Немелкоклеточный рак легкого — это злокачественная опухоль с высокой степенью злокачественности, склонная к рецидивам и метастазированию. Более чем у половины пациентов диагноз ставится на относительно продвинутой стадии, и лечение должно основываться на мультидисциплинарном подходе (включая хирургию, радиотерапию, химиотерапию, иммунотерапию и таргетную терапию), направленном как на весь организм, так и на локальную область. Молекулярно-направленная терапия опухолей — это лечение, направленное на клеточные сигнальные и другие биологические пути, участвующие в развитии опухолей. Таргетная терапия играет чрезвычайно важную роль в лечении распространенного NSCLC, а некоторые из них уже вошли в нормы стандартных протоколов лечения, признанных международным онкологическим сообществом в соответствии с принципами доказательной медицины. Все больше результатов исследований дают нам основания полагать, что современное медикаментозное лечение распространенного NSCLC переходит от чисто цитотоксических препаратов к эре молекулярной таргетной терапии.
Таргетная терапия рака легких исследовалась в течение последнего десятилетия или около того и достигла многих знаковых достижений. Например, в мае 2003 года FDA США одобрило гефитиниб (Иресса) для лечения распространенного НЦЛК после лечения паклитакселом/цисплатином; хотя FDA пересмотрело показания к применению гефитиниба в связи с отрицательными результатами ISEL, а руководство NCCN 2006 года издания отозвало свою рекомендацию по применению гефитиниба, учитывая, что гефитиниб эрлотиниб (Тарцева) был значительно лучше плацебо в плане общей выживаемости в исследовании BR21 и был одобрен FDA в ноябре 2004 года в качестве второй и третьей линии лечения распространенного NSCLC, и такая же рекомендация была дана NCCN в 2006 году; исследование ECOG4599 впервые показало, что в Исследование ECOG4599 впервые показало, что сочетание бевацизумаба (Авастин, бевацизумаб) со стандартной схемой первой линии паклитаксел/карбоплатин повышает эффективность, и в 2006 году NCCN рекомендовал его в качестве предпочтительного выбора для пациентов, соответствующих показаниям; в Китае YH-16 (Эндостар) в сочетании с химиотерапией винкристин/цисплатин также был одобрен SDA.
I. Обзор
(i) Молекулярные мишени.
Молекулярные мишени при раке легких включают любые субклеточные молекулы от ДНК до уровня белков/ферментов, вовлеченные в дифференциацию, клеточный цикл, апоптоз, миграцию, инфильтрацию, лимфатическое метастазирование и системное метастазирование клеток рака легких. Препараты, направленные на молекулярные мишени, включают моноклональные антитела, небольшие молекулярные препараты, ингибирующие активность ферментов/белков, антиангиогенные препараты, антисмысловые РНК, ингибирующие трансляцию белков, и препараты, действующие специфически на внутриклеточные молекулы.
1. мишени клеточной сигнализации: рецепторы клеточной поверхности (семейство рецепторов EerB, c-kit, рецепторы инсулиноподобного фактора роста, интегрины); внутриклеточные факторы (BCR-ABL, Ras, Raf, MAP киназа, PI3 киназа, протеин киназа C, белки STAT, белки адгезии, ALK, JNK киназа); факторы белков ядерного переноса (гормоноподобные рецепторы, такие как эстроген Андрогеновый рецептор, C/N-myc, NF-kB, Bcl-2, p53 и т.д.).
2. мишени клеточного цикла: киназы, зависящие от клеточного цикла, клеточные циклины, киназы, зависящие от клеточного цикла, и т.д.
3, Мишени апоптоза: Bcl-2, NF-kB, p53, TRAIL, Fas и др.
4. мишени индуцированной дифференцировки: ретиноевая кислота, витамин D рецептор ядерных гормонов.
5. мишени неоваскуляризации опухоли: VEGFR, матриксные металлопротеиназы, эндотелиновый интегратор aVB3, ингибиторы неоваскуляризации (вазопрессоры, ингибиторы эндотелия), HIF-1a и HIF-2a.
6, Метастатические мишени: матриксные металлопротеиназы, хемокиновые рецепторы.
7. мишени антигенов клеточной поверхности: CD20, CDE22, CD33, CD52, CD56, молекулы адгезии эпителиальных клеток, C242, PSMA, MUC1 и др.
8. другие потенциально важные мишени: фарнезилаза, протеаза 20S, теломераза, ДНК-метилэстераза, белок теплового шока Hsp-90.
(II) Ключевые пути для целенаправленной терапии
На сегодняшний день хорошо изучены и вошли в клиническую практику два ключевых пути-мишени для роста и метастазирования рака легких: эпидермальный фактор роста и рецептор (EGF/EGFR) и сосудистый эндотелиальный фактор роста и рецептор (VEGF/VEGFR).
Основными способами действия также являются.
1, моноклональные антитела связываются с факторами роста или рецепторами, тем самым конкурентно блокируя сигнальные пути.
2. Для внутриклеточного блокирования тирозинкиназ двух вышеуказанных ключевых путей используются соединения с небольшими молекулами для достижения ингибирования и блокирования сигнального пути.
К ним относятся малые молекулы, такие как гефитиниб и эрлотиниб, большие моноклональные антитела к VEGF (фактор роста эндотелия сосудов): бевацизумаб и мультитаргетный препарат ZD6474.
II. Целевые терапевтические средства, направленные на рецепторный путь эпидермального фактора роста
(i) Иресса (гефитиниб)
Иресса — это ингибитор тирозинкиназы EGFR, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения не поддающегося химиотерапии распространенного NSCLC, и первый препарат, используемый в целевой терапии рака легких. качество жизни пациентов без серьезных побочных эффектов. Два многоцентровых рандомизированных исследования III фазы оценивали эффективность Ирессы в комбинации с химиотерапией, включив 1098 (INTACT1) и 1037 (INTACT2) случаев соответственно, и показали, что Иресса в комбинации с химиотерапией существенно не улучшает исходы или прогноз.
Предыдущие всемирные исследования (IDEAL1 и IDEAL2) подтвердили роль гефитиниба у пациентов азиатского происхождения, женщин, некурящих, с патологической аденокарциномой, рекомендовав его в качестве второй и третьей линии лечения. Интерес представляют два доклада Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2006 года о лечении гефитинибом в первой линии, один из которых, написанный тайваньским исследователем, сообщает о 44 случаях лечения в первой линии. Другое исследование, IFCT0401, изучало эффективность гефитиниба у 85 пациентов с легочным раком, и показало, что гефитиниб хорошо переносится в качестве терапии первой линии для первичного лечения NSCLC, с показателем объективной эффективности 13% и показателем контроля заболевания 30%. Эти исследования позволяют предположить, что отбор популяции «пользы» для будущей целевой терапии более важен, чем стадия опухоли и раннее или позднее применение (несколько линий).
(ii) Тарцева (OSI-774, эрлотиниб)
Было показано, что Тарцева улучшает выживаемость пациентов с НЦЛК, которые не прошли химиотерапию первой или второй линии, но два испытания III фазы Тарцевы в комбинации с химиотерапией для лечения распространенного НЦЛК показали, что комбинация Тарцевы с цисплатином/гемцитабином или Тарцевы с карбоплатином/паклитакселом не показала превосходства в плане улучшения выживаемости и качества жизни.
Основными побочными эффектами Tarceva являются обратимая сыпь и покраснение кожи. Несколько клинических исследований II фазы также продемонстрировали высокую эффективность Tarceva при аденокарциноме у азиатов, женщин, некурящих; в одном из исследований участвовал 121 пациент со сквамозной карциномой IIIB-IV стадии, принимавший Tarceva, при этом общая эффективность составила 7,25%, а выживаемость без болезни — 3,6 месяца и медиана выживаемости — 5,7 месяца в популяции, проанализированной по принципу «намерение к лечению», причем субстратный анализ показал, что эффективность не зависела от курения и пола. Миллер и др. проанализировали исследование TALENT и обнаружили, что медиана выживаемости составила 23 месяца для некурящих пациентов, получавших комбинированную Тарцеву, и 10 месяцев для контрольной группы химиотерапии (HR = 0,49). Ретроспективный генетический анализ 274 пациентов в группе Tarceva исследования TRIBUTE (рандомизированное клиническое исследование Tarceva в сочетании с химиотерапией) показал 13% частоту мутаций EGFR с лучшей выживаемостью, чем у других пациентов в группе TRIBUTE (p < 0,001), более высокую эффективность в группе Tarceva в сочетании с химиотерапией для пациентов с мутациями EGFR (p < 0,001). 0,05), а частота мутации K-ras составила 21%, и их выживаемость была значительно ниже, чем у других пациентов, получавших комбинированную химиотерапию Tarceva.
(iii) IMC-C225 (цетуксимаб, эрбитукс)
IMC-C225 - это раннее клиническое применение анти-EGFR человеческого/мышиного химерного моноклонального антитела, которое было одобрено FDA в феврале 2004 года для лечения рака толстой кишки. Экспериментальные исследования показали, что только C-225 значительно подавлял выживаемость клеточных линий NSCLC с высокой экспрессией EGFR, а анализы проточной цитометрии показали, что C-225 блокировал клетки NSCLC на стадии G0/G1, но был неэффективен против EGFR-отрицательных экспрессирующих клеточных линий NSCLC. 29 случаев были включены в I фазу клиники для лечения C-225 немелкоклеточного рака легких, включая 2 случая PR и 5 стабильных случаев. Ким использовал IMC-C225 + доцетаксел (Tysodex) для лечения 20 пациентов, не получавших химиотерапию, с 20% (4) эффективностью. 30% (6) пациентов имели стабильную болезнь. DDP+NVB+C225 и только химиотерапия NP в 43 случаях каждая, RR: группа C225: 31,7%, группа химиотерапии 20%, TTP: 4,7 против 4,2.
В рандомизированном клиническом исследовании II фазы (исследование LUCAS) Rosell et al., сравнивающем цетуксимаб в комбинации с режимом NP (винкристин/цисплатин) и только режимом NP у пациентов с прогрессирующим НСКЛК с положительной экспрессией EGFR, по 43 случая в лечебной и контрольной группах на момент составления отчета эффективность составила 31,7% и 20% соответственно, а медиана выживаемости (MST) составила Результаты показывают, что цетуксимаб в комбинации с винкристином/цисплатином еще больше повышает эффективность и что кожный ответ является прогностически важным для эффективности, и что добавление цетуксимаба не приводит к значительному усилению типичных токсических побочных эффектов NVB/DDP. цетуксимаб в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, например, цетуксимаб с доцетакселом для лечения NSCLC в фазе II Рандомизированное клиническое исследование II фазы цетуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как цетуксимаб и доцетаксел, для лечения NSCLC и цетуксимаб в комбинации с химиотерапией против последовательной терапии цетуксимабом после химиотерапии для лечения первой линии распространенного NSCLC (SWOG0342) также показало эффективность и долгосрочные преимущества выживания, особенно для паклитаксела/карбоплатина в комбинации с цетуксимабом в комбинации с химиотерапией до 10 месяцев MST, что может послужить стандартом для подобных исследований в будущем. Это может быть использовано в качестве стандарта для подобных исследований в будущем.
Ключом к успешной целевой терапии является выбор конкретной целевой популяции
Для прогнозирования чувствительности таргетных препаратов существуют следующие методы: масс-спектрометрия с адсорбцией лазерной диссоциации по времени пролета (MALDI-TOF MS), иммуногистохимия (IHC), иммунофлуоресценция in situ (FISH) и анализ плавления высокого разрешения (HRMA), который может применяться для выявления мутаций в генах.
В 2004 году Гарвардская медицинская школа обнаружила, что мутантные раковые клетки EGFR менее чувствительны к цитотоксическим химиотерапевтическим агентам, однако эти клетки были в 100 раз более чувствительны к гефитинибу, чем клетки дикого типа без мутации. 2005 год Линч и Паез и др. показали, что делеционные мутации в экзонах 19-21 EGFR коррелируют с эффективностью Ирессы, например, в Lynch et al. Результаты показали, что 89% (8/9) пациентов с NSCLC в эффективной группе, получавших терапию Ирессой, имели мутации в тирозиновом структурном домене гена EGFR, в то время как ни у одного пациента (0/7) в группе, не получавшей лечения, мутаций не было (p < 0,001). Те же выводы были подтверждены на ASCO 2006 профессором Ву Илуном в Китае на китайской популяции: лечение гефитинибом больных с мутациями EGFR имело высокий процент ремиссии и длительную выживаемость. Японское исследование показало, что мутации в EGFR имеют более высокий клинический прогноз, чем число копий гена; дальнейшие исследования показали, что мутации в экзоне 19 больше коррелируют с эффективностью, чем мутации в экзоне 21. Испанское исследование, в котором приняли участие 297 пациентов с опухолями IIIB и IV стадии, полученными методом лазерной микродиссекции, и с использованием TaqMan Assay в сочетании с Genscan, показало, что 100% пациентов с делециями экзона 19 были эффективны против Tarceva, а 75% пациентов с мутациями L858R были эффективны против Tarceva.
В 2005 году доктор Уильям Пао обнаружил, что приобретенные мутации в гене EGFR приводят к потере восприимчивости к гефитинибу и тарцеве при аденокарциноме легких, тем самым предположив, что вторая мутация в гене EGFR ответственна за потерю восприимчивости к гефитинибу и тарцеве. Второй мутацией в гене EGFR в настоящее время считается тефитиниб. Вторая мутация, которую сейчас считают T790M, находится в киназной области EGFR и включает замену метионина на треонин. 14 пациентов прошли исследование Mitsudomi: у тех, кто был чувствителен к гефитинибу в начале лечения, позже развилась приобретенная устойчивость к гефитинибу. С помощью количественной ПЦР в реальном времени в сочетании с флуоресцентно меченными зондами, специфичными для мутаций, мутации в EGFR были обнаружены у всех 14 пациентов (9 с делециями экзона 19 и 5 с мутациями в L858). Кроме того, у 7 из 14 пациентов была обнаружена мутация T790M, преимущественно у некурящих женщин, и ни у одного из 14 пациентов не было мутации K-ras. В качестве контроля, мутации T790M не были обнаружены в образцах, не получавших EGFR-TKI. Это хороший показатель того, что мутации в EGFR являются указателем на эффективность ингибиторов ТЗ, но также и того, что мутации в Т790 являются второй мишенью у пациентов, которые сначала чувствительны, а затем устойчивы к таким ингибиторам ТЗ, и поэтому изучение препаратов, нацеленных на мутации в Т790, имеет потенциал снова принести пользу этой группе пациентов.
IV. Противоопухолевые неоваскулярные препараты
Препараты против неоваскуляризации опухолей в основном используют моноклональные антитела к VEGF или VEGFR или ингибиторы тирозинкиназы VEGFR.
(i) бевацизумаб (Авастин, rhuMAb-VEGF)
Бевацизумаб, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста, связывается с VEGFR, блокирует клеточную сигнализацию в сосудах опухоли, подавляет рост опухолевых сосудов и подавляет опухолевые клетки. в сочетании с режимом бевацизумаба, включая 99 пациентов с NSCLC, коэффициент эффективности составил 31,5% и 18,8% в группах бевацизумаба и контроля, соответственно, с медианой выживаемости 17,7 и 14,9 месяцев, что свидетельствует об эффективности химиотерапии в сочетании с бевацизумабом.
Исследование ECOG-E4599, рандомизированное клиническое испытание Авастина в сочетании с химиотерапией, было начато в июле 2004 года и включало 878 пациентов с распространенным раком легких (NSCLC). В исследовании сравнивалось влияние стандартного режима химиотерапии политенатаз + карбоплатин с бевацизумабом или без него на исход НСКЛК стадии IIIB или IV. При медиане наблюдения 9,4 месяца результаты показали, что в группе химиотерапии плюс бевацизумаб (434 случая) медиана выживаемости составила 12,5 месяца и 10,2 месяца, соответственно, по сравнению с группой стандартной комбинированной химиотерапии (444 случая), с показателями клинической ремиссии 27% и 10%, соответственно, и безпрогрессивной выживаемости 6,4 месяца и 4,5 месяца, соответственно, и 1- и 2-летней выживаемости: 51,9% в группе бевацизумаба и 22,1% в группе бевацизумаба. 51,9%, 22,1% по сравнению с 43,7%, 16,9% в контрольной группе. Наиболее распространенным серьезным побочным эффектом в клиническом исследовании было легочное кровотечение, с кровохарканьем у шести пациентов и смертью у четырех, все из которых имели опухоли, расположенные рядом с крупными кровеносными сосудами, и образование полостей или некроз в пяти опухолях, четыре из которых были сквамозными карциномами.
Это исследование впервые демонстрирует, что бевацизумаб в комбинации с химиотерапией (паклитаксел + карбоплатин) может значительно улучшить время до прогрессирования заболевания (ВДЗ) и продлить выживаемость в NSCLC с рецидивирующими или отдаленными метастазами, демонстрируя важность бевацизумаба в лечении рака легких. Это исследование также является одним из немногих за 10 лет положительных исследований стандартной химиотерапии (политен таз + карбоплатин) в комбинации с таргетными агентами для улучшения выживаемости при распространенном первичном NSCLC, и первым исследованием, в котором были получены положительные результаты при использовании таргетных агентов на основе моноклональных антител в комбинации с химиотерапией при распространенном NSCLC, что позволяет предположить, что стандартная парадигма лечения изменилась для некоторых конкретных пациентов. Поэтому исследование ECOG-E4599 рекомендовало паклитаксел/карбоплатин в комбинации с бевацизумабом в качестве базовой схемы для первой линии лечения пациентов с распространенным несквамозным НСПК без противопоказаний (кровотечения в анамнезе, метастазы в мозг), а американский NCCN в прошлом году пересмотрел свои рекомендации по лечению НСПК и включил бевацизумаб в комбинации с химиотерапией в качестве одной из рекомендуемых схем для первой линии лечения распространенного НСПК.
(ii) ZD6474
ZD6474 - это новый пероральный ингибитор тирозинкиназы, который действует на рецепторы VEGF, EGF и RET. Это также первый ингибитор двойного пути, действующий на сигнальные пути VEGFR и EGFR, и предназначенный для блокирования ключевого сигнального пути, который вызывает опухолевый ангиогенез (создание новых кровеносных сосудов для питания роста опухоли), что означает, что он предотвращает как неоваскуляризацию опухоли, так и разрастание опухолевых клеток. Это означает, что препарат может остановить как рост новых кровеносных сосудов, так и разрастание опухолевых клеток, и его очень легко принимать перорально.
По данным клинического исследования I фазы, проведенного в Японии, ZD6474 (300 мг/сут) хорошо переносился и оказывал хороший противоопухолевый эффект (4 ОР у 9 пациентов с NSCLC), а основными побочными эффектами были сыпь, диарея и удлинение интервала QT. Согласно результатам клинического исследования II фазы, в котором ZD6474 300 мг/день в сравнении с гефитинибом 250 мг/день, ZD6474 показал более высокую частоту ремиссии опухоли и более длительную выживаемость без прогрессирования (PFS), с более выраженным увеличением PFS у пациентов с раком легких с худшим прогнозом. Другое клиническое исследование II фазы ZD6474 в сочетании с доксорубицином во второй линии лечения 127 НСКЛ показало, что существует тенденция к увеличению продолжительности PFS при использовании доксорубицина в сочетании с ZD6474 по сравнению с одним доксорубицином.
V. Химиотерапия в сочетании с таргетной терапией
Оказывает ли комбинация таргетной терапии с обычной химиотерапией аддитивный или синергический эффект? Были предприняты попытки получить ответ на этот вопрос. Хотя доклинические исследования показали синергизм таргетной терапии и химиотерапии, несколько крупных клинических исследований показали, что небольшие внутриклеточные препараты, такие как гефитиниб, эрлотиниб, аффинитак, лонафарниб и бексаротин, не повышают эффективность химиотерапии в комбинации с химиотерапией и не показали преимущества с точки зрения выживаемости, однако Некоторые крупномолекулярные препараты (моноклональные антитела), такие как цетуксимаб, бевацизумаб и эндостар, показали синергизм с химиотерапией, начиная от эффективности и заканчивая временем выживания, хотя стандартная химиотерапия первой линии в сочетании с таргетной терапией в этих исследованиях с положительным исходом также принесла пользу лишь некоторым пациентам.
Эти данные побудили ученых-клиницистов более рационально подходить к целевой терапии, как правильно выбрать время и последовательность введения целевых препаратов в сочетании с химиотерапией? Каким образом таргетная терапия может "нацелиться" на наиболее вероятных бенефициаров действительно эффективным образом?
Одним из новых направлений будущих исследований станет органичное сочетание химиотерапии и биологически направленной терапии для разработки высокоэффективных и низкотоксичных индивидуальных планов лечения пациентов. Предполагается, что по мере углубления фундаментальных исследований и клинических изысканий, а также накопления опыта клиницистов в применении лекарственных средств и совершенствования стратегий лечения, роль и статус таргетной терапии при распространенном NSCLC будут становиться все более важными.