Энтеростатин — это группа факторов, секретируемых кишечником, которые способствуют стимулированной глюкозой секреции инсулина. Впервые он был описан Бейлиссом и Старлингом в 1902 году как фактор, полученный из кишечной слизи, который способствует секреции поджелудочной железы, и в 132 году был назван энтеростатином. DDP-4 — это фермент, который инактивирует GLP-1. Влияние энтероглюкагона на секрецию инсулина у людей было исследовано в Калифорнийском университете и др. Восемь здоровых добровольцев получали 50 г/400 мл глюкозы перорально или 180 мин глюкозы внутривенно после ночного голодания. Результаты показали аналогичные изменения внутривенной глюкозы в плазме, но значительно усиленный инсулиновый ответ в группе пероральной глюкозы по сравнению с внутривенной инфузией глюкозы, что свидетельствует о влиянии энтероглюкагона на секрецию инсулина. Этот инсулиновый ответ после пероральной загрузки глюкозы был сильнее, чем ответ, вызванный внутривенной загрузкой глюкозы при аналогичных профилях глюкозы в крови. Это явление известно как «энтероинсулиновый эффект», поскольку оно вызвано выделением гормона энтероинсулина после приема глюкозы перорально, а не внутривенно. Клиническое исследование показало, что эффект энтероинсулина снижен у пациентов с диабетом 2 типа по сравнению со здоровым контролем с нормальным метаболизмом. Профили глюкозы, полученные при пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой, были практически одинаковыми, и хотя уровень инсулина после пероральной нагрузки глюкозой был выше, чем при внутривенной нагрузке глюкозой в обеих группах, эффект энтерального инсулина все же был значительно снижен у пациентов с диабетом. Основными пептидами энтеростатина, обнаруженными у человека, являются глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Оба этих полипептида имеют высокую степень гомологии с аминокислотной последовательностью глюкагона. GLP-1 у здоровых людей в основном секретируется L-клетками в подвздошной и толстой кишке, а его базальная концентрация у человека составляет около 5-10 пмоль/л, которая может увеличиваться в 2-3 раза после приема пищи. У пациентов с диабетом 2 типа уровень GLP-1 в сыворотке крови значительно снижен, но его биологическая активность не нарушена. Иммуногистохимическое окрашивание показывает, что за выработкой GLP-1 быстро следует инактивация DPP-4. Первая — разработка препаратов, имитирующих действие GLP-1, то есть аналогов GLP-1 (которые не разрушаются DPP-4), и вторая стратегия — разработка ингибиторов DPP-4, то есть препаратов, продлевающих активность эндогенного GLP-1. Ингибиторы DPP-4 повышают уровень активного энтероинсулина, тем самым увеличивая и продлевая его активность. эффект. Ниже приведен пример механизма действия ингибиторов ДПП-4 на примере селегилина. Прием пищи стимулирует быстрое высвобождение энтероинсулина из желудочно-кишечного тракта: GLP-1 секретируется L-клетками, в основном в дистальном отделе кишечника, а GIP секретируется K-клетками в проксимальном отделе кишечника. Эти энтеровисцеральные гормоны оказывают многочисленные полезные эффекты, включая глюкозозависимую стимуляцию инсулинсекретирующего ответа панкреатических бета-клеток, снижение повышения уровня глюкозы в крови, вызванного выработкой глюкагона панкреатическими альфа-клетками, повышение уровня инсулина для улучшения поглощения глюкозы периферическими тканями и снижение выработки глюкозы печенью за счет повышения инсулинового ответа и снижения глюкагона. Энтероглюкагон быстро инактивируется дипептидилпептидазой 4 (ДПП-4), и действие энтероглюкагона снижается при диабете 2 типа, что приводит к снижению уровня GLP-1 и уменьшению эффекта GIP. Ингибируя DPP-4, селегилин эффективно предотвращает деградацию энтероинсулина и повышает уровень активного энтероинсулина, что в свою очередь усиливает способность организма самостоятельно контролировать уровень глюкозы в крови. Ситаглиптин повышает концентрацию активных энтероинсулиновых гормонов, тем самым усиливая и продлевая действие этих гормонов и, в конечном итоге, снижая уровень глюкозы в крови натощак и постпрандиально. Основными препаратами, вошедшими в клинические исследования, являются Ситаглиптин, Вилдаглиптин, Саксаглиптин и Алоглиптин. Клинические исследования показали, что монотерапия этими препаратами эффективна для снижения гликозилированного гемоглобина. Комбинация этих препаратов с метформином также значительно снижала уровень гликозилированного гемоглобина по сравнению с одним метформином. Исследования, оценивающие сердечно-сосудистую безопасность терапии на основе инкретина, включают TECOS, EXAMINE, SAVOR:, CAROLINA, EXSCEL, LEADER и ELIXA. На сегодняшний день FDA США одобрило следующие ингибиторы ДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин. В целом в исследованиях лекарственного взаимодействия не было обнаружено клинически значимых лекарственных взаимодействий. Исследования in vivo показали, что селеглиптин не ингибирует CYP3A4, 2C8 или 2C9, а исследования in vitro показали, что селеглиптин не ингибирует CYP2D6, 1A2, 2C19 или 2B6 и не индуцирует CYP3A4. Однако саксаглиптин, который метаболизируется печеночным CYP3A4/5, требует, при использовании с ингибиторами CYP3A4/5, такими как кетоконазол. уменьшите дозу 5 мг/день вдвое. В заключение следует отметить, что текущее исследование показывает, что терапия ингибиторами ДПП-4 приводит к клинически значимому и статистически достоверному снижению уровня HbA1c, ППГ и ФПГ; достигается комплексный гликемический контроль; терапия безопасна и хорошо переносится с низкой частотой риска гипогликемии и отсутствием или незначительным изменением веса; ретроспективный анализ большой популяции фазы 2b/3 показал отсутствие опасных сигналов сердечно-сосудистых событий. ингибиторы предлагают вариант лечения с хорошим соотношением польза/риск для пациентов с диабетом 2 типа, которые не достигают целевых показателей гликемии. Крупномасштабные, долгосрочные клинические исследования, оценивающие безопасность сердечно-сосудистой системы, дадут нам больше полезной информации.