Остеосаркома является наиболее распространенной злокачественной опухолью костей в детском и подростковом возрасте, и неоадъювантная химиотерапия, а также использование высокодозной химиотерапии эффективно увеличивает 5-летнюю выживаемость и способствует развитию методов сохранения конечностей. Последние исследования оспаривают роль неоадъювантной химиотерапии Rosen на сохранение конечностей и 5-летнюю выживаемость при остеосаркоме, предполагая, что своевременная операция (включая сохранение конечностей и ампутацию) у пациентов без метастазов, с последующей адъювантной химиотерапией. Прогноз не отличается от такового при неоадъювантной химиотерапии; исследования устойчивости к химиотерапии привели к признанию того, что мультирезистентность является наиболее значимой причиной неудач химиотерапии при остеосаркоме.
Операция по сохранению конечности стала стандартом хирургического лечения остеосаркомы конечности, с появлением инактивированной реплантации опухолевых сегментов, аллотрансплантата кости, трансплантата малоберцовой кости с сосудистыми наконечниками, протезов на основе опухоли, композитных протезов и удлиняемых протезов, заменяющих традиционную ампутацию; дети также сталкиваются с огромными проблемами в сохранении конечности, основной хирургической задачей является реконструкция конечности после резекции опухоли у детей, и решение проблемы неравенства конечностей после операции по сохранению конечности является актуальной темой в последние годы. Основной хирургической проблемой является реконструкция конечности после резекции опухоли у детей.
Остеосаркома встречается у подростков, отличается высокой злокачественностью и высоким уровнем смертности. Резкое увеличение 5-летней выживаемости объясняется повышением эффективности химиотерапии, и в настоящее время в центрах рака костей процент излечения остеосаркомы составляет 60-70% при использовании предоперационной и послеоперационной химиотерапии в сочетании с хирургическим вмешательством.
1.Неоадъювантная химиотерапия и адъювантная химиотерапия
Концепция неоадъювантной химиотерапии была введена Розеном в 1982 году, а ранняя схема неоадъювантной химиотерапии Розена включала высокодозный метотрексат (HDMTX), винкристин (VCR), циклофосфамид (CTX) и адриамицин (ADM). неоадъювантная химиотерапия с IFO 15 г/о, MTX 12 г/о, CDP 120 J/O, ADM 75 J/O для начального лечения и 2 цикла ADM 90 J/O и 3 цикла высокодозной IFO, MTX (аминоглютетимид) или CDP (120-150) J/O после операции, без прогрессирования после начального лечения и с 5-летней выживаемостью без опухоли 64%, общей выживаемостью 77% и сохранением конечностей у более 90% пациентов.
Более новые схемы Bacci et al[6], обе из которых включали IFO, были показаны для улучшения выживаемости, а контролируемое исследование схемы Coss82 показало, что 57% пациентов, получавших предоперационную IFO + MTX, достигли некроза опухоли 90% или более, в то время как только 27% пациентов, получавших предоперационную MTX + BCD (актиномицин D), достигли некроза опухоли 90% или более, и что эффективность положительно коррелировала с дозой IFO. В настоящее время IFO используется в протоколах Института ортопедической хирургии Риксоли в Италии, Группы сотрудничества по остеосаркоме в Германии и Массачусетского госпиталя общего профиля при больнице Гарвардского университета.
Patel et al. предоперационно вводили пациентам IFO, DOX и CDP, и у 66% пациентов некроз опухоли был >90%, затем добавили MTX (общая доза 15 г/о) к послеоперационной химиотерапии у пациентов с некрозом опухоли <90% и добились 5-летней выживаемости 57%; Bacci et al [8] пролечили 1148 конечностей без метастазов с помощью четырех различных режимов химиотерапии и семи различных режимов неоадъювантной химиотерапии. При остеосаркоме частота сохранения конечности увеличилась с 20% до 71%, 5-летняя выживаемость и общая выживаемость составили 52% и 66% соответственно, а 10-летняя выживаемость без опухоли и общая выживаемость составили 52% и 57% соответственно. Wilking[9] сообщил, что у 62 пациентов с остеосаркомой, получавших неоадъювантную химиотерапию с артериальной инфузией цисплатина в высоких дозах (DDP), у 54 был достигнут хороший гистологический ответ, ангиогенез опухоли снизился на 90%, а некроз опухоли улучшился. Bacci et al[11] пришли к выводу, что степень некроза тканей при предоперационной химиотерапии была значительно связана с выживаемостью: 5-летняя выживаемость без опухоли и общая выживаемость составили 67,9% против 51,3% и 78,4% против 63,7% в группах хорошего и плохого гистологического ответа, соответственно, и что степень некроза тканей при предоперационной химиотерапии была значительно связана с прогнозом. 2. вызовы неоадъювантной химиотерапии и высокодозной химиотерапии Goorin поставил под сомнение обоснованность неоадъювантной химиотерапии, утверждая, что прогноз пациентов без метастазов, которые были оперативно прооперированы (включая сохранение конечности и ампутацию) и впоследствии получили адъювантную химиотерапию, не отличался от прогноза неоадъювантной химиотерапии (5-летняя выживаемость без опухоли составила 69% и 61%), исследование Goorin. поколебало представление о том, что неоадъювантная химиотерапия превосходит адъювантную химиотерапию, описанную Розеном в 1979 году. Хотя многие ученые считают, что предоперационная химиотерапия помогает определить ответ опухоли на лечение и предсказать группы пациентов с высоким риском, она не улучшает прогноз пациентов с неметастатической остеосаркомой. Bacci и др. пришли к выводу, что увеличение дозы предоперационной химиотерапии не улучшает некроз тканей и выживаемость, и что степень некроза тканей при предоперационной химиотерапии может зависеть от генетической чувствительности опухолевой ткани к химиотерапии, которая не изменяется при увеличении дозы химиотерапии; Bacci и др. пришли к выводу, что нет корреляции между дозой MTX и реакцией опухолевой ткани, и что скорость некроза опухолевой ткани слабо связана с дозой химиотерапии и зависит от типа ткани. Анализ 917 последовательных пациентов группы Coss Collaborative Group, все из которых получали обычную комбинированную химиотерапию и операцию, проведенный Эсельгримом, не выявил корреляции между высокой интенсивностью дозы и хорошими результатами.Льюис и др. обнаружили, что увеличение интенсивности дозы DOX/CDDP улучшило показатели гистологического ответа, но увеличение интенсивности DOX/CDDP не было значительно связано с выживаемостью пациентов. Не было обнаружено значительной корреляции между увеличением интенсивности DOX/CDDP и выживаемостью пациентов. Когда послеоперационная спасительная химиотерапия проводилась при остеосаркоме, которая плохо реагировала на предоперационную химиотерапию, использовались другие препараты, чем те, которые применялись до операции, но результаты были неудовлетворительными. Сегодня в Риццоли и других институтах при остеосаркоме одновременно назначаются четыре химиотерапевтических препарата (MTX, CDP, ADM и IFO), независимо от гистологической реакции опухоли, и считается, что увеличение интенсивности дозы не увеличивает скорость некроза опухоли и не улучшает конечный результат. Фактически, неоадъювантная химиотерапия назначается примерно 30% остеосарком с плохим гистологическим ответом на химиотерапию, что, несомненно, увеличивает продолжительность и стоимость пребывания в стационаре, одновременно увеличивая токсические побочные эффекты химиотерапии и откладывая хирургическую резекцию опухоли, с риском метастатического распространения. Исследования химиорезистентности привели к признанию того, что множественная лекарственная устойчивость является наиболее важной причиной неудачи химиотерапии при остеосаркоме. Экспрессия продукта гена множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) P-гликопротеина (Pgp, сокращенно p170) значительно коррелирует с неудачей химиотерапии, а высокая экспрессия Pgp является основным механизмом МЛУ. Pgp может связывать гидрофобные противоопухолевые препараты через свой гидрофобный участок, обеспечивать энергию за счет гидролиза АТФ и обратного движения. Baldini et al. провели иммуногистохимическое окрашивание послеоперационных срезов остеосаркомы без метастазов и с адриамицином в качестве единственного химиотерапевтического агента и обнаружили, что опухоли с экспрессией Pgp имели плохой прогноз из-за устойчивости к адриамицину. Serra et al [18] показали, что высокие уровни экспрессии Pgp в сочетании с большим размером опухоли и низким возрастом начала заболевания предполагают высокий уровень рецидивирования опухоли. Недавние исследования показали, что остеосаркомы, коэкспрессирующие гены Pgp и Rb, имеют плохой прогноз [19]. Мутации и инактивация гена P53 влияют не только на возникновение, развитие и прогноз остеосаркомы, но и на эффективность химиотерапии при остеосаркоме. Некоторые исследования показали, что делеция гена Р53 является полезным индикатором устойчивости к химиотерапии при остеосаркоме, а другие исследования показали, что делеция гена Р53 и wtp53 de novo связана с устойчивостью к цисплатину при остеосаркоме человека [20]. Высокие дозы MTX играют важную роль в химиотерапии остеосаркомы, а устойчивость к MTX является основным фактором плохого прогноза остеосаркомы. Редуцированные переносчики фолатов (RFC), которые переносят MTX через мембрану в клетки, стали новой точкой зрения на устойчивость опухоли. Hattinger и др. обнаружили в исследовании клеточных линий Саос-2, устойчивых к MTX, что экспрессия генов RFC была значительно выше. в клеточной линии Саос-2, устойчивой к MTX, и коррелировал со степенью устойчивости к MTX. Meschini et al [22] обнаружили, что димерный алкалоид (Voacamine) значительно индуцировал внутриклеточное удержание адриамицина и концентрировал его распределение в ядре, что позволяет предположить ценность природного вещества Voacamine при остеосаркоме с множественной лекарственной устойчивостью. Явление множественной лекарственной устойчивости, опосредованной такими белками, как гликопротеин (Pgp), ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью белок (MRP), белок устойчивости легких (LRP), топоизомераза ДНК II (TOPO II), белок теплового шока (HSP) и белок устойчивости молочной железы (BCRP), и их механизмы постепенно становятся понятными, и есть надежда, что обнаружение или модуляция этих белков может направлять индивидуализированную химиотерапию при остеосаркоме, однако Однако из-за большого количества белков множественной лекарственной устойчивости и неясных взаимодействий очевидно, что вышеуказанные цели не могут быть полностью достигнуты. 3. Лимбосохраняющее лечение остеосаркомы С улучшением эффективности химиотерапии операция по сохранению конечности стала стандартным методом хирургического лечения остеосаркомы конечности. Появление инактивированной реплантации опухолевых сегментов, аллотрансплантата кости, трансплантата малоберцовой кости с сосудистыми наконечниками, протеза на основе опухоли, композитного протеза и выдвижного протеза заменило традиционную ампутацию; с постоянным улучшением и развитием лечения расширяется область применения операции по сохранению конечности, для остеосаркомы стадии IIB, детской остеосаркомы и Некоторые ученые также провели соответствующие исследования по сохранению конечностей у пациентов с патологическими переломами при остеосаркоме, но сохранение конечностей должно быть тщательно продумано. 3 .1 Методы сохранения конечностей Suk et al. вымачивали резецированную опухолевую кость в физиологическом растворе при 65oC в течение 30 минут, инактивировали ее и затем реконструировали пораженную конечность с помощью костного цемента и металлического протеза, что привело к инактивированному перелому кости в 2 из 12 случаев и не сращению кости только в 1 случае, без местного рецидива. У трех пациентов были инактивированные переломы костей, у двух - резорбция кости, местного рецидива не было. Аллогенная замороженная кость используется для восстановления костных дефектов и функции суставов после резекции опухолевых сегментов благодаря своей хорошей естественной структуре, морфологии, прочности, остеокондуктивности, низкой иммунореактивности и сильной способности к заживлению с костью хозяина. Однако у пациентов с остеосаркомой активация процесса замещения после пересадки аллотрансплантата кости происходит медленно, и трудно добиться полного замещения больших сегментов кортикальной кости аллотрансплантата, может возникнуть послеоперационная дегенерация и резорбция суставной поверхности с ограниченной прочностью кости и заживлением естественной костью. или проксимальный конец донорской большеберцовой кости фиксируется вместе со стержнеобразной ножкой искусственного протеза, и весь композитный протез стабилизируется в основном костномозговой ножкой. Преимущества композитных протезов из аллотрансплантата включают способность кости аллотрансплантата заживать вместе с костью хозяина, что снижает вращательные нагрузки на сустав с протезом, а кость аллотрансплантата обеспечивает хорошее прикрепление тканей и способствует стабильности колена. Протез Custom Staged Prosthesis имеет стандартизированную систему компонентов, которая позволяет хирургу выбрать компонент нужного размера для конкретной ситуации без необходимости беспокоиться о степени удаления костной опухоли из-за ограничений по размеру протеза. Протез доступен в дистальном бедренном и проксимальном большеберцовом вариантах и включает полиэтиленовое большеберцовое плато, точки крепления разгибательного аппарата и другие конструкции. Преимуществом этого протеза является хорошая стабильность и ранняя послеоперационная переноска веса. Malo et al [29] сравнили нецементированный ротационный шарнирный протез с цементированным ротационным шарнирным протезом, при этом местом опухоли был дистальный отдел бедренной кости. 31 пациенту был имплантирован нецементированный ротационный шарнирный протез, а 25 пациентам - цементированный ротационный шарнирный протез. Послеоперационная функция была намного выше в группе цементированного ротационного шарнирного протеза, чем в группе нецементированного ротационного шарнирного протеза. Ранние протезы были фиксированными шарнирными, но появившиеся позже вращающиеся шарнирные протезы оказались лучше ранних фиксированных шарниров; более ранняя функциональная тренировка цементированных протезов, возможно, способствовала более высоким функциональным оценкам в группе цементированных вращающихся шарнирных протезов. Что касается исследований выживаемости, Zeegen и др. проследили за 141 пациентом с модифицированным протезом и обнаружили, что 88% не требовали ревизии в течение 3 лет и 76% не требовали ревизии в течение 5 лет, а независимыми факторами риска отказа протеза были местный рецидив опухоли, инфекция и расшатывание. Springer и др. сообщили о 69 пациентах, которым были установлены вращающиеся шарнирные протезы (75,2 месяца наблюдения), из которых у 23 (33%) было как минимум одно осложнение, а девять коленей подверглись повторной операции. Наиболее распространенным осложнением была глубокая инфекция (14,5%), за ней следовали дисфункция разгибания колена (13%) и дисфункция протеза (10%), но, несмотря на осложнения, в течение всего периода наблюдения Уровень удовлетворенности пациентов в целом был высоким (81% удовлетворены или очень удовлетворены). Brickels et al [32] проследили за 110 пациентами с этим протезом в совместном многоцентровом исследовании, показав 5-летнюю выживаемость 93% и 10-летнюю выживаемость 88%, без существенной разницы в выживаемости по сравнению с обычными тотальными протезами коленного сустава. Отмечалась высокая частота осложнений, вызванных механическими факторами, все из которых могли быть устранены путем дальнейшей операции. Fan et al. провели лечение 176 пациентов со злокачественными опухолями костей конечностей с помощью вживляемых микроволновых антенных решеток, чтобы вызвать гипертермическую инактивацию in situ. Химиотерапия проводилась до и после операции, средний срок наблюдения после операции составил 49 (24-96) месяцев, а общая выживаемость - 73,9%. Результаты свидетельствуют о том, что этот метод может быть использован как один из методов сохранения конечности при злокачественных опухолях конечностей. Chen et al. использовали свободную малоберцовую кость с кровеносными сосудами для реконструкции сложной опухоли после резекции конечности. При использовании трансплантата малоберцовой кости с сосудами в качестве биологической реконструкции для восстановления большого сегментарного дефекта кости с 31% гипертрофией малоберцовой кости основными осложнениями были перелом, псевдоартроз, замедленное заживление разреза и преходящее повреждение нерва, с приемлемым уровнем осложнений и повторных операций. Выбор метода сохранения конечности во многом зависит от степени распространения опухоли, возраста пациента, опыта хирурга, финансового положения пациента, последующего лечения и пожеланий пациента. Хорошее знание показаний и противопоказаний к операции является залогом успеха. Например, инвазия опухолью важных сосудистых нервов, неполное иссечение опухоли, незрелые кости, патологические переломы, отдаленные метастазы опухоли, плохое состояние кожи и инфекция являются противопоказаниями к операции по сохранению конечности. 3.2 Сохранение конечности у детей. Лечение с сохранением конечности при остеосаркоме конечностей у детей обязательно повлечет за собой ряд осложнений, таких как неравенство конечностей, влияющее на нормальную ходьбу, вызывающее наклон таза, сколиоз, повреждение суставов из-за аномальной нагрузки и т.д. Вопрос о том, следует ли проводить лечение с сохранением конечности при злокачественных опухолях костей у детей, все еще остается спорным [36], и лечение с сохранением конечности у детей является основной проблемой в лечении с сохранением конечности при опухолях костей, а решение проблемы неравенства конечности после операции по сохранению конечности является горячей точкой в лечении с сохранением конечности в последние годы. Кунта и др.[37] наблюдали за 43 детьми в возрасте от 4 месяцев до 13 лет в среднем в течение 6 лет. 81% детей были пригодны для сохранения конечности, а пригодность сохранения конечности зависела от степени инвазии опухоли, стадии и ответа на неоадъювантную химиотерапию. При лечении эпифиза Manfrini et al[38] пришли к выводу, что сохранение конечности с сохранением эпифиза возможно, если предоперационная МРТ не выявила инвазии эпифиза, в то время как Jesus-Garcia et al[39] обнаружили, что при исследовании 25 детей (14 мужчин и 11 женщин) в возрасте 4-17 лет с не удаленной остеосаркомой эпифизарной пластинки, рентгенологическое исследование показало инвазию опухоли в эпифизарную пластинку только в 11 случаях, а гистологическое исследование - в 11 случаях. Это свидетельствует о том, что эпифизарная пластина не является барьером для роста опухоли, и подчеркивает необходимость осторожности при сохранении эпифизарной пластины во время операций по сохранению конечностей. Установка удлиняемых протезов для устранения дефектов костей после резекции злокачественных опухолей костей у детей может предотвратить последующее неравенство конечностей. Показаниями к применению удлиняемых протезов являются остеосаркома или другие злокачественные опухоли костей без отдаленных метастазов, ожидаемая брадикинезия >2 см, а также дети в возрасте 5-15 лет (слишком маленькие для осложнений), которым можно заменить протез с резекцией опухоли в один этап.
Удлиняемые протезы можно широко разделить на инвазивные удлиняемые протезы и неинвазивные удлиняемые протезы, первые требуют нескольких операций для удлинения протеза, последние, такие как протез Феникс, его основные компоненты включают титановый стержень протеза, композитную трубчатую структуру, пружину сжатия из трех частей, механизм удлинения протеза находится под действием внешнего магнитного поля, освобождает пружину сжатия, полагаясь на свой запас потенциальной энергии для домкрата стержня протеза из композитной трубы, так что Длина удлинения зависит от податливости мягких тканей и давления, которое сохраняется в пружине внутри протеза, и чтобы избежать повреждения нервов и сосудов, длина каждого удлинения должна быть менее 2 см.
Gitelis et al. сообщили о 58 удлинениях протеза в среднем за 24,8 месяца у 14 пациентов, при этом среднее удлинение составило 8,5 мм на одно удлинение, а среднее удлинение 38 мм на пациента; Neel et al. наблюдали за 15 детьми с фениксной реконструкцией конечности после резекции остеосаркомы в течение 21,5 месяца, при этом было проведено 60 удлинений по 8,5 мм на одно удлинение. послеоперационной балльной системы оценки остеосаркомы, функция колена была достигнута на 90%.
Основными осложнениями удлиняемых протезов являются инфекция, послеоперационная артериальная эмболия, перелом протеза, асептическое расшатывание, несостоятельность удлинения, проседание и повреждение внутренних компонентов. Сообщается, что 25% удлиняемых протезов требуют ревизии через 5 лет, основными причинами ревизии являются инфекция, рецидив опухоли, нарушение функции протеза и асептическое расшатывание. Кроме того, сообщалось, что после сохранения конечности с помощью выдвижных протезов может произойти вторичное нарушение пластины роста. Например, в случае дистального отдела бедренной кости установка протеза может вызвать повреждение пластины роста дистального отдела большеберцовой кости, что в свою очередь может привести к дисбалансу роста, приводящему к ангуляции конечности и в конечном итоге к расшатыванию протеза.
По мере развития клинических и фундаментальных исследований лечение остеосаркомы преодолеет нынешнее плато, а новая генная терапия, таргетная терапия, противоопухолевая терапия ангиогенеза, а также решение проблем устойчивости опухолей к лекарственным препаратам обеспечат новые и более эффективные методы лечения опухолей, что в конечном итоге принесет пользу человечеству.