Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) — это группа опухолей, которые возникают из мезенхимальной ткани желудочно-кишечного тракта и составляют большинство мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Как относительно новое понятие, мезенхимальные опухоли должны охватывать то, что ранее было известно как «опухоли гладких мышц желудочно-кишечного тракта» или «саркомы гладких мышц желудочно-кишечного тракта». Однако не исключена концепция опухоли гладкой мускулатуры или саркомы желудочно-кишечного тракта как опухоли мезенхимального происхождения, за исключением того, что в современной клиникопатологической диагностике такие опухоли составляют лишь небольшую долю опухолей мезенхимального происхождения в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сейчас мы должны изменить концепцию мезенхимально-производных опухолей желудочно-кишечного тракта с концепции, в которой преобладают гладкомышечные опухоли, на концепцию, в которой преобладают мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта.
(i) История исследований и номенклатура
Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта составляют лишь меньшинство опухолей желудочно-кишечного тракта, но они разнообразны и морфологически сложны. В прошлом многие веретеноклеточные опухоли желудочно-кишечного тракта, смешанные с гладкомышечными волокнами или нервными пучками, часто диагностировались как гладкомышечные или нейрогенные опухоли из-за ограничений патологоанатомических методов. Большинство из них в настоящее время считаются c-kit-позитивными или CD34-позитивными мезенхимальными опухолями, напоминающими интерстициальные клетки Кахаля (ICC), что является современным определением мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, и лишь очень небольшое количество гладкомышечных или нейрогенных опухолей.
В 1960 году Матин и др. впервые сообщили о шести случаях богатых цитоплазмой круглых или полигональных клеточных опухолей стенки желудка, названных эпителиоидными гладкомышечными опухолями желудка; в 1962 году Стаут сообщил о 69 случаях мезенхимальных опухолей желудка, названных «гладкомышечными опухолями странного типа» или «гладкомышечными опухолями». В 1969 году в классификации опухолей ВОЗ она была названа эпителиоидной гладкомышечной бластомой, и хотя были некоторые сомнения в том, что при электронной микроскопии нельзя было обнаружить признаков гладкой мускулатуры, этому не было уделено достаточного внимания. Под определением GIST подразумевались все веретеноклеточные опухоли желудочно-кишечного тракта неизвестного биологического поведения и происхождения. В 1998 году Киндблон и др. показали, что GIST похожа на клетки Кахаля, окружающие межкостное сплетение в желудочно-кишечном тракте, с положительной экспрессией гена c-kit, CD117 и CD34. ICC были кардиостимулирующими клетками желудочно-кишечного тракта, поэтому их также называли кардиостимулирующей опухолью желудочно-кишечного тракта (GIST). （ Клеточная опухоль кардиостимулятора желудочно-кишечного тракта (GIPACT). Однако GIST может возникать за пределами желудочно-кишечного тракта, например, в большом сальнике и брыжейке, и опухолевые клетки GIST не имеют функции МТП, поэтому сейчас считается, что GIST может происходить не из МТП, а из клетки-предшественника (мезенхимальной стволовой клетки), гомологичной МТП, что также может объяснить очаговую экспрессию миогенных маркеров в некоторых опухолевых клетках. Поэтому большинство авторов в настоящее время не согласны с использованием номенклатуры GIPACT вместо номенклатуры GIST. Номенклатура GIST является более подходящей на данном этапе.
(ii) Патологические особенности
1. грубая морфология
Размер опухоли варьируется от 0,2 см до 44 см, она исходит из внутреннего мышечного слоя стенки желудочно-кишечного тракта и может расти интралюминально, экстралюминально или одновременно. Поэтому в зависимости от расположения основного тела опухоли ее можно классифицировать на интралюминальный, интрамуральный, гантелевидный, экстралюминальный и интраабдоминальный типы ЖКТ. Большинство опухолей втянуты, четко очерчены, твердые и рыхлые; поверхность разреза телесного цвета, серо-красного цвета, с вторичными изменениями, такими как кровоизлияния, некроз и кистозные изменения в центре. Количество опухолей может быть множественным.
2. гистологические особенности
GISTs в основном состоят из веретенообразных клеток и эпителиоидных клеток, которые могут появляться в разных опухолях одновременно, но с широким спектром морфологических вариаций. Они могут быть разделены на веретенообразный тип клеток, эпителиоидный тип клеток и смешанный веретенообразный и эпителиоидный тип клеток в зависимости от количества обоих типов клеток. Расположение опухолевых клеток также разнообразно, преобладают фасцикулированное и пластинчатое расположение. Морфология желудка и тонкой кишки очень изменчива, в то время как морфология прямой кишки менее изменчива, большинство клеток относятся к типу веретенообразных клеток и расположены в виде перекрещенных пучков. Клетки опухоли неравномерно дифференцированы и могут выглядеть как вакуолизированные клетки с ядерными концами и кольцевидными клетками.
3. Иммуногистохимические особенности
Иммуногистохимические исследования GISTs показали, что CD117 (c-kit) и CD34 являются важными маркерами. 80-100% GISTs показывают диффузную экспрессию CD117, в то время как гладкомышечные клетки и нервные волокна не экспрессируют CD117. 60-80% GISTs показывают диффузную положительную экспрессию CD34, а доброкачественные GISTs показывают более высокую экспрессию CD34. Экспрессия CD34 является специфической и ценной для дифференциации ГИСТ от опухолей гладкой мускулатуры или опухолей нейрогенного происхождения, и когда CD34 экспрессируется положительно, CD117 часто также экспрессируется положительно. Кроме того, GIST могут также экспрессировать миогенные или нейрогенные маркеры, такие как 2-SMA, desim и S-100. Однако процент позитивности низкий и в основном фокально-позитивный.
(iii) Клиническая картина
GISTs являются наиболее распространенными мезенхимально-производными опухолями желудочно-кишечного тракта, составляя от 1 до 3% злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, с предполагаемой ежегодной заболеваемостью около 1-2/10 000, в основном у пациентов среднего и пожилого возраста, и редко у пациентов моложе 40 лет, без существенной разницы в заболеваемости между мужчинами и женщинами. Большинство GIST возникают в желудке (50-70%) и тонкой кишке (20-30%), колоректальные около 10-20%, пищевод 0-6%, брыжеечные, сальниковые и забрюшинные редко.
Симптомы GIST зависят от размера и расположения опухоли и обычно неспецифичны. Наиболее распространенным симптомом является кровотечение из желудочно-кишечного тракта. В пищеводе, однако, симптомы дисфагии также часто встречаются. У некоторых пациентов наблюдается перфорация кишечника, что может увеличить риск абдоминальной имплантации и местного рецидива.
Приблизительно у 11-47% пациентов с GISTs имеются метастазы на момент первого посещения врача. Метастазы в основном находятся в печени и брюшной полости, а метастазы в лимфатические узлы и экстраабдоминальные метастазы встречаются редко даже у пациентов на поздних стадиях заболевания. Метастазы могут возникать даже через 30 лет после резекции первичной опухоли. ГИСТы тонкого кишечника имеют самую высокую частоту злокачественности и метастазов в лимфатические узлы, в то время как ГИСТы пищевода менее злокачественны. Таким образом, GIST не являются строго доброкачественными или, по крайней мере, относятся к классу злокачественных опухолей, включая потенциально злокачественные.
КТ, ультразвуковая эндоскопия и гастроинтестинальная визуализация могут помочь в определении размера, местной инфильтрации, метастазирования и расположения GISTs.
(iv) Диагноз и дифференциальный диагноз
Предварительный диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений желудочно-кишечного кровотечения у пациента или время от времени, в сочетании с данными о не слизистом расположении опухолей при эндоскопии, таких как гастроскопия и колоноскопия, и опухолями, возникающими в стенке желудочно-кишечного тракта, выявленными при КТ или эндоскопическом УЗИ. Гастроинтестинальная визуализация может помочь диагностировать точное расположение и приблизительную протяженность опухоли в желудочно-кишечном тракте. Однако клинической диагностики недостаточно для подтверждения диагноза GISTs, для чего в конечном итоге требуются патологоанатомические срезы и результаты иммуногистохимии. Типичный иммуногистохимический фенотип GISTs — положительный для CD117 и CD34. Почти 30% случаев положительны на SMA, и небольшая часть положительна на S-100 и интерстициальный белок Desmin. Однако меньшинство случаев (<5%) были CD117-негативными, а также присутствовали некоторые CD117-позитивные не-GISTs опухоли. Поэтому иммуногистохимический диагноз ГИСТ не является абсолютным и должен сочетаться с клиническими и общепатологическими данными, а иногда иммуногистохимия необходима для исключения других опухолей. GIST часто необходимо дифференцировать от следующих опухолей, которые часто имеют схожую с GIST клиническую картину. 1. гладкомышечные опухоли/саркомы желудочно-кишечного тракта Большинство GIST диффузно позитивны по CD117 и CD34, без экспрессии SMA или с очаговой экспрессией, тогда как гладкомышечные опухоли/саркомы отрицательны по CD117 и CD34 и диффузно позитивны по SMA. 2, Опухоли оболочки желудочно-кишечного нерва Экспрессия S-100 обнаруживается лишь в небольшой части GISTs, в то время как опухоли оболочки желудочно-кишечного нерва диффузно положительны на S-100 и отрицательны на CD117 и CD34. 3. вегетативная неврома желудочно-кишечного тракта CD117, CD34, S-100, SMA и Desmin были негативно экспрессированы, а нейросекреторные гранулы были видны при электронной микроскопии. Помимо клинических факторов, таких как местная инфильтрация, метастазирование и рецидив, расположение опухоли также является фактором, определяющим злокачественность GIST, которая, как правило, считается менее злокачественной в желудке, пищеводе и прямой кишке, и более злокачественной в тонком кишечнике и толстой кишке. Размер опухоли и количество ядерных делений также является критерием для определения злокачественности GIST. (см. таблицу ниже) Таблица Определение злокачественности GISTs Злокачественность Размер опухоли (максимальный диаметр, см) Количество ядерных делений/50 HPF Низкая степень △ Желудок ≤5 ≤5 Тонкая кишка ≤2 ≤2 Умеренный △ Желудок 5-10 ≤5 Тонкая кишка от 2 до 5 ≤5 Высокая △△△ Желудок >10 >5
Тонкая кишка >5 >5
Примечание: △ Должны быть соблюдены требования как по размеру опухоли, так и по количеству ядерных делений
Размер опухоли и количество ядерных делений могут соответствовать одному из них
(v) Лечение
Хотя в последнее время был достигнут большой прогресс в патологии и фундаментальных исследованиях GISTs, а также исследованы новые химиотерапевтические препараты, хирургическое лечение по-прежнему остается лучшим методом лечения для достижения клинического излечения.
1. Хирургическое лечение и принципы
В связи с потенциально злокачественной природой GISTs, хирургическое вмешательство при клинически подозрительных GISTs должно проводиться в соответствии с принципами хирургии злокачественных опухолей. Поскольку GISTs часто бывают хрупкими, имеют богатое кровоснабжение и метастазируют через кровь и брюшину, особое внимание следует уделять предотвращению разрыва и экструзии опухоли во время операции, а при кишечных GISTs следует сначала перевязывать питающие и возвратные сосуды. Интраоперационная биопсия не должна проводиться в подозрительных случаях, если только опухоль не является неизлечимой.
GISTs не должны удаляться. GISTs в желудке диаметром <3 см должны быть удалены локально или путем клиновидной резекции с краем не менее 3 см от опухоли; 3-5 см должны быть удалены путем клиновидной резекции или большой гастрэктомии с краем не менее 5 см от опухоли; опухоли диаметром >5 см должны быть прооперированы как D2 при раке желудка. Для ректальных GIST, особенно нижних, хирургическое лечение иногда очень сложно, так как до операции трудно определить их злокачественность. Выбор между сохранением и расширением ануса должен быть сделан после полной предоперационной консультации. При наличии местной инфильтрации или дистальных метастазов, если возможно радикальное лечение, следует выполнить комбинированную резекцию органа.
2. Химиотерапия
Традиционная химиотерапия для GISTs, рассматриваемых как саркома гладкой мускулатуры, обычно используется режим Адриамицин + Цисплатин (режим AD), частота клинической ремиссии <10%, низкая эффективность. 3. Целевая терапия Иматиниб: Иматиниб, ингибитор активности киназы c-kit, впервые был использован в клинике в 2000 году, в основном для пациентов, которые не могут перенести радикальную операцию, также сообщалось о его применении при ГИСТ высокого риска. Он применяется в дозе 400-800 мг/день в течение 12-24 месяцев. В клинических исследованиях II фазы сообщалось о PR 63% и SD 20%; в клинических исследованиях III фазы отсутствуют отчеты о долгосрочном наблюдении, но сообщалось о PFS более 70% через 6 месяцев. Иматиниб для неоадъювантной химиотерапии при GISTs также был успешно использован в небольших образцах. Сунитиниб (Sutent): Результаты нового исследования, представленные на ежегодном собрании ASCO 2005 года, подтвердили, что сунитиниб, новый ингибитор тирозинкиназы, значительно продлил выживаемость пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST), которые потерпели неудачу после лечения иматинибом (Gleevec). Несмотря на то, что мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта встречаются относительно редко, данное исследование предоставляет новый исследуемый агент для лечения пациентов с другими солидными опухолями, устойчивыми к иматинибу. Хотя иматиниб ингибирует множество рецепторных путей тирозинкиназы, вызванные лечением мутации рецепторов киназы часто приводят к развитию лекарственной устойчивости. Сунитиниб ингибирует многочисленные тирозинкиназные пути, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFR-α). Показав лучшую активность в ранних исследованиях, доктор Димитри и его коллеги изучили его действие у пациентов с GIST, которые больше не получали лечение иматинибом. Они провели двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, сравнивая сунитиниб с плацебо у пациентов, у которых болезнь прогрессировала после лечения иматинибом или которые с трудом переносили его тяжелые побочные эффекты. В исследование были включены 312 пациентов, 208 в группе лечения и 104 в группе контроля. Схема лечения составляла 50 мг/день перорально в течение четырех недель с двухнедельным перерывом, шестинедельными курсами. При обнаружении прогрессирования заболевания или в случае, если пациенты в группе плацебо получали схему лечения, с пациентов немедленно снимали слепое наблюдение. Результаты промежуточного исследования показали, что среднее время до прогрессирования опухоли составило 1,5 месяца в контрольной группе и 6,3 месяца в группе лечения, что является статистически значимой разницей. Для оценки реакции пациентов на лечение исследователи использовали КТ и ПЭТ-исследования; КТ не показала значительного изменения размера первичного поражения, но ПЭТ-сканирование выявило значительное уменьшение размера метастазов. В настоящее время FDA США одобрило сунитиниб для лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, которые прогрессируют или устойчивы к препарату Gleevec. Общие побочные эффекты сунитиниба включают: диарею, изменение цвета кожи, воспаление полости рта, слабость и изменение вкуса. Сорафениб: Гельдерблом из Медицинского центра Лейденского университета в Нидерландах представил на симпозиуме ASCO по гастроинтестинальной онкологии 2009 года исследование по использованию сорафениба в четвертой линии лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) после неудачного лечения иматинибом, сунитинибом и эрлотинибом. Исследование показало, что сорафениб продолжает демонстрировать значительную клиническую эффективность у пациентов, прошедших несколько линий лечения. (vi) Прогноз Общая 5-летняя выживаемость при GISTs составляет 35%, при полной резекции опухоли 5-летняя выживаемость составляет 50-65%, а для тех, кому резекцию выполнить не удалось, - <12 месяцев. Расположение опухоли, размер, количество ядерных делений и возраст связаны с прогнозом. Наилучший прогноз имеют гисты пищевода, а наихудший - гисты тонкого кишечника. < p="">