Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) — это заболевание, которое находится в центре внимания всего около десяти лет, с тех пор как оно стало классической моделью молекулярно-направленной терапии солидных опухолей. За эти десять лет, благодаря знаковому успеху молекулярно-направленного препарата иматиниб мезилат в лечении GIST, диагностика GIST была стандартизирована, ее патогенез интенсивно изучался, и было завершено или проводится большое количество многоцентровых клинических исследований в Китае и за рубежом. По состоянию на июль 2010 года поиск в Pubmed по запросу «гастроинтестинальная стромальная опухоль» дал более 4 500 статей, что делает GIST, несомненно, одной из самых горячих тем исследований в области опухолей ЖКТ и солидных опухолей в целом. С развитием исследований молекулярных механизмов лечение GIST эволюционировало от простой хирургической резекции до комплексного и индивидуализированного лечения, включающего скрининг и лечение молекулярных мишеней, несколько способов хирургической резекции, адъювантную и неоадъювантную терапию. Данная статья знакомит с современным консенсусом и новыми разработками в области стандартизированного лечения GIST. 1. применение междисциплинарного сотрудничества в лечении GIST С постоянным разделением клинических специальностей и формированием субспециальностей, границы между различными дисциплинами становятся все более размытыми, и поэтому общение и сотрудничество между различными дисциплинами становится все более важным. Появилась модель многопрофильной команды (MDT) для диагностики и лечения. Модель MDT широко и успешно применяется при таких заболеваниях, как рак молочной железы, колоректальный рак и рак желудка. В результате MDT стал важной частью клинического процесса в различных руководствах по клинической практике. В руководстве NCCN по GIST 2011 года издания четко указано, что все пациенты с GIST должны быть оценены группой MDT, специализирующейся на лечении GIST, до начала лечения. В связи с характером стратегии лечения GIST, мультидисциплинарная команда по лечению GIST обычно включает: гастроинтестинальных хирургов, гастроинтестинальных эндоскопистов, патологов, диагностических радиологов, исследователей фундаментальной онкологии, терапевтов, медсестер и социальных работников. Наиболее важной формой модели оказания помощи в рамках МДК является регулярное, запланированное заседание МДК, которое представляет собой обычную, периодическую междисциплинарную консультацию, на которой решаются следующие основные задачи: уточнение диагноза, определение процесса лечения, принятие клинических решений, оценка результатов решений и получение обратной связи. Поскольку хирургическое лечение остается, безусловно, наиболее важной частью лечения GIST, мультидисциплинарная команда, как правило, должна возглавляться специалистом по хирургии. Применение MDT в лечении GIST можно разделить на предоперационную MDT и послеоперационную MDT. Роль предоперационной MDT заключается в следующем: (1) получение относительно четкого предоперационного диагноза; (2) исключение некоторых случаев без хирургических показаний; (3) оценка резектабельности операции и разработка вариантов хирургического лечения; (4) оценка сопутствующих заболеваний и хирургических рисков; и (5) оценка показаний к неоадъювантной терапии в некоторых прогрессирующих случаях. Роль послеоперационной группы MDT заключается в следующем Роль послеоперационной МДК заключается в следующем: (1) оценка риска развития GIST после операции; (2) определение соответствующих показаний к адъювантному лечению; и (3) проведение стандартизированного послеоперационного лечения и последующей оценки. Опыт автора показывает, что модель MDT является основополагающей для обеспечения оптимального лечения пациентов с GIST. С момента создания группы MDT по диагностике и лечению GIST в 2009 году, отделение значительно улучшило предоперационную диагностику GIST, стандартизировало хирургические процедуры и создало надежную и клинически удобную систему послеоперационного наблюдения для достижения оптимального индивидуального лечения, что привлекает все больше и больше пациентов. Все чаще встречаются пациенты с GIST. Рекомендуется, чтобы все медицинские центры создали и улучшили модель MDT, следовали консенсусным руководствам по клинической практике в клинической диагностике и лечении, определяли план лечения и последующего наблюдения путем совместного обсуждения многопрофильными экспертами, чтобы пациенты могли получить наилучшее лечение, подходящее для их состояния, с целью продления выживаемости и улучшения качества жизни. 2. Значение генотипирования в лечении GIST В 1998 году Хирота обнаружил распространенность функционально приобретенных мутаций в гене C-kit в GIST, что стало важной вехой в исследовании GIST. С тех пор было проведено множество исследований взаимосвязи между GIST и геном C-kit и открытым позже геном PDGFRα. Общие локусы мутации, известные для GIST, включают экзоны 9, 11, 13 и 17 гена C-kit и экзоны 12, 14 и 18 гена PDGFRα. Значение определения генотипа GIST заключается в следующем: (1) помощь в диагностике сложных случаев (например, при высоком подозрении на GIST при морфологическом исследовании, но отрицательном содержании CD117 и DOG-1 при иммуногистохимии); и (2) прогнозирование эффективности целевой лекарственной терапии. Мутации в экзоне 11 гена C-kit наиболее чувствительны к иматинибу, за ними следует экзон 9, в то время как чувствительность экзонов 13 и 17 к лечению иматинибом точно не установлена. Данных о связи между мутациями PDGFRα и эффективностью иматиниба немного, но исследования in vitro показали, что мутации в экзонах 12 и 14 чувствительны к иматинибу, в то время как мутации в экзоне 18, особенно форма D842V, устойчивы к иматинибу. Например, в случае гигантской GIST желудка, однажды принятой автором, послеоперационный генотип был определен как PDGFRA D842V, который показал первичную устойчивость к иматинибу, поэтому после операции не проводилась адъювантная терапия, и рецидивов не наблюдалось после длительного наблюдения, что позволило избежать траты ресурсов, вызванной неправильным лечением, экономического бремени и влияния на качество жизни пациента; (3) он может быть способен предсказать биологическое поведение GIST. Вопрос о том, связаны ли мутации в различных локусах с биологическим поведением GIST, остается спорным, и в настоящее время считается, что именно место первичной опухоли, а не место мутации, влияет на прогноз (например, мутации экзона 9 C-kit имеют плохой прогноз, поскольку чаще встречаются в GIST тонкого кишечника, в то время как мутации PDGFRα имеют относительно хороший прогноз, поскольку часто встречаются в GIST желудка). Однако недавнее исследование показало, что прогноз желудочных GIST с инсерционными/делеционными мутациями в экзоне 11 гена C-kit плохой. По этим причинам руководство NCCN подтверждает роль определения генотипа в прогнозировании эффективности целевой терапии, а китайский консенсус по диагностике и лечению GIST также утверждает, что генетическое тестирование должно проводиться квалифицированной лабораторией в диагностически сложных случаях и случаях, подлежащих лечению целевыми препаратами. 3. Хирургическое лечение первично резектабельных GIST 3.1 Показания к операции При ограниченных GIST желудка менее 50 пкс в диаметре решение о последующем наблюдении или хирургической резекции должно основываться на результатах эндоскопического ультразвукового исследования: неровные края, кистозные изменения, изъязвления, сильная эхогенность и неоднородность свидетельствуют о высоком риске и требуют рассмотрения вопроса о хирургической резекции. Пациенты должны быть полностью информированы и понимать преимущества и недостатки. Для остальных GIST, независимо от размера, в принципе, следует предпочесть хирургическое вмешательство, если можно гарантировать безопасность хирургической резекции. В частности, GIST прямой кишки труднее поддаются лечению, поскольку опухоль увеличивается в размерах, и ее следует лечить хирургическим путем. Для GIST с ограниченным, но высоким риском хирургической резекции, возможно значительной функцией органа или резектабельностью в критическом состоянии, лечение иматинибом должно назначаться сначала после биопсии для получения патологических доказательств, а затем операция после достижения опухолью максимального ответа. Целью хирургического лечения GIST является достижение резекции R0. Важно избежать разрыва опухоли во время операции, так как это может привести к внутрибрюшному распространению и послеоперационному рецидиву. В случаях GIST со спайками с соседними органами требуется комбинированная резекция органа с полной резекцией блока. Объем хирургической резекции при GIST должен определяться конкретным местом расположения опухоли, с акцентом на обеспечение отрицательных границ, поэтому при GIST желудка часто используется частичная или клиновидная резекция желудка, а при GIST тонкой кишки — сегментарная резекция. Однако GIST вблизи кардии или пилоруса часто требует проведения гемигастрэктомии для обеспечения проходимости пищеварительного тракта. GIST двенадцатиперстной и прямой кишки имеют определенные особенности и должны рассматриваться в каждом конкретном случае, например, локальная резекция + восстановление кишечной стенки, сегментарная резекция двенадцатиперстной кишки, большая гастрэктомия, панкреатикодуоденэктомия и т.д., а GIST прямой кишки можно лечить с помощью трансанальной резекции, трансабдоминальной передней резекции или комбинированной абдоминоперинеальной резекции. Однако панкреатикодуоденэктомии и комбинированной абдоминально-перинеальной операции следует по возможности избегать для улучшения качества жизни пациента, что может быть достигнуто предоперационным применением иматиниба для уменьшения размеров опухоли. Использование лапароскопической хирургии в лечении GIST всегда вызывало споры, при этом основное внимание уделялось проведению операции без опухоли и безопасности процедуры. Поскольку опухоли GIST хрупкие и не имеют оболочки, они склонны к разрыву во время операции, поэтому предыдущие руководства не рекомендовали лапароскопические операции. Однако с развитием лапароскопической хирургии и успехом лапароскопического лечения GIST размер опухоли больше не является абсолютным противопоказанием к лапароскопической операции. В последнем издании руководства NCCN говорится, что при наличии GIST в соответствующих местах (например, антрум или большая кривизна желудка, тощая кишка) операцию могут проводить врачи с большим опытом лапароскопической хирургии. По опыту автора, лапароскопическая хирургия безопасна и выполнима при GISTs менее 125 px в диаметре в вышеупомянутых местах. GISTs более 125 px в диаметре должны быть тщательно рассмотрены как вариант хирургического вмешательства и могут быть включены в проспективные клинические исследования и выполнены с помощью ручной лапароскопии. Эндоскопическая хирургия для лечения GIST желудка все еще находится на стадии исследования. Поскольку GIST в основном исходит из внутреннего мышечного слоя желудка, эндоскопическое лечение, как правило, приводит к неадекватной резекции и влияет на радикальность. В последнее время в лечении GIST используется лапароскопическая и эндоскопическая кооперативная хирургия (LECS), которая позволяет не только точно локализовать и своевременно лечить перфорацию, но и наблюдать за полной резекцией опухоли, есть ли внутриполостное кровотечение после резекции, плотное ли закрытие и сужен ли просвет желудка после закрытия. Это позволяет избежать возникновения осложнений и повышает безопасность и эффективность процедуры, которую стоит проводить и пропагандировать в тех центрах, где для этого есть условия. 4. Лечение рецидивирующей метастатической GIST Для большинства случаев рецидивирующей метастатической GIST предпочтительным методом лечения является целевая лекарственная терапия. Препарат первой линии — иматиниб, препарат второй линии — сунитиниб. Пока неясно, может ли операция улучшить прогноз пациентов с рецидивом или метастатической GIST, получающих таргетную терапию, ожидается проведение проспективных контролируемых клинических исследований. Рецидивирующая или метастатическая GIST может быть подвергнута таргетной терапии после хирургической резекции, если в результате обсуждения в MDT становится ясно, что все поражения могут быть полностью удалены без значительного хирургического риска. Для остальных рецидивирующих или метастатических GIST принципиальным лечением выбора является иматиниб. Если в процессе лечения заболевание находится в ремиссии, можно рассмотреть возможность хирургической резекции, если заболевание резектабельно; местные прогрессирующие поражения, появляющиеся в процессе общей ремиссии, также могут быть подвергнуты хирургической резекции, что позволяет достичь эффекта снижения опухолевой нагрузки и улучшения качества лечения жизни. 5. Неоадъювантная терапия при GIST Концепция неоадъювантной терапии была впервые представлена Frei в 1982 году, первоначально сфокусированная на солидных опухолях, таких как рак головы и шеи и рак молочной железы, обновляя предыдущую традицию хронизации химиотерапии. С тех пор неоадъювантная терапия все чаще используется при других опухолях, таких как прогрессирующий рак желудка. Благодаря чудесной эффективности иматиниба в лечении метастатических рецидивирующих и неоперабельных GIST, предоперационная неоадъювантная терапия иматинибом при GIST, когда полная резекция опухоли невозможна или риск резекции значителен, стала новой актуальной темой исследований. Как и неоадъювантная терапия при других солидных опухолях, неоадъювантная терапия при GIST направлена на: снижение клинической стадии и класса опухоли; снижение риска операции и максимальное сохранение функции жизненно важных органов; повышение шансов на хирургическую или радикальную резекцию; уничтожение субклинических метастазов за пределами зоны операции; предотвращение распространения опухолей медицинского происхождения; избавление от ненужной операции для тех, у кого быстро прогрессирующие опухоли или тех, кто нечувствителен к препаратам; и предоставление опухоли возможности ответить на препарат. Также важно получить информацию о чувствительности препаратов in vivo, чтобы обеспечить основу для выбора препаратов после операции. Современные рекомендации NCCN рекомендуют неоадъювантную терапию иматинибом (последняя версия называется предоперационной терапией) при местнопрогрессирующих или потенциально резектабельных GIST, GIST, находящихся на пороге хирургической резекции, или GIST, имеющих высокий потенциал хирургических осложнений; рекомендации ESMO рекомендуют неоадъювантную терапию при GIST, не поддающихся резекции R0, GIST, имеющих высокий потенциал хирургического повреждения соседних органов, и GIST, которые, по мнению хирурга, можно лечить неоадъювантной терапией. Руководство ESMO рекомендует неоадъювантную терапию для GIST, которые не могут быть резецированы с R0, GIST с высокой вероятностью хирургического повреждения соседних органов и GIST, для которых неоадъювантная терапия может, по мнению хирурга, увеличить запас прочности операции. Продолжительность неоадъювантной терапии определяется ответом на лечение, и общепринято, что ее следует выбирать, когда лечение достигло максимального ответа и опухоль не прогрессирует. Продолжительность неоадъювантной терапии рекомендуется NCCN — 3-6 месяцев, ESMO — 6-12 месяцев, а отечественный консенсус экспертов рекомендует неоадъювантную терапию для первично-резектабельной GIST не более 6 месяцев, а для рецидивирующей метастатической или первично-нерезектабельной GIST — 6-12 месяцев. 6. Адъювантная терапия GIST Большой успех, достигнутый с помощью иматиниба в лечении прогрессирующих мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, значительно повысил уверенность исследователей в дальнейшей роли препарата. Определяющим для статуса иматиниба в адъювантной терапии стало известное исследование Z9001, которое показало, что послеоперационное применение иматиниба 400 мг/день у пациентов с неметастатической GIST >75px значительно улучшило 1-летнюю выживаемость по сравнению с группой плацебо (98% против 83%), что говорит о пользе адъювантной терапии для этой группы пациентов. FDA США одобрило иматиниб в 2008 году для послеоперационной адъювантной терапии у пациентов с GIST с высоким риском рецидива. Современные рекомендации NCCN рекомендуют послеоперационную адъювантную терапию иматинибом в течение не менее 1 года у пациентов с GIST высокого риска, но также указывают, что прекращение приема препарата повышает риск рецидива заболевания и что оптимальная продолжительность адъювантной терапии еще не определена. Согласно консенсусу китайских экспертов, иматиниб следует применять адъювантно в течение 1 года после операции у пациентов с GIST промежуточного риска и не менее 2 лет у пациентов с высоким риском. Недавно были опубликованы данные европейского открытого клинического исследования III фазы SSGXVIII/AIO. 400 пациентов с GIST высокого риска были включены в исследование и рандомизированы 1:1 на две группы, одна из которых получала 400 мг/сут иматиниба в течение 1 года, а другая — такое же лечение в течение 3 лет, сравнивая безрецидивную выживаемость (PFS) и общую выживаемость (OS) двух групп. OS). Анализ данных наблюдения до конца 2010 года показал, что в группе 3-летнего лечения PFS (65,5% против 47,9%) и OS (92% против 81,7%) были значительно выше по сравнению с группой 1-летнего лечения. Полученные выводы позволяют предположить, что 3-летний режим может быть использован в качестве послеоперационного лечения для пациентов с высоким риском. В заключение следует отметить, что стандартизированное и комплексное лечение соответствует последним концепциям хирургической помощи и является способом улучшения исхода заболевания. По мере дальнейшего развития исследований в области GIST и накопления опыта стандарт лечения GIST будет совершенствоваться.