторы также обнаружили, что у пациентов с уремией влияние iPTH на резорбцию кости достигает максимума при уровне iPTH 500 нг/л, в то время как его влияние на костеобразование не ограничено. Поэтому его роль в стимулировании костеобразования более выражена при постоянном высоком уровне iPTH, особенно когда iPTH превышает 500 нг/л. Более того, он одновременно способствует пролиферации фибробластов, что приводит к развитию фибродисплазии. Это подтверждает вывод Торреса о том, что iPTH более 450 нг/л предсказывает костную болезнь SHPT с >95% соответствием. bGP секретируется остеобластами и в некоторой степени коррелирует как с показателями формирования костей, так и с показателями резорбции костей, но лучше коррелирует с показателями формирования костей. Более 50 лет щелочная фосфатаза крови (ЩФ) использовалась в качестве показателя костного метаболизма, но она имеет множество изоферментов, которые присутствуют в различных тканях и органах организма, таких как тонкий кишечник, печень и желчевыводящая система, почки, лейкоциты и остеобласты, что делает общий уровень ЩФ в сыворотке крови не совсем точным отражением костного метаболизма. Это делает общий уровень ALP в сыворотке крови не совсем точно отражающим костный метаболизм. В последние годы была выделена и очищена специфическая для костной ткани ALP-BAP, а также подготовлены специфические для BAP антитела, что делает возможным измерение BAP. Поэтому определение БАП в сыворотке крови может исключить вмешательство других факторов и более точно соответствовать изменениям метаболизма костной ткани. Теперь, с учетом специфической структуры коллагена I типа в костной ткани, были созданы некоторые биохимические показатели, отражающие метаболизм коллагена I типа, а их использование позволяет отразить метаболизм костной ткани. Пиридинол (PYD) и дезоксипиридинол (DPD) являются сшивателями зрелого коллагена I типа, которые высвобождаются в кровь во время деградации коллагена при резорбции кости и выводятся с мочой без метаболизма, и на их уровень в моче не влияет диета. Поэтому PYD и DPD в моче являются хорошими индикаторами резорбции костной ткани. Однако изменения PYD и DPD в моче у пациентов с хронической почечной недостаточностью и их корреляция с гистоморфологией кости требуют дальнейшего изучения. Карбокси-препептид преколлагена I типа (PICP) и гидроксил-регулируемый пептид коллагена I типа (ICTP) все чаще используются при изучении метаболизма костной ткани. PICP образуется при формировании молекул коллагена I типа из пептидной цепи преколлагена, которая обрезается под действием карбокси-протеазы преколлагена. Он имеет молекулярную массу 100 000 и очищается в результате метаболизма печени, не проходя через гломерулярную базовую мембрану, что отражает формирование костной ткани. иктп является метаболитом распада коллагена I типа, что отражает резорбцию костной ткани. Некоторые исследования показали, что PICP коррелирует с индексом костеобразования гистоморфологии костей; ICTP коррелирует с индексом резорбции костей гистоморфологии костей. В заключение следует отметить, что не существует единственного биохимического показателя, который может точно диагностировать заболевание костей SHPT, но совместное применение нескольких биохимических показателей может повысить точность диагностики. Другие диагностические меры включают обычное рентгеновское исследование, двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) и УЗИ паращитовидных желез. Некоторые авторы обнаружили, что рентгенологические признаки внутрикортикальной резорбции костной ткани пальцев помогают отличить остеохондроз от заболевания костей SHPT, и было установлено, что различные степени внутрикортикальной резорбции костной ткани коррелируют с уровнем iPTH. Применение метода DEXA показало, что существует отрицательная корреляция между локальной плотностью костей черепа и уровнем iPTH. Рентгеновское исследование имеет определенную диагностическую ценность для некоторых типов заболеваний костей, но чувствительность низкая. Ультразвуковое исследование увеличенных паращитовидных желез может помочь диагностировать SHPT, но оно должно сочетаться с историей болезни, симптомами, клиническими и биохимическими показателями для вынесения комплексного суждения. 3, лечение С учетом патогенеза заболевания костей SHPT, меры по его лечению включают следующее: (1) ограничить потребление фосфора и использование фосфорсвязывающих препаратов? Потребление фосфора в основном рекомендуется контролировать на уровне 600-1000 мг/день, а фосфорсвязывающие агенты в основном применяются в виде карбоната кальция или ацетата кальция, особенно ацетат кальция имеет высокую эффективность в связывании фосфора и низкую абсорбцию кальция. Исследования показали, что у пациентов с ранней почечной недостаточностью, после контроля уровня фосфора в крови, концентрация свободного кальция в крови увеличивается, улучшается кальциевая регуляция ПТГ, увеличивается синтез активного VitD3 (связанный с высвобождением высокого фосфора, ингибирующего α-гидроксилазу), и уровень iPTH в крови снижается; в то время как у пациентов с поздней почечной недостаточностью, после ограничения потребления фосфора, уровень активного VitD3 не увеличивается, но уровень iPTH в крови также снижается. У пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью ограничение потребления фосфора не увеличивало уровень активного VitD3, но также снижало уровень iPTH, что позволяет предположить, что фосфор крови может действовать непосредственно на PTH независимо от кальция и активного VitD3. Также было установлено, что высокий уровень фосфора подавляет действие VitD3 на паращитовидные железы. Поэтому активный контроль фосфора в крови перед применением активной терапии VitD3 может помочь повысить эффективность лечения. (2) Применение активного VitD3 и его метаболитов У пациентов с КРР уровень активного VitD3 в сыворотке крови ниже нормы, или даже если он находится в пределах нормы, он не соответствует потребностям пациентов с уремией, т.е. существует приобретенная резистентность к VitD3. Современные исследования показали, что активный VitD3 оказывает следующие прямые эффекты на паращитовидные железы в дополнение к содействию кишечному поглощению кальция и повышению уровня кальция в крови, тем самым косвенно подавляя секрецию ПТГ: ① снижение транскрипции гена pro-PTH pro и снижение уровня мРНК pro-PTH pro, тем самым снижая секрецию ПТГ; ② повышение внутриклеточной концентрации кальция в паращитовидных клетках; ③ ингибирование пролиферации паращитовидных клеток. Хроническая почечная недостаточность вызывает СГПТ, и в паращитовидных железах может наблюдаться диффузная или узловая гиперплазия. Снижение количества рецепторов 1,25(OH)2D3 на паращитовидных железах или снижение чувствительности паращитовидных желез к 1,25(OH)2D3. Адекватное подавление секреции iPTH требует супрафизиологических доз 1,25(OH)2D3. Прием активного VitD3 обращает вспять или ослабляет патологические изменения в костях и улучшает симптомы пациента. У некоторых пациентов с умеренной и тяжелой формой заболевания костей SHPT регулярный пероральный прием активного VitD3 может не достигать пиковых концентраций 1,25(OH)2D3, необходимых пациенту, и может привести к гиперкальциемии, особенно в сочетании с фосфорсвязывающими препаратами, такими как карбонат кальция. Пиковые концентрации 1,25(OH)2D3 являются важным фактором в контроле заболевания костей SHPT. Для повышения эффективности лечения и снижения побочных эффектов многие авторы выступают за внутривенную или пероральную ударную терапию. Внутривенный 1,25(OH)2D3, который не метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и распределяется непосредственно в окружающие ткани, имеет низкую частоту гиперкальциемии и высокий биологический эффект, т.е. максимальное подавление iPTH. Пероральные ударные дозы α-D3 и 1,25(OH)2D3, особенно в ночное время, когда перед сном нагрузка кишечника кальцием наименьшая, имеют низкую частоту гиперкальциемии и такой же эффект подавления iPTH. Некоторые авторы также сравнили эффективность перорального и внутривенного ударного применения 1,25(OH)2D3 при костной болезни SHPT и обнаружили, что концентрация внутривенного 1,25(OH)2D3 была выше через 6 ч и в течение 24 ч после дозирования, чем перорального. Это также вызвало более короткое время, необходимое для начала снижения iPTH и костно-специфического ALP (BAP), и более значительное снижение. Биопсия костей также подтвердила, что после 38 месяцев внутривенного применения 1,25(OH)2D на гистоморфологии костей наблюдалось уменьшение поверхности и количества остеобластов, уменьшение поверхности костной эрозии, а также снижение скорости образования и минерализации костной ткани. В отличие от этого, при пероральном приеме не наблюдалось значительных изменений в гистоморфологии костной ткани. Была выдвинута гипотеза, что морфологические изменения в гистологии костей, вызванные применением 1,25(OH)2D3, обусловлены его ингибирующим действием на iPTH, а теперь было установлено, что 1,25(OH)2D3 оказывает прямое действие на кость. Исследования на животных показали, что 1,25(OH)2D3 непосредственно ингибирует пролиферацию остеобластов и снижает скорость синтеза коллагена и минерализации костной ткани. Llach [12] предложил, что доза 1,25(OH)2D3 должна применяться с учетом уровня iPTH до лечения, но некоторые авторы предположили, что уровень iPTH до лечения не связан с ответом пациента на лечение. В заключение следует отметить, что стоит продолжить изучение применения дозы 1,25(OH)2D3 и продолжительности лечения. Помимо α-D3 и 1,25(OH)2D3, в настоящее время применяются такие производные витД3, как α-D2, 1,25(OH)2D2, 2β-1,25(OH)2D3 (ED71), 22-окса-1,25(OH)2D3 (OCT), 24,25(OH)2D3 и др. Исследования показали, что α-D2 стимулирует активность остеобластов без гиперкальциемии;
ED71 увеличивает образование костной ткани, уменьшает резорбцию костной ткани и увеличивает минеральную плотность костной ткани; ОКТ мало влияет на кишечный транспорт кальция, накапливается в основном в паратиреоидных клетках и уменьшает секрецию ПТГ путем ингибирования роста паратиреоидных клеток; 24,25(OH)2D3 непосредственно ингибирует ПТГ без зависимости от уровня кальция в плазме крови влияет на кость. Мы должны подбирать различные препараты или комбинации препаратов в зависимости от состояния пациента, чтобы максимизировать эффективность лечения, принимая во внимание различные эффекты различных активных веществ VitD3 и его производных. Независимо от применяемой терапии, в процессе лечения необходимо тщательно контролировать изменения содержания кальция, фосфора, ПТГ, BGP и BAP в крови, а также своевременно корректировать дозы препаратов, чтобы избежать или уменьшить проявление побочных эффектов. (3) Субтотальная паратиреоидэктомия и тотальная паратиреоидэктомия плюс аутологичная трансплантация В последние годы 1,25(OH)2D3 внутривенная или пероральная ударная терапия используется для значительного улучшения эффекта лечения умеренной и тяжелой остеопатии SHPT, что значительно снижает необходимость проведения хирургического вмешательства. Однако гиперпаратиреоз, который не удается скорректировать пероральным или внутривенным применением препаратов, и рецидивирующая гиперкальциемия, возникающая во время применения препаратов, по-прежнему являются показаниями к операции. Лучше всего перед операцией сделать биопсию кости для уточнения диагноза заболевания костей SHPT, особенно для исключения алюминиево-токсического заболевания костей. В противном случае это может привести к обострению заболевания костей после операции. Несмотря на большой прогресс в диагностике и лечении SHPT заболевания костей, все еще необходимы более глубокие исследования для разработки новых препаратов, диагностических и терапевтических инструментов, чтобы повысить правильность диагностики и эффективность лечения.