Эндокринная терапия является одним из основных системных методов лечения рака молочной железы. Еще в конце XIX века двусторонняя оофорэктомия использовалась для лечения прогрессирующего пременопаузального рака молочной железы. В 1970-х годах внедрение триамцинолона ацетонида стало важной вехой в эндокринной лекарственной терапии рака молочной железы, а в 1990-х годах внедрение ингибиторов ароматазы третьего поколения принесло новую эру эндокринной терапии рака молочной железы. Эндокринная терапия играет очень важную роль в лечении гормонозависимого рецидивирующего метастатического рака молочной железы и в послеоперационном адъювантном лечении рака молочной железы на ранних стадиях, и даже может быть использована для профилактики возникновения рака молочной железы у здоровых женщин с высоким риском.
1. Основные препараты для эндокринной терапии рака молочной железы
Препаратами, используемыми в эндокринной терапии рака молочной железы, являются антиэстрогены, ингибиторы ароматазы (ИА), аналоги лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (LHRHa), аналоги эстрогенов/андрогенов и прогестины.
1.1 Антиэстрогены, которые связываются с рецептором эстрогена (ER) и блокируют действие эстрогена на рецептор. Наиболее часто используется триамцинолона ацетонид (ТАМ), который может применяться для паллиативного лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы, послеоперационной адъювантной терапии и профилактики рака молочной железы у здоровых женщин из группы риска.
1.2 Ингибиторы ароматазы, подавляя активность ароматазы, блокируют превращение андростенедиона и тестостерона в эстроген посредством ароматизации в тканях, отличных от яичников, для подавления роста клеток рака молочной железы и лечения опухоли. Ингибиторы ароматазы применяются в постменопаузе и делятся на две категории по механизму действия: ① Нестероидные препараты, которые обратимо подавляют активность фермента, связываясь с атомами железа в железистом гемоглобине и конкурируя с эндогенными субстратами за активный сайт ароматазы. Существуют препараты первого поколения — аминоглютетимид (AG), второго поколения — фадрозол, третьего поколения — Рениндезвус (анастрозол) и Флон (летрозол). Стероиды, сходные по структуре с эндогенными субстратами ароматазы, андростенедионом и тестостероном, могут конкурировать в качестве псевдосубстратов за занятие активного сайта фермента и необратимо связываться с ними в виде ковалентных связей, образуя промежуточные продукты, которые вызывают необратимую инактивацию фермента и, таким образом, ингибируют синтез эстрогена. (экземестан).
1.3 Аналоги LH C RH, которые подавляют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH/LH C RH) в гипоталамусе посредством отрицательной обратной связи; они также конкурентно связываются с рецепторами GnRH или рецепторами LHRH на мембране клеток гипофиза, препятствуя выработке гипофизом ФСГ и ЛГ, тем самым снижая выработку эстрогена яичниками. Представительным препаратом является Золадекс (Норелид), который можно использовать вместо оофорэктомии для лечения пременопаузального рецидивирующего метастатического рака молочной железы.
1.4 Андрогены и эстрогены. Терапевтические дозы андрогенов и эстрогенов могут изменять эндокринную среду организма и подавлять рост опухолевых клеток, но они также имеют значительные побочные эффекты и в настоящее время реже используются в клинической практике.
1.5 Прогестины, изменяя эндокринную среду организма, подавляют выработку ЛГ и АКТГ гипофизом посредством отрицательной обратной связи или воздействуют на клетки рака молочной железы через рецепторы прогестерона. Обычно используются метилпрогестерон (МПА) и мегестрол (МА).
2.Эндокринная терапия при метастатическом раке молочной железы
Целью лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы является улучшение качества жизни пациента и продление его выживания. Выбор эндокринной терапии при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы зависит от гормонально-рецепторного статуса опухолевой ткани пациентки (ER/PgR), возраста, менструального статуса и степени прогрессирования заболевания. В принципе, химиотерапия должна быть первым выбором для пациентов с быстро прогрессирующим рецидивирующим метастатическим заболеванием, а эндокринно-чувствительный рак молочной железы, который раньше называли гормонозависимым раком молочной железы, может быть первым выбором.
Характеристики медленно прогрессирующего рецидивирующего метастатического рака молочной железы: (i) положительный результат на гормональные рецепторы (ER и/или PR); (ii) длительная выживаемость без болезни после операции; (iii) метастазы только в мягкие ткани и кости или отсутствие значительных висцеральных метастазов, таких как недиффузные метастазы в легкие и печень, а также другие висцеральные метастазы со скромной опухолевой нагрузкой, не представляющие угрозы для жизни. Концепция гормонореактивного рака молочной железы, определяющая, какие пациенты подходят для эндокринной терапии с точки зрения потенциальной пользы от эндокринной терапии, считает, что пациенты, отвечающие одному или нескольким из следующих критериев, могут получить пользу от эндокринной терапии: (i) положительный ER и/или PR в первичном очаге и/или рецидивирующие метастазы; (ii) пожилые пациенты; (iii) длительный послеоперационный интервал без болезни; и (iv) предыдущая польза от предыдущей эндокринной терапии.
Основные принципы эндокринной терапии при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы: ① Принцип лечения рецидивирующего метастатического рака молочной железы заключается в контроле прогрессирования заболевания и улучшении качества жизни пациента, поэтому следует максимально избегать ненужной и интенсивной химиотерапии. ② При гормон-рецептор-положительном рецидивирующем метастатическом раке молочной железы с медленным прогрессированием, эндокринная терапия может быть предпочтительной для пациенток после менопаузы; химиотерапия может быть выбрана для пациенток до менопаузы, или также может быть рассмотрено подавление функции яичников в сочетании с другими эндокринными препаратами. (iii) Пациенты с положительными рецепторами гормонов должны получать эндокринную терапию незамедлительно в промежутках между курсами лечения, если химиотерапия не смогла контролировать опухоль, или если пациент по какой-либо причине не может переносить дальнейшую химиотерапию. Пациентам с неизвестными или ранее отрицательными рецепторами гормонов следует также предложить возможность проведения эндокринной терапии путем определения новых рецидивирующих поражений или повторного определения рецепторов в предыдущих поражениях. На этапе лечения критерии оценки эффективности должны быть строгими, основанными на принципе «не менять назначение, если оно работает, и не менять, если оно не работает». После неудачи того или иного лечения рекомендуется рациональное последовательное использование химиотерапии и эндокринной терапии. Относительно медленно прогрессирующее заболевание можно последовательно лечить различными видами эндокринных препаратов. 5 Длительная стабилизация заболевания после лечения у пациентов с распространенным заболеванием считается клиническим преимуществом, поскольку клинический опыт показывает, что общая выживаемость пациентов с устойчивой стабильной болезнью в течение более 6 месяцев после лечения такая же, как у пациентов, достигших клинической ремиссии (CR+PR), т.е. уменьшения поражения. Исходя из того, что эндокринная терапия больше подходит для длительного применения, эндокринную терапию следует поддерживать как можно дольше с непрерывным терапевтическим использованием для продления контроля над заболеванием с целью продления общей выживаемости.
При постменопаузальном рецидивирующем метастатическом раке молочной железы эндокринной терапией первой линии выбора является ингибитор ароматазы третьего поколения, включая анастрозол, летрозол и экземестан. Международные многоцентровые клинические исследования показали, что ингибиторы ароматазы третьего поколения более эффективны, чем мегестрол, при лечении второй линии рецидивирующего метастатического рака молочной железы, не поддающегося терапии триамцинолоном. Ингибиторы ароматазы третьего поколения значительно эффективнее триамцинолона в первой линии эндокринной терапии рецидивирующего метастатического рака молочной железы. Химиотерапия может быть предпочтительной у пременопаузальных пациенток с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, или фармакологическая дебулизация яичников в сочетании с ингибитором ароматазы, если химиотерапия не помогает, или если заболевание подходит или требует эндокринной терапии.
В руководстве NCCN США по лечению рака молочной железы от 2006 года есть несколько четких определений для определения менопаузы: (i) после двусторонней оофорэктомии (или эффективной радиотерапии); (ii) возраст 60 лет и старше; (iii) возраст 60 лет и моложе, не получающие химиотерапию, триамцинолон, торемифен или супрессивную терапию яичников, с по крайней мере 12 месяцами спонтанной менопаузы и уровнем E2 и FSH в крови на постменопаузальном уровне; (iv) возраст В возрасте до 60 лет, получающие лечение триамцинолона ацетонидом и торемифеном, при достижении в крови Е2 и ФСГ постменопаузального уровня; ⑤ Пациентки, получающие лечение аналогами или агонистами ЛГ-РГ, не могут быть признаны климактерическими; ⑥ Пременопаузальные женщины, получающие адъювантную химиотерапию, климакс не может быть использован в качестве основы для суждения о климаксе.
После неудачи терапии ингибиторами ароматазы первого выбора при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы может быть рассмотрена химиотерапия; когда целесообразно продолжить эндокринную терапию, могут быть использованы прогестины, модулятор рецепторов эстрогенов Фазолодекс и другие ингибиторы ароматазы. Напротив, исходя из отсутствия доказательств в текущих клинических исследованиях об отсутствии перекрестной резистентности между ингибиторами ароматазы третьего поколения (инактивирующими), следует проявлять осторожность при выборе другого ингибитора ароматазы третьего поколения после неудачи лечения одним ингибитором ароматазы.
За исключением ЛГ-РГА в сочетании с ИИ у пременопаузальных пациенток, комбинации между различными классами эндокринных препаратов в настоящее время не рекомендуются, так как нет доказательств клинических испытаний того, что поверхностные комбинации лучше, чем отдельные препараты.
Является ли комбинация эндокринной терапии и химиотерапии синергичной, не ясно, хотя есть сообщения об экспериментальных и небольших клинических исследованиях триамцинолона ацетонида и торемифена в сочетании с химиотерапией, которые могут обратить вспять химиорезистентность, а также клинические сообщения о повышенной эффективности прогестинов в сочетании с химиотерапией для смягчения неблагоприятных эффектов химиотерапии. Комбинации эндокринных и химиотерапевтических препаратов в настоящее время не рекомендуются, тем более что успешного опыта применения ингибиторов ароматазы третьего поколения в комбинации с химиотерапией нет. Однако прогестерон может улучшить общее состояние больных с распространенным метастатическим раком молочной железы, а его комбинация с химиотерапией может повысить переносимость пациентом химиотерапии.
3. неоадъювантная эндокринная терапия
Предоперационная неоадъювантная эндокринная терапия может быть альтернативой предоперационному лечению для постменопаузальных гормон-рецептор-положительных пациентов, особенно для пожилых пациентов, которым не подходит химиотерапия, и может быть использована для уменьшения опухоли до рассмотрения вопроса о хирургической резекции. Пациенты с эффективной предоперационной эндокринной терапией могут лечиться теми же препаратами, что и адъювантная послеоперационная эндокринная терапия после операции. Результаты клинического исследования P024 по летрозолу показали, что летрозол, ингибитор ароматазы третьего поколения, был более эффективен, чем ТАМ, при неоадъювантном лечении постменопаузальных пациенток, повышая эффективность и увеличивая шансы на сохранение молочной железы.
Концепция предоперационной неоадъювантной эндокринной терапии получает все большее признание, однако в настоящее время существуют серьезные трудности в ее клиническом применении. Это объясняется тем, что у пациентов с местнораспространенным заболеванием, которым требуется предоперационное лечение, можно начать с неоадъювантной терапии, если требуется только четкий патологический диагноз, а комбинированная химиотерапия первой линии более эффективна. В отличие от этого, при предоперационной неоадъювантной эндокринной терапии необходимо дождаться результатов исследования гормональных рецепторов опухолевой ткани, в то время как частота позитивности гормональных рецепторов у китайских женщин составляет около 50%, а рецептор-отрицательные пациентки не подходят для эндокринной терапии; даже пременопаузальные пациентки с положительными рецепторами могут выбрать химиотерапию. Однако по мере старения населения Китая и распространения медицинского страхования среди пожилых пациентов, а также постоянного обновления концепций эндокринной терапии как врачами, так и пациентами, клиническое применение предоперационной неоадъювантной эндокринной терапии будет становиться все более распространенным.
4.Адъювантная эндокринная терапия после операции по удалению рака молочной железы
Триамцинолон является наиболее часто используемым препаратом эндокринной терапии для адъювантного лечения ранней стадии рака молочной железы. Основное мнение по применению триамцинолона в адъювантном лечении рака молочной железы следующее: ① Определяющим фактором адъювантной эндокринной терапии является статус гормонального рецептора (ER/PR), ER-положительные пациенты имеют лучший эффект, некоторые ER-отрицательные PR-положительные пациенты также могут использовать триамцинолон; ② Соответствующая продолжительность применения триамцинолона составляет 5 лет, в дальнейшем (3) Эффективность триамцинолона не зависит от возраста пациентки и может применяться до и после менопаузы; (4) Триамцинолон может значительно снизить частоту возникновения рака контралатеральной молочной железы, но может только предотвратить возникновение эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы; (5) Длительное применение триамцинолона повышает риск развития рака эндометрия; (6) Добавление триамцинолона после химиотерапии у ER-положительных пациенток более эффективно, чем только химиотерапия и только триамцинолон. (6) Добавление триамцинолона ацетонида после химиотерапии у ER-положительных пациентов более эффективно, чем только химиотерапия и только триамцинолон ацетонид, а последовательная комбинация триамцинолона ацетонида после химиотерапии лучше, чем одновременная комбинация. Являясь представительным препаратом для эндокринного лечения рака молочной железы, триамцинолона ацетонид имеет значительно меньше побочных эффектов, чем химиотерапия, и большинство пациентов и здоровых женщин могут переносить непрерывное лечение в течение 5 лет и более. Однако, учитывая, что триамцинолон широко используется в клинике и доступен в качестве профилактического средства для здоровых женщин, все же важно быть внимательным к возможным неблагоприятным последствиям длительного применения. К ним относятся недомогание, гиперемия лица, сыпь, сухость влагалища, вагинальное кровотечение, реже — плохой аппетит, тошнота, диарея, потливость, увеличение веса и венозный тромбоз.
Ингибиторы ароматазы третьего поколения эффективнее триамцинолона в адъювантном лечении раннего постменопаузального рака молочной железы. Результаты испытаний ITA и ARNO также показали, что 2-3 года приема триамцинолона с последующим 2-3-летним приемом анастрозола были значительно эффективнее, чем 5 лет приема триамцинолона. триамцинолон с последующим приемом анастрозола в течение 5 лет был значительно эффективнее, чем триамцинолон в течение 5 лет.
В 1996 году в журнале Lancet был опубликован отчет EBCTCG о роли удаления яичников в адъювантной терапии, в котором были обобщены результаты 12 исследований с участием 3456 пациенток, наблюдавшихся в течение 15 лет, и показано, что удаление яичников у женщин в пременопаузе улучшает результаты независимо от наличия метастазов в лимфатических узлах после операции. 2000 год — клиническое исследование, опубликованное в журнале Lancet. Клиническое исследование, опубликованное в журнале Lancet в 2000 году, показало, что аменорея после химиотерапии значительно снижает риск рецидива и метастазирования у ER-положительных пациенток в возрасте до 35 лет, что позволяет предположить, что адъювантная химиотерапия сама по себе неэффективна у этих молодых пациенток с раком молочной железы и что добавление дебулькирования яичников может быть более эффективным. Среди различных методов удаления яичников, оофорэктомия имеет преимущество полной блокировки эстрогена, вырабатываемого яичниками, и недостаток хирургической травмы и необратимости; радиотерапевтическое удаление яичников имеет недостаток в том, что занимает больше времени, может не полностью блокировать функцию яичников, и может вызвать радиационное повреждение соседних органов. Фармакологическая дебулизация яичников, которая имеет такую же эффективность, как и хирургическое удаление яичников, показала свою эффективность в лечении распространенного пременопаузального рака молочной железы в сочетании с ингибиторами ароматазы. Фармакологическая дебулизация является безопасной и эффективной, преодолевает недостатки хирургической и радиотерапевтической дебулизации, соответствует современным научным и гуманистическим принципам лечения рака молочной железы, обеспечивающим эффективность и улучшение качества жизни, и является более приемлемой для многих молодых пациенток. Адъювантное лечение рака молочной железы на ранних стадиях было показано в клинических испытаниях как эквивалент химиотерапии CMF у пременопаузальных пациенток с положительными гормональными рецепторами. Неясно, улучшает ли результаты добавление дебулькации яичников к стандартной химиотерапии.
Пока триамцинолон ацетонид остается основным препаратом для адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы; добавление ингибиторов ароматазы третьего поколения на разных стадиях у постменопаузальных пациенток более эффективно, чем один триамцинолон ацетонид в течение 5 лет; фармакологическая денервация яичников в сочетании с ингибиторами ароматазы может быть более эффективной в эндокринной терапии пременопаузального рака молочной железы, но поскольку большинство пациенток с раком молочной железы в Европе и США находятся в постменопаузе, клинических исследований в этой области не так много. Поэтому нашим ученым необходимо активнее проводить многоцентровые клинические исследования для изучения вариантов лечения, отвечающих особенностям нашей популяции, учитывая специфические особенности более молодых пациентов с раком молочной железы в Китае.
В целом, для постменопаузальных пациенток с рецепторами гормонов послеоперационная адъювантная эндокринная терапия может включать: (i) 5 лет послеоперационного анастрозола или летрозола; (ii) 2-3 года триамцинолона с последующими 2-3 годами последовательного приема эксеместана или анастрозола; (iii) 5 лет триамцинолона с последующими 5 годами интенсивного летрозола; и (iv) 5 лет триамцинолона для пациенток, которые по различным причинам не переносят ингибиторы ароматазы. У пременопаузальных пациенток с положительными рецепторами гормонов послеоперационная адъювантная эндокринная терапия может быть вариантом: (i) начать с триамцинолона ацетонида в течение 2-3 лет, а при наступлении постменопаузы можно перейти на ингибитор ароматазы. (ii) Если через 2-3 года после приема триметоприма не наступает менопауза, можно продолжать прием триметоприма в течение 5 лет, а если через 5 лет наступает постменопауза, то в качестве последующей интенсивной терапии можно принимать триметоприм в течение 5 лет. (iii) Для некоторых пациенток в пременопаузе, которые не подходят для терапии триамцинолоном или имеют высокий риск рецидива и факторы метастазирования, ингибитор ароматазы может рассматриваться в качестве адъювантной терапии после дебулькации яичников.