Первичный рак легких (рак легких) является злокачественной опухолью, представляющей наибольшую угрозу для здоровья и жизни человека, и занимает первое место среди смертей от злокачественных опухолей в Китае. В настоящее время хирургическое вмешательство по-прежнему является предпочтительным методом лечения ранней стадии рака легких, и 5-летняя выживаемость пациентов после операции может достигать более 70%, но 5-летняя выживаемость при хирургическом лечении локализованного рака легких средней и поздней стадии составляет всего около 20%. Поэтому «раннее выявление, ранняя диагностика и раннее лечение» по-прежнему являются наиболее эффективной мерой для улучшения показателей излечения и снижения уровня смертности от рака легких.
В последние годы, с развитием технологий медицинской визуализации, эндоскопических технологий и минимально инвазивных хирургических технологий, стратегия диагностики и лечения рака легких, особенно ранней стадии рака легких, претерпела глубокие изменения.
1. Ранняя диагностика рака легких
В 1970-х годах был проведен ряд клинических исследований с использованием цитологии мокроты и рентгенографии грудной клетки для выявления ранней стадии рака легких, и результаты показали, что, хотя было выявлено больше больных раком легких и проведено больше хирургических вмешательств, общая смертность больных раком легких существенно не снизилась. В последние годы с развитием технологий медицинской визуализации, особенно спиральной компьютерной томографии, можно обнаружить большее количество периферических узлов легких небольшого объема. Такие страны, как США, Япония и Европа, начали использовать низкодозную компьютерную томографию (НДКТ) для ранних скрининговых исследований рака легких.
В 2006 году в журнале New England Journal of Medicine были опубликованы результаты исследования I-ELCAP, которое показало, что положительный результат НДКТ при выявлении небольших легочных узелков был значительно выше, чем при обычной рентгенографии грудной клетки, и что более 80% пациентов с раком легких, прошедших скрининг, имели рак легких I стадии, а 10-летняя выживаемость после хирургической резекции составила более 90%. Авторы пришли к выводу, что участие в скрининге ЛДКТ снижает риск смерти от рака легкого, и предположили, что скрининг ЛДКТ может снизить смертность от рака легкого на 80%.
Исследование NLST — это первое крупное проспективное исследование, в котором сравнивались НРКТ и рентгенография грудной клетки для скрининга рака легких. С момента своего начала в 2002 году в исследование NLST было включено 53 000 заядлых курильщиков. 1060 пациентов с раком легких [645 на 100 000 (человеко-лет)] были диагностированы в группе LDCT и 941 пациент с раком легких [572 на 100 000 (человеко-лет)] были диагностированы в группе рентгенографии грудной клетки.
Анализ специфической смертности от рака легких показал 247 смертей/100 000 (человеко-лет) в группе низкодозной КТ и 309 смертей/100 000 (человеко-лет) в группе рентгенографии грудной клетки. Скрининг с помощью НДКТ привел к относительному снижению смертности от рака легких на 20% и значительному снижению смертности от всех причин на 6,7%.
2. Предоперационное стадирование ранней стадии рака легкого
2.1 Т-стадирование
КТ позволяет точно оценить размер первичной опухоли легкого и ее инвазию в грудную стенку, диафрагму, средостение и другие важные органы. Обычная фиброоптическая бронхоскопия позволяет визуально определить конкретное местоположение опухоли и расстояние до таранного и главного бронхов. Для некоторых пациентов, чьи первичные опухоли расположены близко к периферии легкого, где невозможно получить положительные результаты при обычной фиброоптической бронхоскопии, и чье расположение не подходит для чрескожной пункционной биопсии легкого, появление электромагнитной навигационной бронхоскопии (ЭНБ) облегчило эту сложную задачу.
2.2 N-стадирование регионарных лимфатических узлов
При раке легкого без отдаленных метастазов четкое наличие или отсутствие метастазов в средостенных лимфатических узлах является ключевым фактором при выборе метода лечения.
(1) Неинвазивные методы стадирования лимфатических узлов при раке легкого включают КТ грудной клетки и ПЭТ-КТ. Чувствительность и специфичность КТ грудной клетки для определения метастазов в средостенных лимфатических узлах составляют 51% (95% ДИ: 47%-54%) и 86% (95% ДИ: 84%-88%), соответственно. Несмотря на невысокую точность, это лучший клинический метод исследования для неинвазивного иссечения средостения, позволяющий проводить дальнейшее инвазивное исследование подозрительных средостенных лимфатических узлов и улучшающий точную анатомическую локализацию и патологический диагноз.
Чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ в оценке N-стадии рака легкого составили 74% (95% ДИ: 69%-79%) и 85% (95% ДИ: 82%-88%), соответственно, в 44 клинических исследованиях с полными данными с 1994 по 2006 год.
(2) Инвазивные методы стадирования лимфатических узлов при раке легкого. Медиастиноскопия в настоящее время является золотым стандартом N-стадирования медиастинальных лимфатических узлов при раке легкого. С развитием и популяризацией новых технологий, таких как трансбронхиальная аспирационная биопсия (TBNA), ультразвуковая эндоскопически управляемая тонкоигольная аспирационная биопсия (EUS-FNA) и EBUS-TBNA, способы стадирования медиастинальных лимфатических узлов при раке легкого начали диверсифицироваться.
Лимфатические узлы средостения, которые можно исследовать методом EBUS-TBNA, включают группы l, 2, 4 и 7, но парааортальные и нижнемедиастинальные лимфатические узлы (группы 5, 6, 8 и 9) более труднодоступны. Поскольку внешний диаметр ультразвукового эндоскопического зонда составляет всего 6,9 мм, можно проникнуть глубоко в главный бронх и даже в долевой бронх, чтобы исследовать группы 10 и 11 и некоторые лимфатические узлы группы 12.
Впервые EBUS-TBNA была использована в клинической практике в 2004 году и с тех пор быстро распространилась в крупных медицинских центрах. Литературные отчеты и клинические исследования показали, что EBUS-TBNA имеет высокую чувствительность (от 89% до 99%) и 100% специфичность в стадировании средостенных лимфатических узлов при раке легкого. В то же время безопасность этой методики полностью гарантирована использованием специальной пункционной иглы, так как пункционная биопсия выполняется под контролем ультразвуковых изображений в режиме реального времени. На сегодняшний день в литературе нет сообщений о серьезных осложнениях.
С расширением клинического применения EBUS-TBNA использование медиастиноскопии в стадировании рака легкого постепенно сократилось. В 2007 году Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) и Американская коллегия врачей грудной клетки (ACCP) и другие руководства по клинической практике при раке легкого рекомендовали EBUS в качестве одного из стандартных методов определения стадирования средостенных лимфатических узлов при раке легкого. Однако EBUS еще не является полной заменой медиастиноскопии, и пациентам с отрицательными результатами EBUS-TBNA иногда необходимо пройти дальнейшее хирургическое обследование, например, медиастиноскопию для подтверждения, чтобы свести к минимуму ненужные операции на открытом сердце.
В группе немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) с 42% метастазами в средостенные лимфатические узлы чувствительность и ложноотрицательный результат комбинации EUS-FNA и EBUS-TBNA составили 97% и 2%, соответственно.
3. Хирургическое лечение ранней стадии рака легкого
3.1 Минимально инвазивные методы торакальной хирургии
Кирби и др. впервые сообщили о торакоскопической хирургии с телевизионной поддержкой (VATS) в начале 1990-х годов, после чего эта методика постепенно стала популярной во всем мире. В начале некоторые торакальные хирурги не могли принять VATS-лобэктомию при раке легкого, беспокоясь в основном о двух аспектах: соответствует ли она принципам хирургической онкологии и обладает ли достаточной безопасностью.
В 2006 году McKenna и др. сообщили о клинических результатах 1100 случаев VATS-лобэктомии. У 84,7% пациентов не было послеоперационных осложнений, у 2,5% пациентов была промежуточная открытая грудная клетка, 4,1% пациентов потребовалось переливание крови, медиана пребывания в стационаре составила 3 дня, а частота рецидивов составила 0,57%. Этот результат показал лучшую хирургическую безопасность.
В настоящее время считается, что периферический NSCLC на I клинической стадии является наилучшим показанием для VATS, безопасность и эффективность операции существенно не отличаются по сравнению с традиционной операцией на открытом сердце, а частота послеоперационных осложнений значительно ниже, чем при традиционной операции на открытом сердце. Результаты многоцентрового клинического исследования под руководством Центра рака легких Столичного медицинского университета в Китае и США по адъювантной химиотерапии после операции рака легких показали, что количество дней госпитализации после VATS было меньше, чем после традиционной операции на открытом сердце, а время начала адъювантной химиотерапии было значительно раньше, чем при традиционной операции на открытом сердце.
VATS широко проводится в крупных медицинских центрах Китая, и в зависимости от конкретных условий торакоскопических инструментов и оборудования в каждом регионе, опыта оператора в технической подготовке и мастерства владения техникой, а также доступности для пациентов в разных регионах были разработаны уникальные хирургические подходы торакоскопической лобэктомии, такие как «односторонняя» операция, операция с одним операционным отверстием, «техника Ванга» и так далее.
С ростом технического мастерства опытные торакальные хирурги смогли выполнять более сложные операции по лечению рака легких с помощью VATS-лобэктомии, такие как лобэктомия бронхиального рукава, резекция и реконструкция легочной артерии и других крупных сосудов и т.д. Ученые в Китае начали пытаться расширить показания к VATS до клинических стадий II и III рака легкого.
3.2 Сублобарная лобэктомия
Классическое исследование North American Lung Cancer Study Group показало, что сублобарная резекция (включая сегментарную резекцию легкого и клиновидную резекцию) не снижает частоту периоперационных осложнений и смертность, а послеоперационная частота местных рецидивов значительно выше, чем при лобэктомии, что определило статус лобэктомии в хирургическом лечении ранней стадии рака легкого диаметром <3 см. С появлением технологии многорядной спиральной компьютерной томографии рак легкого получил возможность клинического выявления на более ранней стадии, а клиническое применение ПЭТ сделало диагностику и стадирование рака легкого более точным, чем раньше. Некоторые ученые выбрали для сегментарной резекции легкого или клиновидной резекции плюс удаление региональных лимфатических узлов некоторые ранние периферические типы NSCLC диаметром <2 см и получили те же клинические результаты, что и при лобэктомии. Японские ученые сообщили, что сублобарная резекция плюс удаление региональных лимфатических узлов при периферическом типе рака легкого диаметром <2 см обеспечила 5-летнюю выживаемость 93% пациентов. По сравнению с клиновидной резекцией легкого, сегментарная резекция легкого обеспечивает лучший местный контроль и более точное патологическое стадирование. В отношении сегментарной резекции легкого при раке легкого все еще остается много неясностей, которые в основном отражаются в следующих аспектах. (1) Размер и расположение опухоли: Несколько исследований показали отсутствие существенной разницы в 5-летней выживаемости без болезни (DFS) между сегментарной резекцией легкого и лобэктомией при опухолях диаметром ≤ 2 см, 84,6% и 87,4% соответственно. Кроме того, для обеспечения адекватных границ опухоли следует выбирать опухоль, расположенную в периферической 1/3 легкого и в анатомическом центре сегмента легкого, подлежащего резекции, с границами 15 мм или более с обеих сторон. В противном случае целесообразно выбрать резекцию сегмента легкого или лобэктомию в соответствии с сегментом легкого. (2) Особый патологический тип: стеклоподобная тень (GGO) - это особый патологический тип, и GGO, обнаруженная при КТ, с большей вероятностью является карциномой in situ или ранним NSCLC, поэтому эта группа пациентов может получить больше пользы от резекции сегмента легкого. Было установлено, что у пациентов с немуцинозной бронхоальвеолярной карциномой (БКК) при сегментарной резекции легкого DFS достигает 100%. (3) Сегменты легкого, подходящие для анатомической сегментарной резекции: В настоящее время в клинической практике широко используются сегментарная резекция легких, включающая резекцию левой внутренней части верхней доли, язычную сегментарную резекцию, двустороннюю дорсальную сегментарную резекцию нижней доли и базальную сегментарную резекцию. Рак легкого, расположенный в сегментах S1-S3 верхней доли, имеет частоту местных рецидивов 23%, поэтому сегментарная резекция легкого не рекомендуется. Важно подчеркнуть, что перед выполнением сегментарной резекции легкого необходимо взять образцы илеолярных и сегментарных лимфатических узлов и провести быстрое замороженное патологоанатомическое исследование, и при положительных результатах резекцию легкого следует заменить на лобэктомию, а при отрицательных результатах сегментарную резекцию легкого следует продолжить. В настоящее время основные доказательства в пользу сегментарной резекции легкого при ранней стадии рака легкого получены в ретроспективных исследованиях, а результатов крупных проспективных многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследований недостаточно, поэтому вопрос о том, может ли сегментарная резекция легкого стать стандартной процедурой при ранней стадии рака легкого, является спорным. В настоящее время четыре крупных многоцентровых проспективных рандомизированных клинических исследования [American College of Surgeons Oncology Collaborative Group (ACOSOG) Z4032, Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 140503 и Japan Clinical Oncology Group (JCOG) 0804] оценивают эффективность сублобарной резекции при раке легкого ранней стадии. В рамках крупного исследовательского проекта по раку легкого (D14110000214002) Муниципального комитета по науке, проводимого больницей Сюаньву Столичного медицинского университета - Программа клинических исследований ранних стадий рака легкого - было включено 630 пациентов с НСПК T≤2 см N0M0 и распределено на лобэктомию и сублобэктомию в соотношении 2:1 для сравнения различий между двумя группами пациентов по частоте местных рецидивов, долгосрочной выживаемости и функции легких между двумя группами. Ожидается, что эти клинические испытания на большой выборке позволят ответить на спорные вопросы о применении сублобарной резекции при ранней стадии РМЖ. 4. Нехирургическое лечение ранней стадии рака легкого Несмотря на то, что хирургическое лечение рака легких стало минимально инвазивным, все еще есть пациенты, которые не могут или не хотят получать хирургическое лечение из-за своего физического состояния или религиозных убеждений. Появление технологий радиочастотной абляции опухоли, аргоно-гелиевого ножа и стереотаксической радиотерапии дало надежду на излечение рака легких для этой группы пациентов. 4.1 Радиочастотная абляция с наведением изображения (РЧА) При раке легкого диаметром 0,3-8,0 см со средним диаметром <5,0 см РЧА имеет частоту первичной полной ремиссии 38%-70% и вторичной полной ремиссии 19%-25%, при этом общая эффективность в основном превышает 70%. В нескольких крупных исследованиях сообщалось о частоте рецидивов от 35% до 50% после РЧА. Напротив, в проспективном исследовании, проведенном в одном центре, сообщалось, что через 1,5 года после РЧА у пациентов с раком легкого частота местного контроля составила 93%. До тех пор, пока поражения не инвазируют важные органы, такие как хилум и трахея, большинство из них могут полностью инактивировать опухолевую ткань после многократных процедур. Большинство современных исследований представляют собой ретроспективные исследования небольшого числа случаев, в которых сообщается о 1-летней выживаемости от 63% до 85%, 2-летней выживаемости от 55% до 65% и 3-летней выживаемости от 15% до 46% для НСКЛК I стадии. Многоцентровое проспективное клиническое исследование показало, что чрескожная РЧА была проведена в общей сложности на 183 опухолях у 106 пациентов с раком легких, 33 из которых были пациентами с НСКЛК, которые не подходили для хирургической резекции. Девяносто девять процентов пациентов смогли завершить операцию без смертей, связанных с лечением, а показатели 1- и 2-летней выживаемости после РЧА у пациентов с NSCLC составили 92% и 73% соответственно, причем высокий показатель 2-летней выживаемости составил 92% у пациентов с NSCLC I стадии. Ambrogi и др. недавно сообщили о результатах долгосрочного наблюдения за результатами РЧА при раке легкого I стадии. РЧА в сочетании с радиотерапией и химиотерапией значительно увеличила выживаемость пациентов, эффективно снизила частоту местных рецидивов рака легкого и улучшила функциональное состояние пациентов. В исследовании, в котором сравнивались только радиотерапия и радиотерапия в сочетании с РЧА у 24 пациентов с неоперабельным РНКЛК I стадии, кумулятивная выживаемость в течение 2 и 5 лет составила 50% и 39% соответственно. Исследователи пришли к выводу, что эти два метода имеют взаимодополняющий эффект и могут улучшить результаты лечения. 4.2 Стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) SBRT является усовершенствованием метода краниальной стереотаксической радиохирургии, и разовая доза может достигать 10-20 Гр, что намного выше, чем при обычной радиотерапии в 2-3 Гр. С тех пор как SBRT была впервые использована для лечения соматических опухолей в 1991 году, исследовательские группы из стран и организаций Европы, США и Японии применяли ее в радиотерапии рака легких, особенно в последние 5-6 лет, и были получены интересные предварительные результаты. В 14 исследованиях с использованием SBRT с эквивалентными биологическими дозами более 100 Гр у пациентов наблюдался местный контроль опухоли от 74% до 100% и выживаемость от 42% до 91%. Пациенты хорошо переносили SBRT, осложнения были незначительными, а смерть, связанная с лечением, наступила только в одном из почти 30 последних клинических исследований. В связи с отличными результатами SBRT в лечении ранних стадий НСКЛ, некоторые ученые задались вопросом, может ли SBRT заменить хирургию в качестве стандартного лечения ранних стадий НСКЛ. Однако для этого необходимо провести крупные проспективные рандомизированные исследования по подгруппам из-за опасений по поводу поздних побочных эффектов лучевой терапии. Международная ассоциация по изучению рака легких (IASLC) в 2007 году инициировала международное многоцентровое клиническое исследование III фазы, в котором пациенты с НРКЛ I стадии были рандомизированы для получения радикальной операции или SBRT. В ходе исследования будут сравниваться результаты лечения, осложнения и качество выживания пациентов, и результаты могут привести к серьезному изменению парадигмы в лечении НРКЛ ранней стадии. Следует отметить, что, несмотря на то, что РЧА и СБРТ достигли схожих с хирургическим вмешательством показателей местного контроля при раннем периферическом раке легкого, нет доказательств в пользу использования таких нехирургических методов местного контроля в качестве надлежащего выбора лечения операбельного раннего периферического рака легкого. Предыдущие исследования показали, что даже при периферическом раке легкого диаметром <2 см с клиническим диагнозом T1N0M0, резекция опухоли с иссечением лимфатических узлов выявляет метастазы в лимфатических узлах до 40% пациентов, 50% из которых являются метастазами в средостенных лимфатических узлах, и проведение только РЧА или SBRT, несомненно, лишает эту группу пациентов радикального лечения. В заключение следует отметить, что с развитием методов скрининга и методов обследования стало возможным "раннее выявление, ранняя диагностика и раннее лечение" рака легких, а новые технологии, такие как ENB, EBUS-TBNA, минимально инвазивная торакальная хирургия и RFA, предоставили новые средства для диагностики и лечения раннего рака легких. Будущая диагностика и лечение ранней стадии рака легких - это мультидисциплинарная модель лечения, объединяющая хирургию, медицинскую онкологию, радиотерапию и визуализацию, а также индивидуализированная модель лечения, объединяющая клинические и молекулярно-биологические технологии. Благодаря клиническому применению этих новых стратегий лечения был заложен прочный фундамент для повышения эффективности лечения ранней стадии рака легких и улучшения качества выживания пациентов.