Ганглиозидоз GM1 — аутосомно-рецессивное заболевание с плохим прогнозом. Ганглиозидоз GM2. Первичный дефицит кислой моно-бета-галактозидазы приводит к инфантильной семейной форме деменции, известной как болезнь отложения ГМ. Основными патологическими изменениями являются массивные отложения липидов в нервных клетках коры головного мозга, дегенерация и потеря клеток, с поздней потерей миелина и пролиферацией глиальных клеток. Этиология и патогенез болезни отложения ганглиозидов 1. Болезнь отложения ганглиозидов GM1 Болезнь отложения ганглиозидов GM1 вызвана недостатком кислой β-галактозидазы, которая блокирует деградацию GM1 у больных детей. Фермент отвечает за гидролиз галактозильной группы, связанной с GM1 и другими галактозосодержащими олигосахаридными молекулами, а кодирующий его ген расположен в 3p21.33. Существует множество мутаций в этом гене, поэтому существуют различные клинические подтипы с разными симптомами. Для облегчения клинической диагностики, прогноза и генетического консультирования заболевание обычно классифицируется как инфантильное (тип I), ювенильное (тип II) и хроническое с поздним началом (тип III). У пациентов наблюдается накопление в различных тканях помимо GM1 сульфата кератина и других веществ. Это заболевание является аутосомно-рецессивным расстройством с плохим прогнозом. 2. болезнь отложения ганглиозида GM2 Эта группа заболеваний представляет собой аутосомно-рецессивное расстройство, обусловленное дефицитом β-аминогексозаминидазы A, B или белка-активатора (GM-A). В отсутствие этого фермента N-ацетилгалактоза (NANA), связанная с молекулой GM2, не может быть гидролитически отщеплена, что приводит к нарушению деградации GM2 и его отложению в организме. Гексозаминидаза (Hex) имеет два изозима — гексозаминидаза A (HexA) и гексозаминидаза B (HexB). Оба гена способны гидролизовать гликопротеины и гликолипиды, но только HexA способен гидролизовать ганглиозиды GM2 и зависит от белка-активатора GM2 (продукт, кодируемый геном GM2A), поэтому мутации в любом из генов HexA, HexB или GM2A могут вызвать дефекты в HexA, HexB или белке-активаторе GM2, что приводит к нарушению деградации и внутриклеточному накоплению ганглиозидов GM2, т.е. GM2 нарушение отложения ганглиозидов. Оба изозима состоят из двух полипептидных цепей: HexA имеет две пептидные цепи, α и β (α, β); HexB имеет две p-пептидные цепи (β, β). α, β цепи и ген, кодирующий GM2A, расположены в 15q23-q24, 5q13 и 5q33.1 соответственно. мутации в гене α пептидной цепи приводят к потере активности HexA, а клиническим проявлением является болезнь Тей-Сакса (тип B). Мутации в гене β-пептидной цепи приводят к потере активности ферментов HexA и HexB, что приводит к болезни Сандхоффа (тип O). Симптомы болезни отложения ганглиозидов 1. Болезнь отложения ганглиозидов GM1 (1) Тип I (инфантильный тип): наиболее тяжелый тип, у большинства детей болезнь развивается в возрасте от 3 до 6 месяцев, а у некоторых начинается в неонатальном периоде. Начальным проявлением является генерализованная гипотония, плохое сосание, трудности с кормлением и слабая реакция на внешний мир. В течение нескольких месяцев после рождения увеличиваются печень и селезенка, что часто сопровождается уродливым лицом, таким как выступающий лоб, большие уши, низкая переносица, увеличенные десны и большой язык. Умственное и моторное развитие ребенка задерживается, и к 7-8 месяцам он не может самостоятельно сидеть; он чувствителен к звукам и может вскочить при малейшем раздражителе; он теряет ориентацию и постепенно развивается нистагм, пароксизмальные спазмы, судороги, гиперактивные сухожильные рефлексы, протрузия поясничного отдела позвоночника и анкилоз суставов. Если ребенок выживает в возрасте до одного года, он часто бывает децеребрационным и подвержен повторяющимся респираторным инфекциям, в большинстве случаев он умирает от бронхопневмонии в возрасте около двух лет. Специфические пенистые клетки могут быть обнаружены в костном мозге, печени, селезенке и лимфатических узлах ребенка. Рентгенограммы скелета часто показывают множественную костную дисплазию, остеопороз, акромегалию и деформацию передней части тела позвонка. Примерно у 50% детей при осмотре глазного дна можно обнаружить вишнево-красные пятна, а у некоторых пациентов наблюдается помутнение роговицы. (2) Тип II (инфантильный тип с поздним началом, или ювенильный/подростковый тип): начало заболевания происходит несколько позже, в основном в возрасте от 12 до 18 месяцев. Первыми симптомами часто являются неустойчивость при ходьбе, например, аномальная походка и легкое падение, затем неустойчивые движения верхних конечностей, неспособность самостоятельно сидеть или стоять, афазия, постепенно прогрессирующая до спастической квадриплегии и, как правило, судорог. У ребенка обычно нет поражения периферических нервов, не увеличена печень или селезенка, нет поражения сетчатки или роговицы, нормальная острота зрения и нормальные черты лица. Рентгенограммы скелета показывают легкую вертлужную дисплазию, дисплазию грудных и поясничных позвонков и деформацию проксимальных пястных костей. Дети часто умирают в возрасте 3-10 лет от легочной инфекции. (3) Тип III (хронический с поздним началом, взрослый тип): начало заболевания после 4 лет, в основном в детском и подростковом возрасте, но также в возрасте 30-40 лет. В качестве начальных симптомов у пациентов часто наблюдается дизартрия и измененный мышечный тонус, а болезнь прогрессирует медленно, до 10 лет. На рентгенограммах скелета можно увидеть легкое уплощение тел позвонков позвоночника. 2. болезнь отложения ганглиозида GM2 Клинические проявления этого типа заболевания очень вариабельны из-за широкого разнообразия генетических мутаций. Большинство детей рождаются без явных отклонений, и болезнь развивается постепенно, по мере увеличения отложений. В зависимости от возраста начала заболевания отложения ганглиозида GM2 можно разделить на инфантильные формы (включая болезнь Тей-Сакса, болезнь Сандхоффа и варианты АВ) и поздние формы (включая инфантильные, ювенильные и взрослые формы с поздним началом). (1) Болезнь Тей-Сакса (БТЗ): это заболевание, также известное как болезнь отложения ганглиозида GM2 типа B (тип I), вызвано накоплением GM2 в нейронах из-за дефекта альфа-цепи гексозаминидазы (генный локус 15q23-24), с частотой встречаемости примерно 1 на 112 000. ). (2) Болезнь Сандхоффа: это заболевание, также известное как болезнь отложения ганглиозида GM2 типа O (тип II), вызывается мутацией в гене, кодирующем β-пептидную цепь гексозаминидазы (расположен в 5q13). Отсутствие HexA приводит к накоплению GM2, часть которого также может быть получена из ацил-ганглиозидов слюны (GA2) через метаболический обход N-ацетилнейраминовой кислоты; однако, поскольку дальнейшая деградация GA2 все еще требует участия HexB, у детей с болезнью Сандхоффа есть и GM2, и GA2. Накопление GA2. Кроме того, поскольку деградация гликолипидов эритроцитов также зависит от гидролиза HexB, гликолипиды эритроцитов также хранятся в различных внутренних органах. Уровень GM2 в тканях мозга в 100-200 раз выше нормы, а уровень GA2 в 50-100 раз выше нормы. Отложения гликозилированных липидов в эритроцитах преобладают в печени, почках и селезенке. Клиническая картина очень похожа на болезнь Тей-Сакса, при этом большинство детей в первые месяцы жизни ведут себя нормально, лишь часто пугаются, а примерно в возрасте 6 месяцев постепенно развиваются такие симптомы, как снижение мышечного тонуса, неспособность сидеть или стоять, слепота, судороги, легкая гепатомегалия и спленомегалия. Заболевание быстро прогрессирует, эффективного лечения не существует, и смерть часто наступает в возрасте до 2 лет. Вариант AB встречается редко, клинические проявления схожи с болезнью Тей-Сакса, но с относительно явными мозжечковыми симптомами.