цитруллинемия



Обзор

Аутосомно-рецессивное нарушение цикла мочевины, проявляющееся в основном гипераммонемией, приводящей к затруднению кормления, рвоте, вялости, судорогам, коме и т.д. Основу лечения составляют диета, медикаменты, диализ и другие симптоматические методы, а трансплантация печени не является лечением для тех, кто соответствует показаниям, и несвоевременное выявление и лечение может привести к смерти и инвалидности.

Определение

Цитруллинемия — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ.

Заболевание обусловлено генетическим дефектом, приводящим к нарушению цикла мочевины и повышению концентрации цитруллина в крови, что не позволяет печени преобразовывать избыточный азот в мочевину, приводя к поражению печени и головного мозга из-за повышения уровня аммиака в крови и целого ряда клинических симптомов [1-2].

Цитруллинемия может приводить к затруднению кормления, тошноте, рвоте, головной боли, вялости, судорогам и коме.

Ранняя диагностика заболевания и поддержание низкого уровня аммиака в крови — основные пути улучшения прогноза для больных детей.

Классификация

Классификация в зависимости от этиологии

Цитруллинемия I типа

Вызывается мутацией в гене аргининосукцинатсинтетазы.

Чаще всего встречается у новорожденных и грудных детей, основными симптомами являются трудности с кормлением, рвота, сонливость, судороги и потеря сознания.

Цитруллинемия II типа

Вызывается мутациями в гене SLC25A13 (локализованном на 7q21.3), кодирующем белок цитрин.

Основными проявлениями заболевания у взрослых являются психические аномалии, судороги и кома, а у новорожденных — желтуха, аномальные кровотечения и задержка развития.

Причины

Причины

Причиной цитруллинемии является мутация генов. Причинным геном цитруллинемии I типа является ген аргинин-сукцинат-синтетазы.

Причиной цитруллинемии II типа является ген SLC25A13 (локализованный в 7q21.3), который кодирует цитрин.

Повышенный риск развития заболевания отмечается у пациентов детского возраста, имеющих близкий родительский брак или ближайших родственников с цитруллинемией.

Патогенез

Дефект гена приводит к нарушению круговорота мочевины, повышению концентрации цитруллина в крови, накоплению аммиака и метаболитов-предшественников, что вызывает целый ряд симптомов, обусловленных некрозом и отеком печени и головного мозга.

Симптомы

Основные симптомы

Клинические проявления различных типов цитруллинемии весьма разнообразны и отличаются у детей и взрослых.

Цитруллинемия I типа

Обычно проявляется в виде трудностей с кормлением, судорог, дистонии (ригидная шея, запрокидывание назад), рвоты, комы и т.д. у новорожденных раннего возраста. Из-за быстрого начала заболевания и сложности диагностики смертность чрезвычайно высока. Преобладают тяжелые неврологические поражения и поражения печени.

У пациентов с поздней цитруллинемией I типа начало заболевания более позднее, а клинические проявления более мягкие, чем у новорожденных, с периодической рвотой, вялостью и судорогами.

У некоторых пациенток заболевание развивается во время беременности или в послеродовой период и может сопровождаться безразличием, сильной головной болью, судорогами, комой или даже смертью [4].

Хотя у некоторых пациентов цитруллинемия I типа диагностируется с помощью генетического анализа, у них нет явных симптомов, как, например, у носителей варианта гена SLC25A13, у которых заболевание не развивается в течение всей жизни.

Цитруллинемия II типа

Неонатальный внутрипеченочный холестатический гепатит

Начало заболевания приходится на период от рождения до нескольких месяцев, в основном в возрасте до 2 месяцев и редко позже 5 месяцев.

Основными проявлениями заболевания являются не исчезающая желтуха, светлый стул, трудности с кормлением, задержка роста и диарея.

У некоторых пациентов при коррекции рациона питания и медикаментозном лечении наступает ремиссия, а у части из них после полового созревания развивается взрослая цитруллинемия II типа.

Взрослая цитруллинемия II типа

Пациенты, как правило, худые, большинство из них имеют явные диетические предпочтения, предпочитая высокобелковую и высокожировую пищу, такую как бобовые и мясные продукты, но ненавидя продукты с высоким содержанием сахара.

У большинства из них заболевание развивается в зрелом возрасте, обычно после употребления сладостей, алкоголя, приема некоторых лекарств или инфекций внезапно возникают психические отклонения, такие как ухудшение памяти, спутанность сознания и т.д. В тяжелых случаях заболевание быстро прогрессирует, и отсутствие надлежащего лечения может представлять угрозу для жизни [5].

Осложнения

Умственная отсталость: при отсутствии своевременного лечения может быть поврежден мозг, что приведет к нарушениям интеллектуального развития, неспособности учиться, работать и нормально жить [6].

Церебральный паралич: связан с повреждением головного мозга, вызванным гипераммониемией, которое может проявляться в виде двигательных нарушений и постуральных аномалий.

Консультация

Медицинский факультет

Педиатрическая медицина

При появлении у педиатрического пациента таких симптомов, как периодическая рвота, вялость и судороги, рекомендуется оперативная консультация врача.

Неврология

Взрослым пациентам при появлении таких симптомов, как нарушение памяти, спутанность сознания, судороги и т.д., рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу.

Неотложная медицина

При появлении у взрослого или педиатрического пациента таких симптомов, как нарушение мышечного тонуса, судороги, сонливость, кома и т.д., рекомендуется незамедлительно обратиться в отделение неотложной помощи.

Подготовка к оказанию медицинской помощи

Как попасть в клинику: регистрация, подготовка документов, общие проблемы

Советы по обращению за медицинской помощью

Члены семьи или пациент должны записать, есть ли какие-либо очевидные провоцирующие факторы для появления симптомов.

Запишите время появления, продолжительность и тяжесть симптомов для справки у врача.

Контрольный список для подготовки

Список симптомов

Обратите особое внимание на время появления симптомов, особые проявления и т.д.

Есть ли у ребенка судороги, сонливость и т.д.?

Имеются ли у ребенка такие симптомы, как периодическая рвота, сонливость, судороги и т.д.?

Имеются ли у ребенка такие симптомы, как постоянная желтуха, светлый цвет стула, трудности с кормлением, задержка роста, диарея?

Имеются ли у ребенка такие симптомы, как апатия, сильная головная боль, судороги и т.д.?

Список анамнеза

Имел ли кто-нибудь из родственников данное заболевание?

Являются ли родители близкими родственниками?

Принимались ли в последнее время лекарственные препараты? Какие лекарства принимались?

Контрольный список

Результаты анализов за последний 1 месяц, которые можно принести в кабинет врача

Лабораторные исследования: анализ крови на аммиак, функциональная проба печени, анализ крови на аминокислоты и т.д.

Визуализационные исследования: МРТ черепа и т.д.

Диагноз

Основание для постановки диагноза

История болезни

Родители кровосмесительны.

Родственники, особенно родители, страдают цитруллинемией.

Клинические проявления

У пациента наблюдаются судороги, вялость, не проходящая желтуха, светлый стул, трудности с кормлением, задержка роста, диарея.

Периодическая рвота, вялость и судороги возникают в период роста ребенка.

У женщин во время беременности или после родов появляются такие симптомы, как апатия, сильная головная боль, судороги.

Такие симптомы, как ухудшение памяти и спутанность сознания, возникают после употребления алкоголя, приема лекарств, болезни и других раздражителей.

Лабораторные тесты

Анализ крови на аммиак

Анализ крови на аммиак следует проводить при поступлении пациентов с необъяснимой тошнотой, рвотой, судорогами, конвульсиями, вялостью, комой и т.д. Это один из ключевых тестов в диагностике и лечении цитруллинемии.

Уровень аммиака в крови может быть значительно повышен у пациентов с ранним началом цитруллинемии, а у некоторых пациентов с поздним началом уровень аммиака в крови может быть нормальным.

Функциональные тесты печени

В сыворотке крови повышается уровень общего билирубина, прямого билирубина и трансаминаз.

Возможность цитруллинемии следует рассматривать в сочетании с неразрешающейся желтухой и повышенным уровнем аммиака в крови.

Анализ аминокислот крови

У пациентов с цитруллинемией может быть значительно повышен уровень цитруллина.

Ферментативный анализ

У пациентов с классической формой заболевания активность аргининосукцинатсинтетазы недостаточна во всех тканях организма.

У пациентов с поздним началом заболевания активность печеночной аргининосукцинатсинтетазы снижена.

Генетическое тестирование

Выявление участков мутации генов помогает в диагностике и дифференциальной диагностике.

Обнаружение патогенных вариантов в обоих аллелях ASS1 или SLC25A13 подтверждает диагноз заболевания [1].

Гистопатологическое исследование печени

У пациентов с цитруллинемией наблюдаются холестаз в гепатоцитах и мелких желчных протоках, жировые отложения в гепатоцитах, различной степени выраженности воспаление и фиброз.

Магнитно-резонансная томография

Позволяет оценить развитие головного мозга и его повреждения у пациентов.

В острой фазе цитруллинемии часто встречаются диффузный отек головного мозга, поражение базальных ганглиев, а в тяжелых случаях — грыжа и инфаркт головного мозга. Хроническая гипераммонемия часто сопровождается демиелинизирующими поражениями и атрофией мозга.

Дифференциальный диагноз

Неонатальная септицемия

Сходства: неонатальная септицемия и цитруллинемия I типа могут проявляться такими симптомами, как одышка, отсутствие повышения температуры тела, отказ от грудного вскармливания, плохая реакция, прогрессирующее ухудшение сознания в течение короткого периода времени, судороги [7].

Отличия: Воспалительные показатели, такие как обычный анализ крови, С-реактивный белок, кальцитониноген и т.д., при цитруллинемии I типа могут быть без отклонений. Однако повышенный уровень аммиака в крови, наличие отклонений на МРТ черепа и генетический тест позволяют поставить точный диагноз.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз

Сходства: не проходящая желтуха, бледный или даже глинистого цвета стул, трудности с кормлением, вялость, раздражительность, возбудимость, судороги.

Отличия: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз обычно не сопровождается аминокислотными нарушениями, гипогликемией, снижением уровня сывороточных белков, заболевание ассоциируется с нормальным уровнем глутамилтранспептидазы I и II типов, а генетическое тестирование позволяет поставить точный диагноз [2].

Синдром Алагиля

Сходства: оба заболевания проявляются стойкой желтухой и гепатомегалией, а также задержкой роста.

Отличия: синдром Алагиля характеризуется треугольным лицом с широким лбом и заостренным подбородком, двумя глубоко посаженными, широко расставленными глазами и удлиненным носом, в то время как цитруллинемия не имеет этих признаков, и диагноз может быть подтвержден генетическим тестированием.

Врожденное нарушение синтеза желчных кислот

Сходства: возможны желтуха, судороги, диарея и задержка развития.

Отличия: При врожденном нарушении синтеза желчных кислот, в отличие от цитруллинемии, в крови нормальные показатели глюкозы, альфа-фетопротеина, сывороточного белка и метаболизма аминокислот. Нормальный или очень низкий уровень желчных кислот в сыворотке крови, а также анализ состава желчных кислот и генетическое тестирование позволяют дифференцировать это заболевание.

Лечение

Цели лечения: снижение уровня аммиака в крови, предотвращение внутричерепной гипертензии и отека головного мозга, вызванных стойким повышением уровня аммиака в крови, снижение вероятности смерти или инвалидности, улучшение качества жизни.

Принцип лечения: коррекция диеты, медикаментозная терапия, диализ и трансплантация печени при наличии показаний.

Общее лечение

При подозрении на гипераммониемию или ее диагностировании следует немедленно прекратить прием белка на 24-48 часов.

Внутривенная инфузия 10% раствора глюкозы, содержащего электролиты, и жирового раствора для обеспечения достаточной калорийности, гидратации и электролитов.

Для младенцев предлагаются специальные молочные смеси, не содержащие лактозы и обогащенные среднецепочечными жирами.

Детям и взрослым следует уменьшить долю сахаров в общей суточной калорийности пищи, увеличить долю белков и липидов, а также контролировать потребление белка при выраженном повышении уровня аммиака в крови.

Лекарства

Незаменимые аминокислоты

К часто используемым препаратам относится аргинин.

Аргинин выводит аммиак через цикл мочевины, добавляя субстрат или активируя ферменты метаболизма цикла мочевины, улучшая гипераммонемию.

Препарат может вводиться внутривенно при острой гипераммонемии или перорально ежедневно и должен приниматься пожизненно с корректировкой дозы с учетом возраста.

Препараты для выведения аммиака

К часто используемым препаратам относятся бензоат натрия, фенилацетат натрия (или фенилбутират натрия).

Эти препараты выводят азот путем шунтирования метаболизма.

Желчегонные препараты

Широко используется урсодезоксихолевая кислота.

Она может вызывать такие побочные реакции, как запор, аллергия, зуд, головная боль и головокружение при применении [2].

Витамины.

Во время лечения необходимо принимать жирорастворимые витамины, такие как витамин А, витамин D, витамин Е и витамин К.

Гемодиализ

Гемодиализ должен быть начат как можно раньше после поступления пациентов с тяжелой гипераммониемией. Показаниями к проведению гемодиализа являются быстрое повышение уровня аммиака, острая гипераммониемия, резистентная к начальной лекарственной терапии, и/или постоянное повышение уровня аммиака выше 350-400 мкмоль/л.

Концентрация аммиака измеряется ежечасно во время диализа, и гемодиализ прекращается, когда концентрация аммиака падает ниже 200 мкмоль/л.

Хирургическое лечение

Риск смерти и неврологических осложнений, связанных с цитруллинемией, достаточно высок, чтобы рассматривать возможность проведения трансплантации печени.

Трансплантация печени позволяет предотвратить сопутствующую энцефалопатию, обусловленную гипераммонемией, скорректировать метаболические нарушения и улучшить пищевые привычки, связанные с высоким белковым аппетитом [8].

Прогноз

Излечение.

Гуанозинемия — редкое аутосомно-рецессивное наследственное метаболическое заболевание, которое пока не поддается лечению, но при своевременном выявлении и разумном длительном лечении можно облегчить симптомы, контролировать начало заболевания и получить благоприятный прогноз.

Если заболевание не выявлено вовремя или имеет место тяжелое поражение мозга или печени, прогноз неблагоприятный.

Опасности

Цитруллинемия может вызывать обширные локальные некрозы и отек тканей головного мозга, а у пациентов, не получивших своевременного лечения, может развиться умственная отсталость, ДЦП или даже смерть.

Пациентам обычно приходится контролировать свой рацион питания, что оказывает определенное негативное влияние на повседневную жизнь.

Ежедневно

Ежедневный контроль

Соблюдение диеты

После установления окончательного диагноза внутрипеченочного холестаза у новорожденных необходимо прекратить грудное вскармливание и прием лактозосодержащих смесей и перейти на безлактозные смеси, богатые среднецепочечными триглицеридами.

Следует увеличить количество продуктов, богатых жирорастворимыми витаминами, например моркови и томатов [9].

Взрослым пациентам с эпизодами цитруллинемии II типа необходимо адекватно снизить долю сахаров в общей калорийности пищи и адекватно увеличить долю белков и липидов; при значительном повышении уровня аммиака в крови необходимо контролировать потребление белка.

Взрослым пациентам следует избегать алкоголя и продуктов, содержащих алкоголь.

Управление жизнедеятельностью

Инфекция или лихорадка могут провоцировать гипераммониемию; необходимо стараться избегать инфекций, особенно в течение первого года жизни.

Пациенты должны быть своевременно вакцинированы против различных инфекций, которые могут вызывать гипераммониемию.

Психологическая поддержка

Родители должны терпеливо объяснять пациенту необходимость длительного приема лекарств и добиваться от него их соблюдения. При выраженных симптомах необходимо утешать пациентов, чтобы уменьшить психологическую нагрузку.

Последующее наблюдение

Регулярное наблюдение помогает контролировать рост и развитие ребенка, его психологическое состояние, а также своевременно корректировать дозировку препаратов или предпринимать другие меры.

Необходим длительный мониторинг концентрации аммиака и аминокислот в плазме крови, общего белка сыворотки, альбумина и преальбумина для оценки адекватности потребления белка в течение нескольких недель и месяцев.

У стабильных пациентов новорожденные и дети в возрасте до 2 лет оцениваются каждые 1-3 месяца, дети в возрасте от 2 до 12 лет — 2-3 раза в год, а подростки и взрослые — ежегодно [10].

Профилактика

Гуанозинемия является наследственным нарушением обмена веществ, эффективных мер профилактики которого не существует, однако вероятность его возникновения может быть снижена следующими методами.

Избегание кровосмесительных браков.

Парам с положительным семейным анамнезом цитруллинемии рекомендуется пройти генетическое консультирование при подготовке к беременности, а если беременность уже наступила, необходимо провести пренатальную диагностику плода.

Во время беременности пациенткам следует контролировать уровень аммиака в крови и функцию печени, придерживаться сбалансированного питания и ограничить потребление белка, если уровень аммиака в крови слишком высок.

Новорожденные, имеющие факторы риска, должны быть обследованы на цитруллинемию после рождения, что позволит выявить заболевание на ранней стадии и своевременно принять меры.