Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) являются одной из опухолей, дифференцирующихся из мезенхимальных клеток, тип клеток с ненаправленной дифференцировкой, т.е. с множественными потенциалами дифференцировки, которые могут образовывать гладкомышечные (саркома), ангиогенные (саркома), липидные (саркома) нейрофибромы, злокачественные опухоли нервных оболочек и т.д., среди которых GIST является только одной, нелимфоидной неэпителиальной немиогенной и ненейрогенной. Несмотря на это, именно тип мезенхимально-производных опухолей (GIMT) занимает наибольшее количество. Хотя GIST широко используется в патологии, многие GIST недодиагностируются или неправильно диагностируются из-за недостаточного понимания в клинической практике, что приводит к неудаче хирургического лечения или неправильному выбору химиотерапевтических агентов, а также невозможности эффективно и точно провести подсчет данных и корреляционный анализ. В этой статье мы рассматриваем патогенез, патологические изменения, иммунологические характеристики, лечение и прогноз GIST. Патогенез и патогенез Патологические ультраструктурные и иммуногистохимические исследования показывают, что GIST, вероятнее всего, происходит из клеток Кахаля желудочно-кишечного тракта. Доказательство 1: Оба имеют схожую ультраструктуру при электронной микроскопии, такую как дендритные выступы, скопления плотных гранул ядра вблизи выступов или зоны Гольджи, неполные или отсутствующие субстраты опухолевых клеток, цитоплазматические области с мостиковыми гранулоподобными соединениями и интерстициальными филоподиями. Доказательство 2: Кахаловые клетки — это более специфические клетки желудочно-кишечного тракта, которые экспрессируют белок гена C-KIT, за исключением клеток GIST. Ген C-KIT является прото-онкогеном, который кодирует трансмембранный белок с тирозинкиназной активностью и молекулярной массой 117-145 кД. Рецептор белка регулируется фактором стволовых клеток (SCF), и SCF/KIT передает внеклеточные сигналы в клетку через различные сигнальные факторы для инициации нормальной пролиферации и дифференцировки клеток или экспрессии других генов. Когда в гене C-KIT происходят мутации, они не могут точно регулировать дифференцировку, пролиферацию и регуляцию клеток, позволяя большему количеству клеток переходить в пролиферативную фазу из фазы покоя, что может быть одним из ключевых механизмов, вызывающих злокачественную трансформацию GIST. Наиболее частые мутации находятся в экзонах 11, 9, 13 и 17, при этом частота мутаций в проксимальной мембранной области экзона 11 в сайтах 550-570 составляет 50-60%, что является основным местом патогенеза, где может быть обнаружена злокачественная GIST. [2, 3] Общепризнано, что мутации в гене C-KIT являются ранним событием в развитии GIST, и что ген C-KIT сильно связан с инвазией опухоли и метастазированием, а число гомокарионов, частота хирургического излечения и отдаленное метастазирование являются независимыми прогностическими факторами для GIST. [PDGFRA — рецептор тромбоцитарного фактора роста А. Структура его гена схожа со структурой гена C-KIT, и оба принадлежат к семейству тирозиназ III типа, но ген PDGFRA характеризуется в основном мутациями в экзонах 12 и 18, с более низкой частотой мутаций, чем C-KIT, и чаще встречается в CD117-отрицательных GIST. Мутации в PDGFRA связаны с местом возникновения мезенхимальных опухолей, в основном забрюшинного и желудочного происхождения. Согласно современным данным, GIST можно разделить на 3 категории в зависимости от генетических изменений: (1) мутант C-KIT (80-85%); (2) мутант PDGFRA (5-10%); (3) GIST дикого типа (10%). Они пришли к выводу, что существует примерно три типа генетических изменений, наиболее распространенными из которых являются короткое плечо 14, длинное плечо 1 и короткое плечо 22, и что изменения в длинном плече 1 связаны с GIST в тонкой кишке и биологическим поведением GIST. Эти различные хромосомные аномалии позволяют предположить, что образование GIST связано с мутациями в других генах, помимо C-KIT и PDGFRA [7]. Иммуномаркер CD117 является продуктом гена C-KIT, и CD117 является наиболее специфичным из нескольких показателей для диагностики GIST, с положительной частотой, которая может достигать более 85% [8]. Позитивность CD117 наблюдается в доброкачественных и злокачественных GIST. Помимо экспрессии в GIST, CD117 также наблюдается при системной красной волчанке, остром инфаркте миокарда и эпителиальных злокачественных опухолях. CD34 — это Причины отрицательной экспрессии CD117 в GIST могут быть связаны со следующими факторами: (1) средства стандартизации обнаружения CD117 еще не одинаковы, и существуют различия в иммунопатологическом тестировании между методами и концентрациями лигандов; (2) делеция большого фрагмента гена C-KIT может повлиять на экспрессию CD117; (3) отсутствие большого фрагмента гена C-KIT может повлиять на экспрессию CD117; (4) отсутствие большого фрагмента гена C-KIT может повлиять на экспрессию CD117. CD34 не экспрессируется в истинных гладкомышечных опухолях и опухолях нервных оболочек, но может присутствовать в CD117-отрицательных GIST, а для CD117-отрицательных, но CD34-положительных или обеих опухолей для постановки диагноза необходимы патологические особенности в сочетании с результатами анализа на гены C-KIT и PDGFRA. Результаты тестирования гена PDGFRA. P16 — это белок гена ингибирующего клеточный цикл протеин-зависимой киназы 4, который играет важную роль в подавлении пролиферации и стимулировании апоптоза, и может влиять на развитие GIST. Проведенное Шнайдером наблюдение за выживаемостью 157 пациентов с GIST показало, что делеция P16, некроз опухоли и метастазирование были независимыми прогностическими факторами для GIST, причем у P16-отрицательных пациентов прогноз был значительно хуже, чем у P16-положительных. P16-отрицательные пациенты имели значительно худший прогноз, чем P16-положительные, а риск смертности среди родственников со злокачественным заболеванием с делецией P16 был в 2,3 раза выше у первых, чем у вторых. [P21WAF1 — ингибитор киназы, зависящей от клеточного цикла, ген-супрессор опухоли, который слабо экспрессируется в доброкачественных случаях GIST и высоко экспрессируется в злокачественных и потенциально злокачественных GIST. ученые предполагают, что P21WAF1 может быть одним из показателей для оценки злокачественного потенциала GIST. [BCL-2 является белком гена ингибирования апоптоза, который вызывает развитие опухоли через ингибирование апоптоза в опухолевых клетках GIST. Ki-67 и PCNA отражают скорость пролиферации и роста клеток и имеют определенное значение в определении доброкачественной и злокачественной степени и прогноза GIST. nestin (нейроэпителиальная стволовая клетка) является промежуточным филаментом. В исследовании Feng Fei et al. было установлено, что уровень положительной экспрессии Nestin в GIST составляет 95,7%, и ожидается, что Nestin станет новым иммуномаркером для GIST. Исследование, проведенное Фенг Фей и др. Бамминг изучил экспрессию 12 различных типов белков синаптических микропузырьков у 41 пациента с GIST и пришел к выводу, что экспрессия белков синаптических микропузырьков связана со злокачественностью, C Бамминг изучил экспрессию 12 различных типов синаптических микровезикулярных белков у 41 пациента с GIST и пришел к выводу, что экспрессия синаптических микровезикулярных белков не была связана со злокачественностью GIST или мутациями в генах C-KIT и PDGFRA, но это подтвердило, что GIST имеет функцию регулирования секреции нейротрансмиттеров и гормонов. [Согласно Lewin (1992) и Emory (1999), GIST можно разделить на три категории: (1) Откровенно злокачественная, с гистологически подтвержденными метастазами, или инфильтрацией в соседние органы, или с двумя или более показателями (2); (2) Злокачественно потенциальная, только с одним из следующих показателей (2) Злокачественный потенциал при наличии только одного из следующих показателей: GIST размером более 5,5 см в желудке и 4 см в кишечнике, ядерная шизофрения более 5/50 HPF в желудке и 1/50 HPF в кишечнике с некрозом опухоли, выраженной ядерной гетерогенностью, обилием и плотностью клеток и эпителиальными клетками в виде гнезд или железистых пузырьков; (3) Доброкачественный, если вышеуказанные показатели отсутствуют. Лечение Хирургия является основным методом лечения GIST, и прогноз тесно связан с первым хирургическим вмешательством и полной резекцией. За исключением некоторых низкозлокачественных опухолей и пожилых пациентов, которые предпочитают небольшую резекцию, при большинстве GIST рекомендуется полная резекция опухоли из-за вероятности последующего рецидива, при этом резекция должна включать достаточное количество краев нормальной ткани. Рекомендуется резекция большого сальника. Во время резекции опухоль нельзя произвольно поворачивать, чтобы не повредить псевдокапсулу и не вызвать распространение опухоли. Выживаемость пациентов значительно снижается, если опухоль распространяется и имплантируется во время операции. Для тех, кто не может полностью определить патологическое происхождение интраоперационно, при необходимости должна быть проведена интраоперационная замороженная биопсия всей опухоли. Интраоперационное иссечение лимфатических узлов не имеет большого значения, поскольку метастазы в лимфатические узлы при GIST встречаются редко. Лапароскопическая резекция подходит для опухолей размером менее 5 см. GISTs обычно не поддаются удалению опухоли. GISTs желудка диаметром < 3 см следует лечить путем местного иссечения или клиновидной резекции с краем не менее 3 см от опухоли; 3-5 см следует лечить путем клиновидной резекции или большой гастрэктомии с краем не менее 5 см от опухоли; опухоли диаметром > 5 см следует лечить как D2 при раке желудка. Для ректальных GIST, особенно нижних, хирургическое лечение иногда очень сложно, так как до операции трудно определить их злокачественность. В случаях диаметра 5 см или послеоперационного рецидива необходимо сделать выбор между сохранением и увеличением анального отверстия, с полной предоперационной консультацией. В случаях с местной инфильтрацией или дистальными метастазами, если возможно радикальное лечение, следует выполнить комбинированную резекцию органа. Некоторые японские ученые считают, что при GIST с метастазами в печень следует попытаться выполнить более полную резекцию инвазированной доли печени, что остается основным принципом лечения [13], однако автор считает, что это следует делать в каждом конкретном случае. Хотя сама GIST не чувствительна к радиотерапии и общим химиотерапевтическим препаратам, большинство ученых по-прежнему выступают за актуальное местное лечение метастазов при опухолях с метастазами в печень и брюшную полость. Иматиниб (кодовое название STI571) — это молекулярно направленный терапевтический препарат, который специфически ингибирует тирозинкиназные рецепторы, происходящие от C-KIT или PDGFRA, блокирует клеточную сигнализацию и контролирует рост и пролиферацию опухолевых клеток, вызывая при этом апоптоз, и подходит для пациентов с неоперабельными и/или обширными метастазами и для пациентов, у которых произошел рецидив после операции. Молекулярно-генетические исследования показали, что STI571 одинаково чувствителен к дикому типу и мутантному C-KIT и что мутантный тип гена C-KIT, встречающийся в экзоне 11, выживает после лечения дольше, чем мутации в нескольких других локусах [14]. Во время лечения STI571 у некоторых пациентов может развиться резистентность, причем ранняя резистентность может быть связана с различными типами мутаций. Было высказано предположение, что мутации в экзоне 9 гена C-KIT и участке D842V PDGFRA более эффективны для раннего лечения STI571, но также имеют худшие показатели выживаемости в течение всего периода после лечения, и что увеличение дозы препарата (с 400 мг до 800 мг) эффективно для типа мутации экзона 9 в гене C-KIT. [15] Поздняя резистентность возникает в основном в генах с мутациями экзона 11 в C-KIT, и эти опухоли могут производить мутации в новых сайтах, таких как экзоны 13, 14, 17 и 18, которые производят белки, способные перекрывать сайт связывания АТФ тирозинкиназы, а активация некоторых сигнальных систем, трансгрессирующих гены C-KIT и PDGFRA, также является важной причиной поздней резистентности. [В текущем исследовании Theou было обнаружено, что присутствие P-гликопротеина и белков множественной лекарственной устойчивости было выявлено в большинстве случаев GIST с лекарственной устойчивостью. [Сунитиниб — это антинеоангиогенный препарат, который препятствует способности опухолевых клеток развивать новые кровеносные сосуды. На молекулярном уровне он подавляет активность тирозиновых киназ и тем самым дополнительно препятствует росту кровеносных сосудов. сунитиниб подходит для лечения случаев, устойчивых к STI571.