Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) являются наиболее распространенными опухолями мезенхимального происхождения в желудочно-кишечном тракте и представляют собой отдельную клиническую единицу от сарком миогенного или нейрогенного происхождения в желудочно-кишечном тракте, впервые представленную Mazur и др. в 1983 году и молекулярно охарактеризованную Hirota и др. десять лет назад. В последнее десятилетие проводятся углубленные исследования и ускоряется прогресс в области происхождения, экспрессии генов и мутаций, выявления иммуногистохимическим методом (иммуногистохимия), гистологической диагностики, диагностики и лечения доброкачественных и злокачественных GIST, а также прогноза.
1. прогресс в молекулярной биологии
1.1 Гистологическое определение
В настоящее время GIST определяется как гистологически обогащенная веретеновидными клетками, эпителиоидными клетками, единичными или плеоморфными клетками в пучкообразном, диффузном расположении, иммунофенотипически экспрессирующая белок KIT (CD117), нестин и белки неизвестной функции (обнаруженные на GIST 1, DOGl), генетически присутствующая с частыми генами c-kit и тромбоцитарного фактора роста. Клетки Каджала могут также экспрессировать CD34, и когда CD117 не экспрессирует CD34 Положительный CD34 имеет диагностическое значение. Сообщается, что протеин киназы С-тета (PKC-θ) также является высокоспецифичным для GIST, даже если мутации c-kit и PDGFRα отрицательны [2, 3].
1.2 Мутации генов и патогенез
Мутации в GIST включают мутации в протоонкогене c-kit и гене PDGFRα. Большинство GIST возникают из-за мутаций в гене c-kit. Мутации c-kit в основном происходят в экзоне 11 (exon 11) в проксимальной мембранной области, затем в экзоне 9 (exon 9) в наружной мембранной области, также могут быть мутированы экзоны 13, 14 и 17 (exon 13, 14, 17) в тирозиновой области. GIST с мутацией экзона 11 может располагаться как в тонкой кишке, так и в желудке, а патология преимущественно веретеноклеточная и смешанного типа. Мутации экзона 9 составляют приблизительно от 3% до 21% случаев, причем мутации экзона 9 преимущественно локализуются в тонком кишечнике. Как правило, в данной опухоли имеется только один локус мутации c-kit, а случаи, когда одновременно присутствуют два или более различных локусов мутации, крайне редки. Мутации c-kit также присутствуют в случайно выявленных GIST менее 1 см, и существует дискуссия о ранней онкогенной роли мутации в прогрессии этих GIST [4]. Прогностическая роль мутаций c-kit неясна, поскольку имеются противоречивые результаты. По последним данным, типичные мутации наблюдаются примерно в 8%-50% крупных опухолей GIST, при этом частота мутаций составляет примерно 35%, что значительно выше, чем сообщалось ранее [5, 6].
Активирующие мутации в гене PDGFRα присутствуют почти в 35% c-kit мутационно-негативных GIST и могут быть еще одной причиной развития GIST, особенно играя важную роль в образовании опухоли в c-kit мутационно-негативных опухолях. Мутации в PDGFRα бывают как приобретенными, так и нефункциональными, и мутации могут возникать не только в опухолевой, но и в нормальной ткани. мутации в PDGFRα Мутации PDGFRα преимущественно расположены в экзонах 12 и 18, которые исключают мутации c-kit. Мутации c-kit отсутствуют в GIST, где присутствуют мутации PDGFRα. Мутации PDGFRα встречаются в основном в желудке, а патологическая картина представлена в основном эпителиальными и смешанными клетками, которые менее злокачественны.
Около 10%-15% GISTs не имеют мутаций ни в генах c-kit, ни в гене PDGFRα, то есть GISTs «дикого типа», механизм которых неизвестен. Считается, что в этих GIST активируются тирозинкиназы, несмотря на отсутствие мутаций c-kit.
1.3 Биологическое поведение
На заре развития концепции GIST в литературе считалось, что GIST классифицируются как доброкачественные или злокачественные. Однако после того, как в клинике было обнаружено, что GIST, считавшиеся доброкачественными, могут также рецидивировать или метастазировать, большинство ученых отказались от классификации доброкачественных и злокачественных опухолей. В настоящее время GIST рассматривается как опухоль с потенциально злокачественным поведением, а ее биологическое поведение непредсказуемо. Наиболее ценными контрольными показателями являются размер, индекс деления ядер и анатомическое расположение опухоли. Поскольку критерии градации, предложенные Флетчером, широко используются в клинической практике, размер опухоли и число ядерных делений остаются наиболее признанными показателями для определения злокачественности GIST. В последние годы исследования показали, что место расположения опухоли также является независимым предиктором рецидива после первичной резекции GIST, и что злокачественность GIST на разных участках не полностью совпадает при одинаковом размере опухоли и числе ядерных делений (самая высокая частота рецидивов после GIST тонкой кишки).
Также было установлено, что различные участки мутации связаны со злокачественностью GIST, причем мутации экзона 9 и 11 c-kit имеют более высокую частоту послеоперационных рецидивов GIST, в то время как дикий тип имеет промежуточную частоту рецидивов. В последние годы гены IGF и IGFR, регулирующие апоптоз, стали актуальной темой онкологических исследований. Bracconi et al [13] сообщили, что GIST высокого риска с экспрессией инсулиноподобного фактора роста 1/2 (IGF1 и IGF2) имели более высокий процент рецидивов после операции. В Китае Wang Lin и др. сообщили о значительных различиях в положительных показателях IGF1 и IGF2 между группами доброкачественных, низкозлокачественных и злокачественных опухолей, предполагая, что высокая экспрессия IGF указывает на повышенный злокачественный потенциал.
В целом, среди множества возможных влияющих факторов, количество ядерных делений является лучшим предиктором риска злокачественности опухоли, а в сочетании с размером и расположением опухоли обеспечит более точный прогноз злокачественности GIST. По мере открытия и уточнения новых молекулярных маркеров биологическое поведение GIST будет становиться все более понятным. Хотя существует единое мнение, что все GIST являются потенциально злокачественными, это мнение может измениться по мере нашего прогресса.
2. клинический прогресс
2.1 Предоперационная биопсия
Диагноз GIST обычно устанавливается при предоперационной биопсии или во время экстренной операции. Трансабдоминальная хирургическая биопсия в конечном итоге должна рассматриваться при отсутствии возможности получения гистологических образцов, особенно при небольших подслизистых опухолях, которые невозможно получить при эндоскопической биопсии. Принято считать, что биопсия не рекомендуется при GIST из-за возможности распада и распространения опухоли. Однако с появлением эффективного таргетного препарата иматиниб, чрескожная транслюминальная биопсия и интраоперационная биопсия замороженного участка доступны, если опухоль оценивается как нерезектабельная. Биопсия может поставить окончательный диагноз или провести тест на c-Kit и PDGFRα, чтобы обеспечить патологическую и фармакологическую основу для дальнейшего лечения иматинибом [15], а в издании 2007 года руководства NCCN предлагается рассмотреть возможность лечения иматинибом после биопсии до тех пор, пока это необходимо, чтобы избежать функциональных нарушений в результате операции. Хотя до сих пор существуют противоположные мнения[16], все больше хирургов постепенно начинают принимать и применять предоперационную биопсию.
2.2 Хирургическое лечение
Поскольку обычная химиотерапия и радиотерапия крайне неэффективны, а общая эффективность составляет менее 5%, хирургическая резекция является единственным методом лечения GIST. Первой операцией должна быть полная резекция опухоли с бесконтактным хирургическим иссечением в соответствии с принципами безопухолевой операции, а также предотвращение распада опухоли и получение отрицательного края (резекция R0). Поскольку метастазы в лимфатические узлы при GIST встречаются редко и многие ретроспективные исследования показывают, что иссечение лимфатических узлов не улучшает выживаемость и не снижает частоту рецидивов, а сообщений о метастазах в лимфатические узлы при GIST не поступало, в хирургии GIST не рекомендуется рутинная расширенная резекция или иссечение региональных лимфатических узлов [17, 18]. Вопрос о том, следует ли повторно оперировать пациентов с положительными краями среза (резекция R1) или проводить адъювантную терапию иматинибом, также обсуждался.
Использование минимально инвазивной хирургии, включая интралапароскопическую резекцию и комбинированные методы лапароскопической и эндоскопической резекции, все еще остается спорным. Отечественные и зарубежные ученые предпринимали попытки в этой области, и в литературе сообщалось, что среднее оперативное время и среднее время пребывания в стационаре при лапароскопической операции значительно короче, чем при открытой операции, а частота рецидивов в долгосрочном наблюдении практически такая же, как при обычной открытой операции [19, 20]. Однако в 2005 году Европейское общество медицинской онкологии предложило рассматривать возможность лапароскопической резекции только при диаметре опухоли ≤2 см, чтобы избежать высокого риска разрыва опухоли, распространения по брюшине и послеоперационного метастазирования в брюшину [18]. Поэтому клиническая работа должна основываться на реальной ситуации пациента для определения хирургического подхода.
Дискуссия о резекции en-bloc заключается в том, каков запас прочности, т.е. сколько сантиметров отделять от опухоли, поскольку необходимо учитывать вопросы хирургической коморбидности, послеоперационной функции и переносимости пациентом, а объем операции должен быть соответствующим, поэтому выбор варьируется от участка к участку.
Если опухоль инвазировала или инфильтрировала соседние органы, нецелесообразно отделять опухоль ради полной резекции и можно выполнить только комбинированную резекцию органов. Некоторые ученые считают, что при условии чистоты резекции частота послеоперационных местных рецидивов одинакова между комбинированной висцеральной резекцией и местной резекцией, а общая выживаемость при множественной висцеральной резекции также снижается. Некоторые даже предлагают резекцию большого сальника или рассечение брюшины для полной операции.
2.3 Целевая терапия
После того, как иматиниб и сунитиниб стали стандартными препаратами первой и второй линии лечения GIST соответственно, GIST стала парадигмой целевой терапии солидных опухолей. Поскольку иматиниб высокоэффективен при распространенной GIST, в настоящее время проведено несколько исследований III фазы для адъювантного лечения иматинибом после резекции первичной GIST. Кроме иматиниба и сунитиниба, руководство NCCN не рекомендует другие препараты для лечения GIST.
2.3.1 Иматиниб для лечения прогрессирующей/прогрессирующей GIST
До появления иматиниба прогноз для GIST был плохим, медиана OS в большинстве исследований составляла всего 9-18 месяцев, а шансы на излечение были практически нулевыми даже при полной резекции поражения. Принятие иматиниба стало фантастическим изменением в естественной истории рецидивов и метастазирования в GISTs, устойчивых к лучевой и химиотерапии. Иматиниб стал новым стандартом лечения пациентов с прогрессирующей/прогрессирующей GIST.
На основании результатов исследований S0033 в Северной Америке и EORTC62005 в Европе [21, 22], руководство NCCN рекомендует начальную дозу 400 мг/день для прогрессирующей/прогрессирующей GIST, а лечение иматинибом должно продолжаться до прогрессирования заболевания или непереносимости, даже у пациентов, достигших CR. Стоит отметить, что хотя пациенты с мутациями c-kit exon 11 более чувствительны к иматинибу, значительной пользы от корректировки дозы в этой группе пациентов нет, в то время как пациенты с мутациями c-kit exon 9 могут получить значительную пользу от увеличения дозы иматиниба [15]. Однако спорным является вопрос о том, что предпочтительнее — корректировка дозы иматиниба или прямой переход на сунитиниб. Благодаря тестированию на такие типы мутаций, как c-kit и PDGFRA, лекарственная терапия прогрессирующей GIST будет более целенаправленной, чтобы свести к минимуму долю первичной лекарственной устойчивости.
Несколько исследований показали положительный эффект хирургического лечения у пациентов с прогрессирующей GIST после неоадъювантной терапии препаратами TKI [23-26]. Руководство NCCN также подчеркивает применение иматиниба для неоадъювантной терапии и возможность хирургического лечения для некоторых пациентов. В настоящее время считается, что все пациенты без обширного прогрессирования после неоадъювантной терапии должны подвергаться агрессивному хирургическому лечению. Даже те, у кого наблюдается местное прогрессирование (вторичная лекарственная устойчивость), должны быть оперированы агрессивно. Конечно, в случаях комбинированного кровотечения, перфорации или обструкции есть показания к экстренной операции.
Оптимальное время проведения операции после неоадъювантной терапии также обсуждается. Поскольку вторичная резистентность обычно возникает примерно через 2 года после лечения иматинибом, операцию обычно следует проводить в течение 2 лет после лечения иматинибом. Большинство ученых рекомендуют рассматривать возможность хирургического вмешательства только после 6-12 месяцев стабильной болезни или ремиссии после лечения иматинибом, то есть после наступления максимального эффекта, но в клинической практике трудно определить точку максимального эффекта. Большинство хирургов подчеркивают необходимость ранней резекции, когда это возможно, чтобы избежать плохого хирургического исхода после лекарственной устойчивости или даже потери возможности хирургического вмешательства из-за вспышки лекарственной устойчивости.
Пациенты с прогрессирующей GIST могут также попробовать принимать целевые препараты, одновременно проходя местное лечение, такое как вмешательство и радиочастоты. У автора был пациент, у которого после лечения иматинибом 600 мг/сут и интервенционной эмболизации наблюдалось легкое уменьшение поражения и стабилизация состояния еще на 4 месяца. Если возникают метастазы в печени, первым принципом является полная резекция первичного и метастатического очагов, а местное лечение, такое как радиочастотная эмболизация и эмболизация печеночной артерии, рассматривается в сочетании с неоперабельными очагами в зависимости от конкретной ситуации.
2.3.2 Адъювантное лечение первичной GIST иматинибом
Хотя примерно 85% пациентов с первичной GIST могут перенести радикальную хирургическую резекцию, частота рецидивов превышает 50% в течение 2 лет после операции, а 5-летняя выживаемость составляет около 50%. Как снизить частоту рецидивов после радикальной резекции — сложная и актуальная тема в области лечения GIST. Хотя вопрос о том, следует ли использовать иматиниб в качестве адъювантной терапии после GIST, остается неубедительным, его следует применять адъювантно у пациентов с высоким риском рецидива.
В настоящее время проводятся три крупных международных испытания III фазы под руководством ACOSOG, EORTC и SSG/AIO. Испытание Z9001, проведенное американской организацией ACOSOG, показало 97% годичную выживаемость в группе дозирования по сравнению с 83% в контрольной группе. При анализе подгрупп разница была значительной в группе среднего и высокого риска с опухолями >6 см, а применение иматиниба для послеоперационной адъювантной терапии привело к более существенному преимуществу в RFS (96% против 67%-86%) [28, 29], поэтому послеоперационная адъювантная терапия стала консенсусом. Такие же результаты были получены при использовании адъювантного иматиниба в 16 отделениях в Китае, организованных профессором Zhan Wenhua [30], а данные исторического контроля, полученные за рубежом, также свидетельствуют о важности адъювантной терапии [31], поэтому применение адъювантной терапии у послеоперационных пациентов высокого риска является правильным. Несмотря на широкую известность, эти результаты все еще являются предварительными, и нет полного понимания того, является ли адъювантная терапия иматинибом в настоящее время стандартом выбора.
Оптимальная продолжительность адъювантной терапии иматинибом все еще не известна, и рандомизированное лечение в течение 1 и 3 лет в рамках испытания SSG/AIO может помочь изучить вопрос о продолжительности. Испытание 62024 с продолжительностью лечения 2 года предоставит важную информацию по этому вопросу.
Поскольку существуют более благоприятные прогностические факторы, чем размер и количество ядерных расщеплений, которые оказывают большее влияние на послеоперационный рецидив, крайне важно, чтобы адъювантная терапия была дополнительно изучена с точки зрения отбора пациентов. Например, большие опухоли желудка (в том числе >10 см) с низким ядерным фракционированием (≤5/50 HPF) теперь также считаются имеющими низкий риск рецидива (≤10%) и могут не требовать адъювантной терапии; в то время как опухоли двенадцатиперстной кишки и опухоли тонкого кишечника с опухолями >5 см или ядерным фракционированием >5/50 HPF, <5 см, но высокой фазой ядерного фракционирования могут быть рекомендованы для адъювантной терапии иматинибом. Это требует дальнейшего мета-анализа. 2.3.3 Оценка эффективности иматиниба КТ и ПЭТ/ПЭТ-КТ в основном используются для оценки эффективности иматиниба. КТ обычно предпочтительнее, но среднее время до начала действия иматиниба в основном составляет 3-6 месяцев, с медианным временем около 4 месяцев, и среднее время обнаружения уменьшения опухоли при КТ также занимает 3-4 месяца, тогда как ПЭТ способна обнаружить ответ опухоли на иматиниб в течение часов или дней, часто совпадая с клинической ремиссией, поэтому считается, что ПЭТ/ПЭТ-КТ за 2-4 недели до и после лечения считается более предпочтительным для оценки эффективности. В клинической практике КТ обычно проводится до и примерно через 1 месяц после целенаправленной терапии, при этом создаются индивидуальные профили визуализации пациента для облегчения последующих сравнений, а последующие обследования проводятся каждые 3 месяца и должны быть повторены незамедлительно при ухудшении симптомов или признаков. Если два последовательных результата КТ не свидетельствуют о дальнейшем улучшении, лечение иматинибом достигло максимального эффекта, и в данный момент более целесообразно хирургическое вмешательство. Критерии Choi в значительной степени заменили ранее использовавшиеся критерии RE-CIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях), которые в основном оценивали изменения диаметра опухоли, измеренного с помощью КТ, но не отражали эффективность ТКИ; в то время как критерии Choi объединили диаметр опухоли и плотность опухоли (значение КТ) для определения эффективности ТКИ, что может лучше соответствовать результатам ПЭТ и прогнозировать прогрессирование заболевания и выживаемость. Критерий Choi, с другой стороны, объединяет диаметр и плотность опухоли (значение КТ) для определения эффективности ТКИ, что может лучше соответствовать результатам ПЭТ и прогнозировать прогрессирование заболевания и выживаемость [32, 33]. 2.3.4 Исследования устойчивости к иматинибу Резистентность к иматинибу как в распространенных, так и в послеоперационных GIST существует у большинства пациентов, хотя первоначальное лечение эффективно, и существует первичная и вторичная резистентность к иматинибу в GISTs. Исследование B2222 также показало, что пациенты с GIST дикого типа и мутациями в экзоне 9 c-kit и экзоне 18 PDGFRα (D842V) были подвержены первичной резистентности. Вторичные мутации, приводящие к первичной резистентности, встречаются относительно редко, и примерно в 10% случаев первичная резистентность обусловлена новыми мутациями в дополнение к исходной мутации c-kit или PDGFRα [34]. Некоторые авторы предполагают, что может существовать путь активации KIT, который не требует участия киназы. Вторичная резистентность возникает после 6 месяцев лечения и появляется примерно у 50% пациентов с GIST, изначально чувствительных к иматинибу, после 2 лет приема препарата. Это происходит в основном из-за приобретенных вторичных мутаций генов c-kit или PDGFRα. Эти вторичные мутации в основном расположены вблизи сайта связывания АТФ или петли активации киназы KIT, кодируемой из c-kit. Эти вторичные мутации изменяют конструкцию KIT и скрывают сайт связывания иматиниба, что приводит к возникновению резистентности. Вторичные мутации в основном возникают в GIST с мутациями экзона 11, в то время как GIST с мутациями экзона 9 встречаются относительно редко. Исследования [35] показали, что в 73% GIST, устойчивых к иматинибу, развиваются мутации de novo, причем мутации de novo - это в основном миссенс-мутации в области тирозинкиназы, а основные сайты мутаций расположены в экзонах 13, 14, 17 или 18 c-kit. Bauer et al[36] предположили, что аномальная активация KIT является еще одной важной причиной вторичной резистентности к иматинибу, а Burger et al[37] обнаружили, что длительный прием иматиниба внутрь может снизить внутриклеточные концентрации иматиниба более чем на 50% за счет повышения клеточной экспрессии белков ABC-транспортеров ABCG2 и ABCB1, которые повышают экспрессию клеточного лекарственного насоса и таким образом способствуют внутриклеточному эффлюксу иматиниба. Tarn et al [38] обнаружили усиление рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) в GISTs, подвергшихся воздействию иматиниба, и таргетинг IGF-1R может стать новой мишенью для лечения GISTs, особенно тех, которые нечувствительны к иматинибу. С устойчивостью к иматинибу могут быть связаны и другие механизмы, такие как плазменные гликопротеиновые кислоты и повышенная экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости. Несколько препаратов, которые могут быть эффективны при иматиниб-резистентной GIST (сунитиниб, нилотиниб и т.д.), в настоящее время находятся в стадии исследования или клинических испытаний. Препараты нового поколения TKI характеризуются многоцелевым действием и обычно обладают определенной антинеоангиогенной способностью. Сунитиниб значительно продлевает выживаемость без прогрессирования и улучшает показатели общей ремиссии у пациентов с GIST, у которых лечение иматинибом было неудачным или непереносимым [39]. В январе 2006 года FDA США одобрило сунитиниб в качестве препарата второй линии для лечения прогрессирующей GIST, устойчивой к иматинибу, а в июне 2008 года сунитиниб был официально представлен в Китае. Кроме того, продолжается изучение применения ингибитора протеинкиназы PKC-412 и морского биологического экстракта ET-743 при прогрессирующей GIST. 2.4 Генетическое тестирование В настоящее время все больше внимания уделяется важности выявления типа генетической мутации у пациентов с GIST, как с точки зрения диагностики и лечения, так и оценки прогноза. Генетическое тестирование особенно важно, когда невозможно установить результаты иммуногистохимического исследования, или в случаях однозначной негативности CD117, или при диагностике семейной GIST, а также при оценке детской GIST; выбор клинических ингибиторов тирозинкиназы, ответ на лечение и прогноз зависят от генного локуса, в котором происходит мутация. Например, обнаружение мутаций экзона 9 и 11 c-kit в настоящее время является наиболее важным предиктором резистентности к иматинибу. В клинической практике было установлено, что иматиниб имеет значительно более высокую частоту объективной ремиссии и PFS у пациентов с мутациями c-kit exon 11, чем у пациентов с мутациями дикого типа и exon 9, и NCCN также рекомендует, чтобы пациенты с exon 9 получали лечение иматинибом 800 мг/сут в начале; также генотип GIST облегчает выбор операции, и поскольку иматиниб более эффективен в GIST дикого типа, чем exon 11 Даже в CD117(+) GIST мутанты экзона 11 c-kit обычно чувствительны к иматинибу, в то время как мутанты экзона 9 Ala502_Tyr503 и мутанты экзона 18 Asp842Val PDGFRα не чувствительны к иматинибу [34, 40]. В заключение следует отметить, что генетическое тестирование дает нам все больше и больше информации и должно проводиться у всех пациентов с GIST. Генетическое тестирование еще более необходимо у пациентов с CD117-отрицательными и клинически высокорискованными и злокачественными, рецидивирующими метастатическими GIST, чтобы направлять будущее лечение и оценивать прогноз. Однако в Китае распространенность генетического тестирования слишком мала из-за ограничений, что влияет на стандартизацию лечения и статистику случаев пациентов с GIST, и продвижение генетического тестирования для GIST не может быть отложено. Помимо вышеупомянутых белков CD117, нестина, белка неизвестной функции (DOGl) и протеинкиназы С (PKC-θ), имеются сообщения, суммирующие p53, p27, Ki-67, Bax из семейства белков Bcl-2, белок группы высокой подвижности-1 (HMGB-1), матриксную металлопротеиназу 2 (MMP2), циклооксигеназу. -2 (COX-2), белок теплового шока (Hsp) 90, белок, связанный с карбоновой ангидразой (CA-RP), античеловеческое антитело к обратной транскриптазе теломеразы и транскрипционный фактор E2F1 могут быть связаны с прогнозом GIST [41]. 3. Outlook Хотя концепция GIST как отдельной клинической единицы стала более четкой, патогенез GIST стал более понятным, а лечение - более быстрым и с лучшими результатами. Однако остается еще много проблем, включая гистологическое происхождение и генетические мутации, которые требуют дальнейшего изучения, иммуногистохимические критерии, определение доброкачественности и злокачественности, патологическое и клиническое стадирование, оценка биологического поведения и лечения, а также прогноза, которые нуждаются в стандартизации. GIST в педиатрической популяции мало изучена и также требует дальнейшего изучения. В комплексном лечении GIST с предпочтительным хирургическим вмешательством применение специфических таргетных препаратов имеет многообещающее будущее, однако нормы их лечения нуждаются в дальнейшем обобщении, а их потенциальные эффекты, оптимальная доза, оптимальные сроки и вопросы лекарственной устойчивости остаются в центре внимания будущих исследований. Также новой актуальной темой является определение уровня концентрации лекарств в крови пациентов, чтобы направлять их применение. Для лечения GIST были предложены новые целевые схемы генной терапии, основанные на принципе RNAi, которые потенциально могут быть объединены с ингибиторами тирозинкиназы для подавления гена c-kit на уровне белка и мРНК, что может дать желаемые терапевтические результаты.