Гастроинтестинальные мезенхимальные опухоли: Аннотация: Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) представляют собой группу опухолей, которые независимо возникают из мезенхимальных стволовых клеток в желудочно-кишечном тракте. Благодаря постоянному развитию и совершенствованию клинико-патологических методов в последнее десятилетие ГИСТ получили широкое внимание как самостоятельная клиническая патология, и в настоящее время рассматривается прогресс их диагностики и лечения.1 Ткань ПроисхождениеВ начале 1980-х годов мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта рассматривались как опухоли гладкомышечного происхождения. GISTs (гастроинтестинальные стромальные опухоли) — это группа опухолей, происходящих независимо из мезенхимальных стволовых клеток желудочно-кишечного тракта. Благодаря постоянному развитию и совершенствованию клинико-патологических методов в последнее десятилетие GISTs получили широкое внимание как самостоятельная клиническая патология, и сейчас рассматривается прогресс их диагностики и лечения. 1. Тканевое происхождение В начале 1980-х годов мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта считались опухолями гладкомышечного происхождения (морфологически они могли быть клостридиальными или эпителиоидными, доброкачественными, функциональными и злокачественными), и очень редко — опухолями нейрогенного происхождения (опухоли нервных оболочек или нейрофибромы), поэтому эти опухоли часто классифицировались как опухоли гладких мышц (или саркомы) и нейрофибромы (или саркомы). С помощью электронной микроскопии и иммуногистохимии многие исследования показали, что ультраструктура этих опухолей желудочно-кишечного тракта не так богата гладкомышечными клетками и шванновскими клетками, как другие гладкомышечные опухоли (например, гладкомышечные опухоли матки), и что в их иммунофенотипе отсутствует миогенная и нейрогенная экспрессия [1]. В 1983 году Мазур и Кларк [2] назвали эти опухоли мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта. С развитием молекулярных и ультраструктурных методов многие ученые в стране и за рубежом считают, что GISTs происходят из интерстициальных клеток Кахаля (ICC) в стенке кишечника, а недавно появились доказательства того, что такие клетки были обнаружены и в сальнике, что объясняет, почему GISTs могут возникать вне стенки кишечника [1]. 2. Клинические проявления На долю ГИСТ приходится 2,2% злокачественных опухолей ЖКТ, ежегодная заболеваемость составляет около 2/100 000, в Китае — 20-30 000 случаев, в США — 3 000-6 000 новых случаев ежегодно, в среднем 5 000 случаев, средний возраст пациентов — 60 лет, менее 10% — <40 лет [3, 4]. Большинство GIST возникают в желудке, составляя примерно 50%-60% от общего числа, на втором месте находится тонкая кишка, составляя примерно 25%-30%, далее следуют прямая кишка (5%), пищевод (2%) и другие органы брюшной полости (5%, такие как аппендикс, желчный пузырь, поджелудочная железа и сальник). GIST, возникающие в наружном сальнике, брыжейке или забрюшинном пространстве желудочно-кишечного тракта, также известны как экстрагастроинтестинальная стромальная опухоль (EGIST), и этот тип преимущественно злокачественный [1, 5, 6]. Распространенными жалобами при GIST являются желудочно-кишечные кровотечения, образования в брюшной полости, аномальные боли и симптомы желудочно-кишечной непроходимости. Согласно обширному клиническому отчету (1765 случаев), 54,4% пациентов впервые обратились с анемией, рвотой кровью или черным стулом из-за желудочно-кишечного кровотечения, 16,8% - с болью и дискомфортом в верхней части живота, 1,7% - с симптомами острого живота, и только у нескольких пациентов можно было обнаружить GISTs при общем физикальном осмотре [1, 4]. Метастазы от GIST - это преимущественно метастазы в брюшную полость и печень, но могут возникать и вместе, затем в легкие и кости. Прогноз при метастатических GISTs плохой, медиана выживаемости составляет <1 года. Напротив, было показано, что прогноз для GISTs с метастазами в печень относительно лучше, чем для других органов (легких и костей). Кроме того, злокачественные GIST имеют меньше метастазов в лимфатических узлах, в отличие от рака желудочно-кишечного тракта, который имеет больше метастазов в лимфатических узлах [5-7]. GIST имеют коварное начало и не имеют специфики в клинических проявлениях и визуализационных исследованиях, поэтому ранняя диагностика затруднена, но детальные и стандартизированные визуализационные исследования могут обеспечить ценную основу для предоперационной диагностики и послеоперационного наблюдения. В настоящее время основными методами визуализации являются визуализация пищеварительного тракта с помощью бариевой муки, КТ, МРТ и ПЭТ [7]. С развитием диагностических методов в последние годы иммуногистохимия и электронная микроскопия также стали незаменимыми инструментами для диагностики ГИСТ. Визуализация с бариевой мукой может показать изменения слизистой поверхности и просвета GISTs: мезенхимальные опухоли желудка в основном показывают уплощение или исчезновение местных складок слизистой без явного сужения просвета желудка; мезенхимальные опухоли в тонкой кишке все имеют различную степень ограниченного исчезновения и разрушения слизистой оболочки кишечника, вовлекая только одну сторону кишечной стенки и развиваясь вдоль длинной оси просвета кишечника, что приводит к латеральному сужению просвета кишечника, и такие изменения имеют определенное диагностическое значение [8], но GISTs экстра-люминальные Однако GIST труднее обнаружить при визуализации с помощью бариевой муки, когда они растут в виде узелкового образования. КТ и МРТ могут показать анатомическое расположение опухоли и играют очень важную роль в определении хирургического подхода. КТ также может использоваться для оценки эффективности лечения: на КТ показателем эффективного лечения обычно считается наличие уменьшения объема, плотности и кистозных изменений, что наблюдается у 92% пациентов, получавших иматиниб; наличие солидных узелков на внешней стенке кистозного поражения или наличие кистозных узелков на внешней стенке поражения. Наличие солидных узелков на внешней стенке кистозного поражения или увеличение плотности в кистозной зоне считается ранним признаком местного рецидива или развития лекарственной устойчивости, и эти изменения часто предшествуют увеличению размера поражения [1, 10]. Однако на КТ трудно отличить увеличенные лимфатические узлы от метастазов в брюшину, и было высказано предположение, что одиночное увеличение лимфатических узлов в брюшной полости встречается редко, и что GIST значительно усиливаются при КТ, в то время как увеличенные лимфатические узлы значительно не усиливаются [4]. ПЭТ часто используется для определения степени развития первичной опухоли, для понимания наличия или отсутствия микрометастазов, а также для оценки и направления лекарственной терапии благодаря высокой разрешающей способности [1, 4, 11]. Ультразвуковая эндоскопия (EUS) в последнее время также все чаще рекомендуется для диагностики GISTs. EUS в основном проводится на уровне 4 (миеломенингоцеле), чтобы понять расположение, морфологию, размер и интратуморальную морфологию опухолей и другие особенности, и, как сообщается в литературе, позволяет обнаружить опухоли <2 см в диаметре [9]. Кроме того, мы можем проводить тонкоигольную аспирационную цитологию (FNAC) и эндоскопическое иссечение слизистого слоя или подслизистого слоя (ESMR) под руководством ЭУС для дифференциальной диагностики [3, 4, 12, 13], но некоторые авторы не рекомендуют эту процедуру для пациентов с установленными злокачественными GIST [1]. В отечественной и зарубежной литературе нет большого количества сообщений о положительной частоте визуализации, но большинство ученых считают, что эндоскопия и КТ являются самыми основными предоперационными исследованиями, а окончательный диагноз зависит от патологоанатомического исследования послеоперационных образцов и иммуногистохимического тестирования [9]. МКК, клетка происхождения GISTs, является единственной клеткой желудочно-кишечного тракта, экспрессирующей CD117 и CD34, которые сверхэкспрессируются иммуногистохимией в GISTs [5, 14]. CD117 - это тирозинкиназный трансмембранный рецепторный белок, который в настоящее время является специфическим маркером для подтверждения диагноза GISTs из-за его почти 95% положительной экспрессии, а в сочетании с BCL-... 2, CD34, SMA, S-100 и десмин могут дифференцировать ГИСТ, опухоли гладкой мускулатуры ЖКТ и нейрогенные опухоли, а другие иммуномаркеры, такие как виментин, также могут помочь в определении дифференциации и дифференциальной диагностики ГИСТ [1, 15-17]. Однако окончательный диагноз ГИСТ все еще требует проведения патологоанатомического гистологического исследования. Pauwels et al [18] пришли к выводу, что после лечения иматинибом (>1 года) у пациентов с GISTs, это может привести к изменению морфологических и иммуногистохимических характеристик опухоли, которые дают результаты, схожие с характеристиками других опухолей желудочно-кишечного тракта, что ставит проблему диагностики и дифференциальной диагностики. Доброкачественность и злокачественность GIST в настоящее время можно разделить на 3 категории. Показатели злокачественности: (1) гистологически подтвержденные метастазы (печень, сальник, брыжейка и т.д.); (2) инфильтрация в соседние органы; (3) ядерная шистосома >10/50 HPF; (4) инфильтрация опухоли в провизорную и мышечную ткань; показатели потенциальной злокачественности: (1) опухоль >5,5 см в желудке и >4 см в кишечнике; (2) ядерная шистосома, опухоль желудка ＞ (2) ядерная шизофреническая фаза, опухоли желудка >5/50 HPF, опухоли кишечника >1/50 HPF; (3) некроз в центре опухоли; (4) выраженная ядерная гетерогенность; (5) обилие опухолевых клеток с активным ростом; (6) эпителиоидные клетки в форме гнезд или железистых пузырьков; (7) высокое содержание анеуплоидной ДНК; (8) повышенная экспрессия PCNA и Ki-67; опухоли, не имеющие вышеперечисленных показателей, считаются доброкачественными. Исследования подтвердили, что 10%-30% GIST являются злокачественными при диагностике, а 70%-90% — потенциально злокачественными [9]. Кроме того, Heinrich et al [1] предположили, что существует сильная связь между статусом киназных мутаций и эффектом лечения иматинибом у пациентов с GISTs, и предложили молекулярную классификацию GISTs: спорадические, семейные, педиатрические и связанные с NF-1; Yokoi et al [19] также предложили комбинацию опухолевых мутаций. наличие или отсутствие кровоизлияния или некроза, размер опухоли (<5 см против ≥5 см) и индекс маркировки Ki-67 (<3% против ≥3%) для гистологической классификации доброкачественных и злокачественных GIST, и эти классификации полезны для оценки прогноза [3,4]. Среди отечественных и зарубежных ученых нет единого мнения о клиникопатологическом стадировании ГИСТ [9]. 4. Лечение Хирургическая резекция является основным методом лечения пациентов с GISTs [1,20], в то время как радиотерапия и химиотерапия менее эффективны. Согласно статистическим данным, примерно 83% пациентов можно подвергнуть клинически лечебной резекции, но у 50% пациентов будут рецидивы и метастазы [21]. От 15% до 50% пациентов имеют метастазы на момент презентации, и лечение должно быть в основном местным, включая химиотерапию с перфузией брюшины или химиотерапию с эмболизацией печеночной артерии (TACE). Поскольку у пациентов с GISTs редко бывают метастазы в лимфатические узлы, интраоперационную диссекцию лимфатических узлов можно не проводить [4]. GISTs имеют повислый, неинвазивный характер роста, поэтому нет никакой пользы от расширенной резекции поражения. Когда люмпэктомия широко использовалась в клинической практике, Nickl et al [12] предложили применять лапароскопическую технику для лечения GIST в качестве диагностического и терапевтического инструмента. Патофизиологический механизм GISTs обусловлен дисфункциональной сигнальной системой Kit, вызывающей нарушение клеточной пролиферации и ингибирование апоптоза, а молекулярный препарат-мишень для гена c-Kit, STI-571 (иматиниб мезилат, imatinib mesylate Появление препарата STI-571 (иматиниб мезилат, торговое название Gleevec), молекулярной мишени для гена c-Kit, привело к заметному улучшению лечения и прогноза GISTs. Иматиниб - ингибитор протеин-тирозинкиназы, сильный ингибитор рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGF-R) и рецептора фактора стволовых клеток (SCF) c-Kit, обладает высокой избирательностью, в отличие от антимитотических средств широкого спектра действия, и не подавляет пролиферацию нормальных клеток [22]. Об успешном лечении GIST с отдаленными метастазами с помощью иматиниба было сообщено в 2001 году [14]. В настоящее время учеными в стране и за рубежом общепризнано, что иматиниб 400-800 мг в день является наиболее эффективным и безопасным для пациентов и хорошо переносится. Медиана выживаемости среди пациентов, хорошо реагирующих на этот препарат, составляет около 20-24 месяцев, а в крупных исследовательских центрах сообщалось даже о более чем 36 месяцах [1, 3]. Хирургическая резекция - единственный известный способ более полного лечения пациентов с GISTs, но исход после операции во многом определяется наличием или отсутствием остаточных микрометастазов. Использование иматиниба в качестве неоадъювантного метода лечения широко изучается не только для послеоперационной профилактики первичных GIST, которые полностью резецируются во время операции, но и для успешной резекции некоторых нерезектабельных первичных поражений и метастазов [6, 11, 23]. Пациенты со стабильным заболеванием после эффективной терапии иматинибом должны продолжать принимать препарат до прогрессирования [4]. Однако бесспорно, что иматиниб может только контролировать, но не полностью излечивать GIST [1], поэтому было предложено, что после 6-12 месяцев лечения максимальной дозой иматиниба, если все еще имеются выявляемые при визуализации поражения, следует прибегнуть к резекции или уменьшению опухоли [20, 24]. Мутации Kit встречаются почти у всех пациентов с GISTs, но мутации KIT не являются обязательным условием для лечения иматинибом, а у тех пациентов, у которых нет мутаций KIT (CD117-отрицательных), которые составляют 6% GISTs, некоторые авторы предполагают, что иматиниб все еще имеет потенциальную роль [25-28] и может действовать и усиливают его противоопухолевые эффекты [29], однако эта точка зрения является спорной [1, 11]. У некоторых пациентов, у которых метастазы в печени приводят к печеночной недостаточности, лечение иматинибом все еще считается безопасным [22]. В случае пациентов с рецидивирующими и метастатическими GISTs эффективным и безопасным также считается адекватно продленный цикл лечения иматинибом [30]. Однако с широким применением иматиниба в лечении ГИСТ возникла клиническая резистентность к нему, особенно у пациентов, которые хорошо ответили на лечение иматинибом. Было высказано предположение, что резистентность возникает из-за того, что у этих пациентов развиваются вторичные мутации Kit, что еще больше говорит о том, что иматиниб является лишь ингибитором клеточного роста и не полностью убивает опухолевые клетки [1, 11]. В случаях, когда развилась устойчивость к иматинибу, увеличение дозы препарата иногда может замедлить рецидив опухоли, а если это не помогает, то нужно повторно обследовать пациента для проведения еще одной операции или лечить опухоль, например, с помощью радиочастотной абляции. В качестве альтернативы мы можем применить новейшие исследования в области ингибиторов конвертирующего фермента (например, SU11248) для подавления вторичных мутаций, которые в настоящее время проходят клинические испытания [1, 4, 6]. Blair et al [31] обнаружили в частичных GISTs ras p21, маркер, который не только помогает дифференцировать GISTs, гладкомышечные опухоли и гладкомышечные саркомы, но и ингибиторы ras могут стать вторым иматинибом в ближайшем будущем. На ранних стадиях иматиниб сам по себе может использоваться для лечения ХМЛ и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами для усиления антилейкемического эффекта, и можно ли распространить этот опыт на комбинацию химиотерапевтических препаратов, триоксида мышьяка и ингибиторов ангиогенеза опухоли с иматинибом для лечения ГИСТ, еще предстоит изучить. 5. Прогноз С учетом методов оценки, обычно используемых в стране и за рубежом, можно обобщить следующие аспекты: (1) возраст: пациенты обычно среднего и пожилого возраста, а те, кто моложе, имеют плохой прогноз; (2) пол: мужчины являются потенциальным индикатором злокачественности GISTs [15]; (3) место: 10-летняя выживаемость злокачественных GISTs желудка составляет 74%, а 10-летняя выживаемость злокачественных GISTs тонкой кишки - только 17%. Прогноз лучше в желудке, чем в тонкой кишке [1, 12]; (4) размер опухоли и фаза расщепления ядер: большие опухоли (>5 см) и много фаз расщепления ядер (>5митозов/50HPF) имеют худший прогноз [3, 12]; (5) злокачественность: 50% низкозлокачественных GIST рецидивируют и 60% метастазируют; 83% высокозлокачественных GIST рецидивируют и все метастазируют; ( (6) Иммуногистохимия: GISTs с положительной экспрессией только волновых белков часто являются злокачественными и имеют плохой прогноз; GISTs с высокой экспрессией маркеров пролиферации PCNA и Ki267 имеют плохой прогноз; (7) Молекулярная биология: GISTs с мутациями гена c2kit имеют худший прогноз, чем GISTs без мутаций; делеция P16 является распространенной молекулярной аномалией у пациентов с GISTs, а пациенты с P16(-) Пациенты с GISTs имели худший прогноз. Кроме того, имеются сообщения о прогностическом влиянии р53 на пациентов [4, 32]. Однако также обсуждалось, связан ли прогноз пациентов с GISTs со степенью мутации Kit, степенью деления ядер и размером опухоли [17, 28, 33]. Koay et al [33] пришли к выводу, что ПЦР-SSCP (ПЦР и однонитевой конформационный полиморфизм) является относительно быстрым, чувствительным и доступным способом анализа мутации c-Kit, который может эффективно оценить эффект терапии ингибиторами тирозина и, таким образом, прогноз пациента. Однако разработать значимые критерии прогностической оценки для пациентов, подвергшихся хирургической резекции GISTs, было сложно, в основном из-за: (1) степени противоречивости патологических диагнозов, пропущенных диагнозов и ошибочных диагнозов до и после внедрения иммуногистохимии KIT; (2) наличия как желудочных, так и нежелудочных пациентов, подвергшихся хирургическому лечению GISTs; (3) наличия пациентов, подвергшихся первичной и местной повторной операции; и (4) статистики одного центра. Хирургические вмешательства проводятся в течение слишком длительного периода времени [1]. 6. перспективы Развитие диагностики и лечения GISTs можно сказать, что за последние несколько лет произошла революция, но многие вопросы еще требуют глубокого ответа. Будущие исследования должны изучить механизмы, лежащие в основе различного воздействия GISTs на иматиниб: определение оптимального режима дозирования (оптимальная доза, сроки и как сочетать с хирургическим вмешательством и т.д.) и неоадъювантных вариантов лечения; определение клиникопатологического стадирования. выяснить механизмы резистентности и разработать новые препараты для предотвращения и преодоления иматиниба