Каков текущий профиль безопасности CAR-T? Каковы общие побочные эффекты?
CAR-T-клетки могут иметь ряд токсичных побочных эффектов во время лечения, три наиболее распространенных из которых — синдром высвобождения цитокинов (CRS), токсичность центральной нервной системы и истощение В-клеток. Эти побочные эффекты не обязательно связаны с количеством введенных клеток или временем инфузии, а скорее с расширением и выживанием CAR-T клеток в организме.
Синдром высвобождения цитокинов
CRS возникает, когда экспансия CAR-T клеток in vivo вызывает экспрессию цитокинов клетками, участвующими в иммунитете опухоли, и инициирует высвобождение целого ряда цитокинов.
CRS может вызывать широкий спектр симптомов, от легких гриппоподобных симптомов до множественной органной недостаточности, требующей интенсивного лечения. Пациенты могут испытывать различные симптомы, включая лихорадку, тахикардию, гипотензию, синдром капиллярной утечки и/или респираторный дистресс-синдром, обычно в течение 3 недель после инфузии клеток.
Тяжесть CRS может коррелировать с опухолевой нагрузкой на момент лечения, поэтому перед инфузией клеток может быть назначена умеренная предварительная химиотерапия для снижения опухолевой нагрузки и повышения безопасности и эффективности клеточной терапии.
Токсичность центральной нервной системы
Хотя поражения ЦНС также тесно связаны с развитием СРК, их часто группируют отдельно, поскольку они могут встречаться в 50% случаев и сопровождаться такими симптомами, как легкие поведенческие нарушения, отсутствие реакции, афазия и эпилепсия. Эти симптомы часто обратимы и чаще всего наблюдаются у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
Причина неизвестна и может быть связана с рядом факторов, включая высвобождение цитокинов, проникновение CAR-T клеток в центральную нервную систему и дозу инфузии CAR-T клеток.
Истощение клеток группы В
Истощение В-клеток в результате терапии CAR-T-клетками вызвано тем, что нормальные В-лимфоциты, несущие те же опухолевые антигены, также атакуются CAR-T-клетками, и его продолжительность положительно коррелирует с продолжительностью выживания CAR-T-клеток в организме, варьируя от нескольких дней до нескольких лет. Длительное истощение В-клеток может привести к гипоиммуноглобулинемии, а регулярное введение иммуноглобулина может снизить риск оппортунистических инфекций.
Что делать, если после CAR-T-терапии у меня повысилась температура? Повлияет ли это на эффективность лечения?
Лихорадка после CAR-T клеточной терапии часто является одним из клинических проявлений и признаков синдрома высвобождения цитокинов и является косвенным отражением иммунного ответа CAR-T клеток в организме.
Пациентов с высокой температурой можно лечить нестероидными жаропонижающими и обезболивающими препаратами, предпочтительно таблетками ацетаминофена, а также пакетами со льдом, шапочками и одеялами для охлаждения. Однако если лихорадка сохраняется, несмотря на применение различных жаропонижающих средств, пациента следует предупредить о возможности развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов (CRS). Пациенты с высоким риском развития тяжелой формы СРК должны как можно скорее получить лечение антагонистами ИЛ-6 или гормонами.
Пациенты, получающие CAR-T в настоящее время, также подвержены высокому риску инфекции, приводящей к лихорадке, поскольку большинство пациентов с распространенными В-лимфоцитарными новообразованиями имеют ослабленный иммунитет и значительно сниженное количество лимфоцитов после предварительного лечения FC (флударабин + циклофосфамид) перед получением CAR-T клеток. Лихорадку, вызванную инфекцией, можно лечить антибиотиками и другими препаратами для борьбы с инфекцией.
Что такое синдром высвобождения цитокинов? Как это лечится?
Синдром высвобождения цитокинов (CRS) возникает, когда экспансия CAR-T клеток in vivo вызывает экспрессию цитокинов клетками, участвующими в иммунитете опухоли, и инициирует высвобождение ряда цитокинов.
CRS может вызывать широкий спектр симптомов, от легких гриппоподобных симптомов до множественной органной недостаточности, требующей интенсивного лечения. В течение 3 недель после инфузии клеток у пациентов обычно наблюдается ряд симптомов, включая лихорадку, тахикардию, гипотензию, синдром утечки капилляров и/или респираторный дистресс-синдром, а в лаборатории можно обнаружить повышенный уровень цитокинов в сыворотке крови, таких как IL-6, интерферон и IL-10.
Пациенты с легкой формой CRS получают симптоматическое лечение. Пациенты с CRS 3-4 степени или те, кто соответствует критериям тяжелой CRS, должны находиться под тщательным наблюдением за жизненными показателями и изменениями психического статуса, поскольку пациенты с тяжелой CRS часто имеют умеренную или тяжелую полиорганную дисфункцию, и их болезнь прогрессирует очень быстро. В результате клиницистам необходимо оценивать и учитывать функциональное состояние органов пациента несколько раз в день во время лечения тяжелого CRS и своевременно назначать лекарственные препараты, среди которых толимумаб и/или гормоны являются двумя наиболее важными классами.
Кроме того, при лечении СРК необходим междисциплинарный подход, чтобы пациенты могли получить наиболее подходящее лечение.