Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) являются наиболее распространенными опухолями мезенхимального происхождения желудочно-кишечного тракта, в отличие от сарком миогенного или нейрогенного происхождения. Концепция GIST была впервые введена Mazur и др. в 1983 году, а ее молекулярные особенности были обнаружены Hirota и др. 10 лет назад. В настоящее время GIST определяется как гистологически обогащенная веретеновидными клетками, эпителиоидными клетками, единичными или плеоморфными клетками в фасцикулярном, диффузном расположении, иммунофенотипически экспрессирующая белок KIT (CD117), нестин и белок неизвестной функции (обнаружен на GIST l, DOG1, генетически присутствует с частыми генами c-kit и тромбоцитарного фактора роста. Клетки Каджала также могут экспрессировать CD34 и быть положительными для CD34, когда CD117 не экспрессируется. Это представляет диагностический интерес. Сообщалось, что протеинкиназа С-тета (PKC-e) также высокоспецифична для GIST, даже при отрицательных мутациях c-kit и PDGFRa. 1. Патогенез и биологическое поведение Мутации в GIST включают мутации в протоонкогене c-kit и гене PDGFR-α. Большинство GIST возникают из-за мутаций в гене c-kit. Мутации c-kit происходят в основном в экзоне ll (exonll) в проксимальной мембранной области, затем в экзоне 9 (exon 9) в наружной мембранной области, также могут быть мутированы экзоны 13, 14 и 17 (exon13, 14, 17) в тирозиновой области. GIST с мутацией экзона 11 может располагаться как в тонкой кишке, так и в желудке, а патология чаще всего имеет веретеноклеточный и смешанный тип клеток. Мутации экзона 9 составляют приблизительно от 30 до 21% случаев, причем мутации экзона 9 преимущественно локализуются в тонкой кишке. Как правило, в данной опухоли имеется только один локус мутации c-kit, а наличие двух или более различных мутировавших локусов одновременно встречается крайне редко. Мутации c-kit также присутствуют в случайно выявленных GISTs размером менее 1 см, и ведутся споры о ранней онкогенной роли мутации в прогрессировании этих GISTs. Прогностическая роль мутаций c-kit неясна из-за противоречивых результатов. Согласно последним данным, типичные мутации могут наблюдаться примерно в 8-50% крупных опухолей GIST, при этом частота мутаций составляет примерно 35%, что значительно выше, чем сообщалось ранее. Активирующие мутации в мотиве PDGFR-α присутствуют почти в 35% c-kit-мутаций-негативных GIST и могут быть еще одной причиной развития GIST, особенно при c-kit-мутациях-негативных опухолях. Мутации -α расположены преимущественно в экзонах 12 и 18, которые исключают мутации c-kit. Мутации c-kit отсутствуют в GIST с мутациями PDGFR-α. Мутации PDGFR-α возникают преимущественно в желудке, а патологическая картина представлена в основном эпителиальными и смешанными клетками, которые менее злокачественны. Примерно 10-15% GISTs не имеют мутаций ни в генах c-kit, ни в гене PDGFR-α, то есть GISTs «дикого типа», механизм которых неизвестен. Считается, что в этих GIST активируются тирозинкиназы, несмотря на отсутствие мутаций c-kit. На заре развития концепции GIST во многих работах GIST рассматривались как доброкачественные или злокачественные. Однако, когда в клинической практике стало очевидно, что ГИСТ, считавшиеся доброкачественными, могут также рецидивировать или метастазировать, большинство ученых отказались от классификации доброкачественных и злокачественных опухолей. В настоящее время GIST рассматривается как опухоль с потенциально злокачественным поведением, а ее биологическое поведение непредсказуемо. Наиболее ценными контрольными показателями являются размер, индекс деления ядер и анатомическое расположение опухоли. С тех пор как критерии градации, предложенные Флетчером, широко используются в клинической практике, размер опухоли и число ядерных делений стали наиболее признанными показателями для определения злокачественности GIST. В последние годы было установлено, что место расположения опухоли также является независимым предиктором рецидива после первичной резекции GIST, и что злокачественность GIST на разных участках не одинакова при одинаковом размере опухоли и числе ядерных фракций (самая высокая частота рецидивов после GIST тонкой кишки). Затем были предложены новые критерии классификации, которые учитывают место возникновения GIST, и постепенно были приняты клиницистами. Также было установлено, что различные участки мутации связаны со злокачественностью GIST, причем мутации экзона 9 и 11 c-kit имеют более высокую частоту рецидивов после операции, в то время как дикий тип имеет промежуточную частоту рецидивов. В последние годы гены IGF и IGFR, регулирующие апоптоз, стали актуальной темой онкологических исследований. Bracconi и др. сообщили, что у высокорисковых GIST с экспрессией инсулиноподобного фактора роста 1 и 2 (lnsu-lin-like growth factor l/2, IGFI и IGF2) частота рецидивов после операции была выше. Wang Lin и др. сообщили о значительной разнице в показателях позитивности IGF1 и IGF2 между группами доброкачественных, низкозлокачественных и злокачественных опухолей, предполагая, что высокая экспрессия IGF указывает на повышенный злокачественный потенциал. В целом, среди множества возможных влияющих факторов, количество ядерных делений является лучшим предиктором риска злокачественности опухоли, а в сочетании с размером и расположением опухоли обеспечит более точный прогноз злокачественности GIST. По мере открытия и уточнения новых молекулярных маркеров биологическое поведение GIST будет становиться все более понятным. 2. Диагностика Диагноз GIST обычно устанавливается во время предоперационной биопсии или экстренной операции. Трансабдоминальная хирургическая биопсия в конечном итоге должна рассматриваться, когда гистологические образцы недоступны, особенно при небольших подслизистых опухолях, которые невозможно получить при эндоскопической биопсии. Принято считать, что биопсия не рекомендуется при GIST из-за возможности распада и распространения опухоли. Однако с появлением эффективного таргетного препарата иматиниб, в случаях, когда опухоль оценивается как нерезектабельная, доступны чрескожная пункционная биопсия и интраоперационная биопсия замороженного участка. В руководстве NCCN 2007 года издания предлагается рассматривать возможность проведения биопсии с последующим применением иматиниба до тех пор, пока это необходимо, чтобы избежать функциональных нарушений вследствие хирургического вмешательства. Хотя противодействие все еще существует, все больше хирургов постепенно начинают принимать и применять предоперационную биопсию. 3. Лечение 3.1. Хирургическое лечение Поскольку традиционная химиотерапия и радиотерапия крайне неэффективны (менее 5%), хирургическая резекция является единственным методом лечения GIST. Первой операцией должна быть полная резекция опухоли, бесконтактная хирургическая резекция с соблюдением принципов безопухолевой операции, а также предотвращение распада опухоли и получение отрицательного края (резекция R0). Поскольку метастазы в лимфатические узлы при GIST встречаются редко, а многие ретроспективные исследования показывают, что иссечение лимфатических узлов не улучшает выживаемость и не снижает частоту рецидивов, и не было сообщений о метастазах в лимфатические узлы при GIST, в хирургии GIST не рекомендуется рутинная расширенная резекция или иссечение региональных лимфатических узлов. Вопрос о том, следует ли повторно оперировать пациентов с положительными краями среза (резекция R1) или проводить адъювантную терапию иматинибом, также является дискуссионным. Использование минимально инвазивной хирургии (включая интралапароскопическую резекцию и комбинированные методы лапароскопической и эндоскопической резекции) также является спорным. Отечественные и зарубежные ученые предпринимали попытки в этой области, и в литературе сообщалось, что среднее оперативное время и средняя продолжительность пребывания при лапароскопической операции значительно короче, чем при открытой операции, а частота рецидивов в долгосрочном наблюдении практически такая же, как и при обычной открытой операции. Однако в 2005 году Европейское общество медицинской онкологии предложило рассматривать возможность лапароскопической резекции только при диаметре опухоли ≤2 см, чтобы избежать высокого риска разрыва, распространения по брюшине и послеоперационного метастазирования в брюшину. В клинической практике хирургический подход должен определяться в зависимости от реальной ситуации пациента. Дискуссия о резекции en-bloc заключается в том, каков запас прочности, т.е. сколько сантиметров отделять от опухоли, поскольку необходимо учитывать вопросы хирургической коморбидности, послеоперационной функции и переносимости пациентом, а объем операции должен быть соответствующим, поэтому выбор варьируется от участка к участку. Если опухоль инвазирует или инфильтрирует соседние органы, то для полного удаления опухоли нецелесообразно форсированное разделение и может быть выполнена только комбинированная резекция органов. Если уже имеется абдоминальная диссеминация, то резекция нескольких органов не имеет особого смысла. Некоторые ученые считают, что частота послеоперационных местных рецидивов одинакова между комбинированной висцеральной резекцией и местной резекцией при условии, что резекция чистая, а общая выживаемость снижается при множественной висцеральной резекции. Однако некоторые предлагают резекцию большого сальника или рассечение брюшины для достижения полной операции. 3.2. Целевая терапия После того, как иматиниб (lmatinib) и сунитиниб (sunitinib) стали стандартными препаратами первой и второй линии лечения GIST соответственно, GIST стала парадигмой целевой терапии солидных опухолей. Поскольку иматиниб высокоэффективен при распространенной GIST, в настоящее время проведено несколько исследований III фазы для адъювантного лечения иматинибом после резекции первичной GIST. Кроме иматиниба и сунитиниба, руководство NCCN не рекомендует другие препараты для лечения GIST. До появления иматиниба прогноз для GIST был плохим, медиана OS составляла всего 9-18 месяцев по результатам большинства исследований, а шансы на излечение были практически нулевыми даже при полной резекции поражения. Принятие иматиниба стало фантастическим изменением в естественной истории рецидивов и метастазов в GIST, резистентных к лучевой и химиотерапии. Иматиниб стал новым стандартом лечения прогрессирующей/прогрессирующей GIST. На основании результатов исследований S0033 в Северной Америке и EORTC62005 в Европе, руководство NCCN рекомендует начальную дозу 400 мг/день для прогрессирующей/прогрессирующей GIST, а лечение иматинибом должно продолжаться до прогрессирования заболевания или непереносимости, даже у пациентов, достигших CR. Стоит отметить, что хотя пациенты с мутациями c-kit exon 11 более чувствительны к иматинибу, значительной пользы от корректировки дозы в этой группе пациентов нет, тогда как пациенты с мутациями c-kit exon 9 могут получить значительную пользу от увеличения дозы иматиниба. Однако спорным является вопрос о том, что предпочтительнее — корректировка дозы иматиниба или прямой переход на сунитиниб. Тестирование на наличие мутаций c-kit, PDGFRA и других типов позволит более целенаправленно проводить лекарственную терапию прогрессирующей GIST, чтобы свести к минимуму долю первичной лекарственной устойчивости. В рекомендациях NCCN также подчеркивается применение неоадъювантной терапии иматинибом и возможность хирургического лечения для некоторых пациентов. В настоящее время считается, что хирургическое вмешательство следует проводить при отсутствии обширного прогрессирования после неоадъювантной терапии. Даже те, у кого наблюдается местное прогрессирование (вторичная лекарственная устойчивость), должны подвергаться агрессивной хирургии. Оптимальное время проведения операции после неоадъювантной терапии также обсуждается. Поскольку вторичная резистентность обычно возникает примерно через 2 года после лечения иматинибом, операцию обычно следует проводить в течение 2 лет после лечения иматинибом. Большинство ученых рекомендуют рассматривать возможность хирургического вмешательства только после 6-12 месяцев стабильной болезни или ремиссии после лечения иматинибом, то есть после наступления максимального эффекта, но в клинической практике трудно определить точку максимального эффекта. Большинство хирургов подчеркивают необходимость ранней резекции, когда это возможно, чтобы избежать плохого хирургического исхода после лекарственной устойчивости или даже потери возможности хирургического вмешательства из-за вспышки лекарственной устойчивости. Пациенты с прогрессирующей GIST могут также попробовать принимать целевые препараты, одновременно проходя местное лечение, такое как вмешательство и радиочастоты. Автор провел лечение пациента, у которого поражение было слабовыраженным, и стабилизировал его еще на 4 месяца после лечения иматинибом 600 мг/день с последующей интервенционной эмболизацией. В случае метастазов в печени первым правилом является полная резекция первичного и метастатического очагов, а местное лечение, такое как радиочастотная эмболизация и эмболизация печеночной артерии, рассматривается в сочетании с неоперабельными очагами в каждом конкретном случае. Хотя примерно 85% первичных GIST могут быть подвергнуты радикальной хирургической резекции, частота рецидивов превышает 50% в течение 2 лет после операции, а 5-летняя выживаемость составляет около 50%. Как снизить частоту рецидивов после радикальной резекции — сложная и актуальная тема в области лечения GIST. Хотя вопрос о том, следует ли использовать иматиниб в качестве адъювантной терапии после GIST, остается неубедительным, его следует применять адъювантно у пациентов с высоким риском рецидива. В настоящее время проводятся три крупных международных испытания III фазы под руководством ACOSOG, EORTC и SSG/AIO. Испытание Z9001, проведенное ACOSOG в США, показало, что 1-летняя выживаемость составила 97% в группе дозирования по сравнению с 83% в контрольной группе. При анализе подгрупп было отмечено значительное различие в группе среднего и высокого риска с диаметром опухоли >6 см, а применение иматиниба для послеоперационной адъювантной терапии привело к более значительному преимуществу в RFS (96% против 67%-86%), таким образом, послеоперационная адъювантная терапия стала консенсусом. Такие же результаты были получены при использовании адъювантного иматиниба в 16 отделениях в Китае, организованных Zhan Wenhua и др. Данные исторического контроля, представленные за рубежом, также свидетельствуют о важности адъювантной терапии, поэтому правильно применять адъювантную терапию к послеоперационным пациентам высокого риска. Несмотря на поразительные результаты, они все еще являются предварительными, и пока еще не полностью признано, является ли адъювантная терапия иматинибом современным стандартом выбора. Оптимальная продолжительность адъювантной терапии иматинибом все еще неизвестна, и исследование SSG/AIO с рандомизированным лечением в течение 1 и 3 лет может помочь пролить свет на вопрос о продолжительности. Исследование 62024 с лечением в течение 2 лет предоставит важную информацию по этому вопросу. Поскольку существуют более благоприятные прогностические факторы, чем размер и количество ядерных расщеплений, которые оказывают большее влияние на послеоперационный рецидив, дальнейшее исследование адъювантной терапии имеет решающее значение с точки зрения отбора пациентов. Например, большие опухоли желудка (включая опухоли диаметром >lO см) с низким числом ядерного фракционирования (≤5/50HPF) теперь также считаются имеющими низкий риск рецидива (≤10%) и могут не требовать адъювантной терапии, в то время как опухоли двенадцатиперстной кишки и опухоли тонкого кишечника с диаметром опухоли >5 см или числом ядерного фракционирования >5/50HPF, диаметром <5 см, но с высокой фазой ядерного фракционирования могут быть рекомендованы для адъювантной терапии иматинибом. Это требует дальнейшего мета-анализа. КТ и ПЭТ/ПЭТ-КТ в основном используются для оценки эффективности иматиниба. КТ обычно предпочтительнее, но начало действия иматиниба обычно занимает от 3 до 6 месяцев, с медианой времени около 4 месяцев, и медиана времени КТ для обнаружения уменьшения опухоли также занимает от 3 до 4 месяцев, тогда как ПЭТ способна обнаружить ответ опухоли на иматиниб в течение нескольких часов или дней, часто совпадая с ремиссией клинических симптомов, поэтому считается, что в ПЭТ/ПЭТ-КТ за 2-4 недели до и после лечения для оценки эффективности считается более предпочтительным. В клинической практике оценка КТ обычно проводится до и примерно через 1 месяц после целенаправленной терапии, при этом создаются специфические для пациента профили визуализации для последующего сравнения, а последующие обследования проводятся каждые 3 месяца, и должны быть повторены незамедлительно при ухудшении симптомов или признаков. Если два последовательных результата КТ не свидетельствуют о дальнейшем улучшении, лечение иматинибом достигло максимального эффекта, и в данный момент более целесообразно хирургическое вмешательство. Критерии Choi во многом заменили ранее использовавшиеся критерии RE-CIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях), которые в основном оценивали изменение диаметра опухоли по результатам КТ, но плохо отражали эффективность ТКИ. Критерий Choi объединяет диаметр и плотность опухоли (КТ) для определения эффективности ТКИ, что лучше соответствует результатам ПЭТ и позволяет прогнозировать прогрессирование заболевания и выживаемость. Резистентность к иматинибу как при распространенных, так и послеоперационных GIST существует у большинства пациентов, хотя первоначальное лечение эффективно. Испытание B2222 также показало, что пациенты с мутациями в GIST дикого типа, экзоне 9 c-kit и экзоне 18 PDGFRa (D842V) были подвержены первичной резистентности. Вторичные мутации, приводящие к первичной резистентности, относительно редки, примерно в 10% случаев первичная резистентность обусловлена новыми мутациями в дополнение к первоначальной мутации c-kit или PDGFR-a. Некоторые авторы предполагают, что может существовать путь активации KIT, который не требует участия киназы. Вторичная резистентность возникает после 6 месяцев лечения и появляется примерно у 50% пациентов с GIST, изначально чувствительных к иматинибу, после 2 лет приема препарата. Основной причиной этого является приобретенная вторичная мутация генов c-kit или PDGFR-a. Эти вторичные мутации в основном расположены вблизи сайта связывания АТФ или петли активации киназы KIT, кодируемой из c-kit. Эти вторичные мутации изменяют конструкцию KIT и скрывают сайт связывания иматиниба, что приводит к возникновению резистентности. Вторичные мутации в основном возникают в GIST с мутациями экзона 11, в то время как GIST с мутациями экзона 9 встречаются относительно редко. Исследование показало, что в 73% резистентных к иматинибу GIST развились новые мутации, в основном миссенс-мутации в области тирозинкиназы, причем основные сайты мутаций располагались в экзонах 13, 14, 17 или 18 c-kit. Bauer et al. предположили, что аберрантная активация KIT является еще одной важной причиной вторичной резистентности к иматинибу. Burger et al. обнаружили, что длительный пероральный прием иматиниба повышает экспрессию белков-транспортеров ABC на основе Там и др. обнаружили, что в GISTs, вызванных иматинибом, наблюдается усиление рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и что лечение, направленное на IGF-1R, потенциально может принести значительную пользу GISTs, особенно резистентным к иматинибу. Лечение IGF-1R потенциально может стать новой мишенью для лечения GISTs, особенно иматиниб-нечувствительных GISTs. С устойчивостью к иматинибу могут быть связаны и другие механизмы, такие как плазменные гликопротеиновые кислоты и повышенная экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости. Несколько препаратов, которые могут быть эффективны при иматиниб-резистентной GIST (сунитиниб, нилотиниб и т.д.), в настоящее время находятся в стадии исследования или клинических испытаний. Препараты нового поколения TKI характеризуются многоцелевым действием и обычно обладают определенной антинеоангиогенной способностью. Сунитиниб значительно продлевает выживаемость без прогрессирования и улучшает показатели общей ремиссии у пациентов с GIST, у которых лечение иматинибом было неудачным или непереносимым. В январе 2006 года FDA США одобрило сунитиниб в качестве препарата второй линии для лечения прогрессирующей GIST, устойчивой к иматинибу, а в июне 2008 года сунитиниб был официально представлен в Китае. Кроме того, продолжается изучение применения ингибитора протеинкиназы PKC-412 и морского биологического экстракта ET-743 при прогрессирующей GIST. 4. Генетическое тестирование В настоящее время все большее значение придается выявлению типа генетической мутации у пациентов с GIST, как с точки зрения диагностики и лечения, так и для оценки прогноза. Генетическое тестирование особенно важно при неубедительных результатах иммуногистохимического исследования или в случаях, когда CD117 определенно негативен, или при диагностике семейной ГИСТ, а также при оценке детской ГИСТ. Выбор клинических ингибиторов тирозинкиназы, ответ на лечение и прогноз зависят от локуса, в котором происходит мутация. Например, обнаружение мутаций экзона 9 и 11 c-kit в настоящее время является наиболее важным предиктором резистентности к иматинибу. В клинической практике было установлено, что иматиниб имеет значительно более высокие показатели объективной ремиссии и PFS у пациентов с мутациями c-kit exon II, чем у пациентов с мутациями дикого типа и exon 9, и NCCN также рекомендует пациентам с exon 9 получать иматиниб 800 мг/сут в начале лечения. Генотип GIST также влияет на выбор операции, и поскольку иматиниб менее эффективен при GIST дикого типа, чем при мутациях экзона 11 и экзона 9, этой группе пациентов следует проводить хирургическую резекцию на ранней стадии. Даже в CD117(+) GIST, пациенты с мутациями экзона 11 c-kit обычно чувствительны к иматинибу, в то время как пациенты с мутациями экзона 9 Ala502_Tyr503 и PDGFR-α экзона 18 Asp842Val не чувствительны к иматинибу. В заключение, генетическое тестирование дает нам все больше и больше информации и должно проводиться у всех пациентов с GIST. Генетическое тестирование еще более необходимо для пациентов с CD117-отрицательными, клинически высокорискованными и злокачественными, рецидивирующими метастатическими GIST. Однако распространенность генетического тестирования в Китае слишком низка из-за ограничений, что влияет на спецификацию лечения и статистику случаев заболевания пациентов с GIST. Помимо вышеупомянутых CD117, нестина, белка неизвестной функции (DOGD) и протеинкиназы С (PKC-e), существуют отчеты, суммирующие p53, p27, Ki-67, Bax из семейства белков Bcl-2, белок группы высокой подвижности 1 (HMGB-1), матриксную металлопротеиназу 2 (MMP2), циклооксигеназу 2 (COX-2) и другие маркеры. 2 (COX-2), белок теплового шока (Hsp)90, белок, связанный с карбоновой ангидразой (CA-RP), античеловеческое антитело к обратной транскриптазе теломеразы и транскрипционный фактор E2F1 могут быть связаны с прогнозом GIST.